围手术期肝损伤及保肝治疗甘美课件

1、 欢迎江西省各位专家莅临天晴甘美围手术期与药物性肝损伤研讨会围手术期肝损伤及保肝治疗南昌大学第一附属医院普外科李勇提 纲肝脏储备功能对肝脏相关手术的重要性外科手术导致肝脏损伤的机制临床现有保肝药物分类异甘草酸镁基础和临床研究手术刀就是剑-怎样做好一个外科医生外科医生不等于匠人，应该有深厚的理论知识，应该：准确地掌握手术适应症选择适当的术式何时扩大手术范围何时保守手术或适可而止外科手术不仅是一门技术,也是一门艺术，一门哲学多年磨一剑 ， 剑气自然生肝功能是施行一切治疗的基础ALT等肝脏生物酶学指标不能完全反映肝脏的储备功能。肝切除术后肝衰竭肝脏储备功能直接影响手术的成功！临床常见手术导致肝损伤机

2、制缺血再灌注肝损伤肝切除导致肝损伤临床麻醉药物的使用导致肝损伤缺血再灌注导致肝损伤机制缺血再灌注炎症扩大肝细胞损伤蛋白质与脂质过氧化肝脏功能结构损伤氧自由基爆发炎症因子激活，炎症信号扩增切除创伤导致肝损伤机制切除创伤肝细胞分泌异常肝细胞减少肝细胞凋亡和坏死加速正常组织与致病原被一起清除过度炎症导致级联反应胆管病变手术药物导致肝损伤机制麻醉与抗生素诱发炎症物质产生脂质过氧化导致肝损伤造成药物性肝炎巯基增加围手术期肝损害的机制原因损伤机制与表现缺血再灌注炎症因子激活，炎症信号扩增、炎症扩大，造成肝脏损伤氧自由基爆发导致白蛋白、脂质和核酸氧化失活，造成肝脏功能结构损伤切除创伤过度炎症导致细胞因子级联

3、反应，把正常组织与致病原一并清除引起更大损伤肝脏细胞凋亡与坏死加快应激损伤导致肝细胞分泌异常，胆管病变手术用药（麻醉药、抗生素）诱发炎症物质产生，损伤肝细胞，造成药物性肝炎产生过量氧自由基，脂质过氧化，导致肝细胞损害无论何种原因导致的肝损害必有炎症这一病理过程！临床现有保肝药分类抑制磷脂酶A2 异甘草酸镁（甘草酸类）抗氧化剂还原性谷胱甘肽膜保护剂易善复中成药护肝片等现有降酶药（降酶只是一种现象）联苯双子、五味子、双环醇等其发挥的作用只是肝酶灭活剂NADPH IINOROS启动 Caspase（8）LOX前列腺素白三烯血栓素溶血磷脂LPC脂质神经酰胺NF-kBTNF/Fas正反馈SOD常见保肝药

4、物在肝损炎症中的作用点甘美易善复谷胱甘肽甘美 掌门人，关上了炎症级联瀑布的阀门易善复 修补者，亡羊补牢谷胱甘肽 勤劳的清道夫，但有点不堪负重甘草酸制剂在各类肝损伤治疗中的地位明确的抗炎保肝作用，延缓肝纤维化进程临床应用最广泛的保肝药唯一收入最新慢乙肝防治指南的保肝药收入脂肪肝防治指南的保肝药收入药物性肝损伤专家共识的保肝药收入酒精性肝病诊疗指南的保肝药各大权威指南认可的保肝药甘草酸粗提混合物以体单铵盐为主的混合复方制剂体甘草酸为主体甘草酸单铵强力宁美能甘利欣异甘草 酸 镁第一代第二代第三代第四代甘草酸二铵脂质复合物天晴甘平天晴甘美为新一代甘草酸制剂天晴甘美（异甘草酸镁注射液）正大天晴公司历时8

5、年精心研究，国家863资助项目之一近四年来保肝药物领域中唯一的一类新 药，拥有20年的化合物专利保护全球首个保肝领域中的单一手性药物 手性是用来表达化合物分子结构不对称的术语。人的手是不对称的，左手和右手相互不能叠合，彼此是实物和镜像的关系。这种关系在化学中称为“异构关系”。COOHHOCH3HHCOOHOHCH3CC手性药物的定义 手性药物(Chiral Drugs)是指含有 手性因素的化学药物的立体异构体 (这包括对映体和非对映体异构体) 手性药物的定义 近一二十年来，世界上对手性药物的研究发展很快，已成为药物研究的一个新的热点。 1992年美国FDA发布的有关手性药物的指导原则。并将拆分

