医学资料⑦凝血与抗凝血平衡紊乱20101031

1、病理生理学专题凝血与抗凝血 平衡紊乱2021/7/19 星期一 概述 凝血系统功能紊乱* 抗凝血系统功能紊乱* 血管、血细胞的异常 DIC* DIC的病因及诱因 DIC的发病机制 DIC的临床表现 DIC诊断和防治的病理生理基础2021/7/19 星期一第一节 概 述 机体的凝血与抗凝血平衡凝血抗凝动态平衡2021/7/19 星期一2021/7/19 星期一第二节 凝血系统功能紊乱抗凝血系统纤溶系统凝血系统凝血纤溶抗凝2021/7/19 星期一【正常凝血系统激活】 1）机体的止血功能 血管的痉挛收缩； 血小板激活； 启动凝血反应； 血粘度增高。 2）血液凝固的链式反应（1964-Macfarl

2、ane） 血浆凝血因子;血液凝固的“反馈模型”理论 3) 血小板在止、凝血过程中的作用 (1)一相聚集,形成血栓;(2)二相聚集,参与凝血: PF3的参与使反应效率增高106倍,释放Fbg， V,/vWF,XIII及ADP；其它活性:胶原2021/7/19 星期一KK PK aaProthrombinThrombinPL-Ca2+VaXIII XIIIa Ca2+Link-Fibrin FPA / FPBSoluble Fibrin FM FbgBlood Coagulation/a-TF-Ca2+(on membrane ) a f aa Ca2+-PLTA2021/7/19 星期一共同凝血

3、途径的三个阶段： 1.因子FX激活成FXa 凝血酶原激活物的形成 2.凝血酶原（FII）激活成凝血酶(FIIa） 凝血酶的形成3.纤维蛋白原(Fbg) 转变成纤维蛋白(Fbn) 纤维蛋白的形成2021/7/19 星期一【 凝血因子异常 】 一、与出血倾向有关的凝血因子异常 1、遗传性血浆凝血因子缺乏 血友病：A()，B ()，C () 血管性假血友病:1/3型(vWF),2型(vWF质) 2、获得性血浆凝血因子减少 1）凝血因子生成障碍 Vk缺乏：致、合成 肝功能严重障碍：凝血因子生成 2）凝血因子消耗：如DIC时 2021/7/19 星期一 与凝血因子异常相关的疾病1、血友病 是一组由于遗传

4、性凝血酶原激活物生成障碍造成的出血性疾病。 包括: 血友病 A（缺乏症） 血友病 B（缺乏症） 血友病 C（缺乏症） 血友病A是典型的性染色体(X染色体)隐性遗传疾病 表现：内出血，创伤后出血不止2021/7/19 星期一沙皇尼古拉二世和他的儿子阿列克谢 沙皇尼古拉二世和他的儿子阿列克谢 2021/7/19 星期一2、血管性假血友病病因： vWF（血管性假血友病因子）缺乏platelet vWFGPb-GPb/aactived 与凝血因子异常相关的疾病vWF2021/7/19 星期一 二、与血栓形成倾向有关的凝血因子异常 1、相关基因改变 凝血/抗凝/纤溶/血小板膜R的各种基因突变 2、环境因

5、素（疾病或不良习惯） 分娩/激素/手术/节食/吸烟/三高/内皮损伤 3、获得性血浆凝血因子（应激） I 因子与心梗、缺血性心脏病密切 4、血浆凝血因子水平和活性 多态性基因R353Q突变是缺血性心脏病的危险因素/变异/变异？2021/7/19 星期一第三节 抗凝血系统功能紊乱抗凝血系统纤溶系统凝血系统凝血纤溶抗凝2021/7/19 星期一 抗凝系统的组成 细胞抗凝系统 单核巨噬细胞系统/肝细胞系统：对凝血因子、组织因子、凝血酶原激活物及可溶性纤维蛋白单体的吞噬、清除作用。 体液抗凝系统 丝氨酸蛋白酶抑制物类 蛋白酶类 组织因子途径抑制物 纤溶系统2021/7/19 星期一【抗凝血系统】1)细胞

6、 抗凝单核吞噬细胞系统:凝血因子,TF,ET,Pln,免疫复合物等 肝细胞系统:合成PC,AT- ,Plg.灭活a, a, a等 2)体液 抗凝(1)血浆抗凝物质(2)蛋白C(PC)系统(3)纤溶系统 TFPI：灭活a ,a ,内皮C合成！AT- ,HC-：抑,X,Pln其它:肝素,2-MG,1-AT,C1抑制物等 ( 凝血调节系统 )PC+Ca2+aAPC灭活Va/a/抑XPS-APC抗凝(释放t-PA,灭活PAI)PCI: 是APC的天然抑制物TM:VEC的IIR,TM+II激活PCAPC构成：Plg/PAs/PAIs/ 2-AP/TAFI等。激活:两个途径t-PA,uPA和 KK系统Pl

7、gPln纤维蛋白降解:2021/7/19 星期一Blood CoagulationAnd Anti-coagulationPCAPCTM-ON-VEC(PS)PCITFPI-XaTAIAT-III aaProthrombinThrombinPL-Ca2+aXIII XIIIa Ca2+Link-Fibrin FPA / FPBSoluble Fibrin FM Fbg/a-TF-Ca2+(on membrane ) a f aa Ca2+-PLKK PKPlgPlnFDP2021/7/19 星期一一、血浆中抗凝因子异常合成减少丢失消耗增多E肠道吸收蛋白障碍肝脏功能障碍外服雌激素肾病患者丢失AT

8、-大面积烧伤/DIC（一）AT-减少或缺乏与血栓倾向 获得性缺乏2021/7/19 星期一遗传性缺乏 AT-缺乏/异常症通常可产生反复性、家族性深部静脉血栓症 AT-基因位于1号染色体，约19Kb。由于遗传因素引起的AT-基因变异，可导致AT-缺乏、异常症的发生。分为：型：质/量均