6、手性药物而获得单一异构体视为与原有药物完全不同的物质。手性药物研究的兴起2001年诺贝尔化学奖得主威廉诺尔斯 野依良治 巴里夏普莱斯 由于他们在手性物质催化和氢化领域的贡献，如今许多手性化合物的单一异构体可以方便的合成或者拆分出来，这成为化学领域几十年来最重要的发现之一。手性药物研究的兴起药物给药和代谢的各阶段吸入 透皮给药口服给药药物给药阶段吸收分布代谢排除药代动力学阶段作用于靶组织药效学阶段作用手性药物的选择性可能发生于药动学和药效学阶段的任何一个环节减少用药剂量使量-效关系简单化避免由非活性异构体所引起的副作用和毒性手性药物的优势天然甘草酸中具有一对同分异构体反式甘草酸和正式甘草酸存在多

7、个手性碳，但只有C18位手性碳原子构型不同，由此产生立体差异性 反式甘草酸（异甘草酸）天然甘草酸（正式甘草酸、甘草酸）反式甘草酸在天然甘草酸中含量低于5 反式甘草酸是用来评测天然甘草酸质量的标准天晴甘美临床优势体现天晴甘美：手性单体镁盐 理想构型 全新化合物临床优势： 药代动力学优势 药理学优势 药效学优势Ref：研究天晴甘美与体甘草酸（美能）在小鼠体内分布的研究 胡琴等 南京医科大学药理系20睾丸0406080肺脑心肝胰脾胃小肠肾肌肉皮肤脂肪%天晴甘美美能药动学优势：天晴甘美具有更高的肝脏靶向性分布半衰期短参数各剂量组参数30 mg/kg60 mg/kg120 mg/kgT1/2(min)9

8、.3415.0028.26 Ref: 异甘草酸镁新药申报资料天晴甘美分布迅速，起效更快清除半衰期（t1/2 ） 24小时，真正做到了一日一次给药 单剂量及多剂量静滴异甘草酸镁注射液100mg后平均药时曲线 Ref: 异甘草酸镁新药申报资料天晴甘美真正一日一次给药抗炎抗生物氧化调节免疫稳定细胞膜抗肝纤维化抗肝脏毒物抑制Ca2+内流，防止细胞凋亡对内源性类固醇的影响Ref: 吴锡铭 反式甘草酸的研究 医院传染病学杂志 1997.7（1）68天晴甘美具有多种肝细胞保护机制 天晴甘美可抑制炎症因子的生成，从而抑制肝脏非特异性炎症，作用优于体甘草酸Ref: 18H 差向异构体对慢性肝损伤小鼠花生四烯酸代

9、谢的影响。 茹仁萍，吴锡铭，方红英 甘草酸药物研究，2001，10（9）：29天晴甘美具有多种肝细胞保护机制抗炎*p0.01天晴甘美具有多种肝细胞保护机制抗肝脏毒物天晴甘美可诱生内源性的GSH，发挥抗肝脏毒物的功能*p0.05Ref：姚明辉 天晴甘美对内毒素大鼠的作用研究 上海复旦大学医学院药理系天晴甘美可升高 D-GalN引起急性肝损伤小鼠肝组织中SOD的含量U/mgprot n=10 ，* p0.01与病理模型组比较 * p0.05;*p0.05;*p0.05,*P0.05,*P0.01与模型对照组比较 异甘草酸镁对CCl4慢性肝损伤大鼠肝组织炎症活动度的影响 异甘草酸镁I期临床研究药代试

10、验：符合二室模型 药物半衰期:23.1024.26小时用药2周有效率24.56%71.43%84.21%0%20%40%60%80%100%零剂量100mg200mg零剂量组与100mg组和200mg组相比有显著差异（P0.0000）100mg组和200mg组相比无显著差异（P0.1036）异甘草酸镁期临床疗效（ALT下降到原水平的502周）异甘草酸镁期临床研究结果（ALT下降到原水平的504周）33.33%82.14%94.74%0%20%40%60%80%100%零剂量100mg200mg零剂量组与100mg组和200mg组相比有显著差异（P0.0000）100mg组和200mg组相比有显著差异（P0.0353）期临床试验用药总有效率*甘美期临床观察结果天晴甘美显著改善胆红素代谢P=0.0189安全性假性醛固酮症：天晴甘美在期，期临床研究中均未出现。在期临床实验中，天晴甘美的副反应率明显低于以往的甘草酸制剂。 天晴甘美 多重肝脏保护机制促进肝细胞增殖：肝再生(肝切除）抑制Ca+内流：防止细胞凋亡，抑制缺血再灌注损伤(肝门阻断)抗组织过氧化：提高超氧化物歧化酶(SOD) 的含量，抗氧化反应(肝门阻断) 抗肝纤维化：抑制肝星状细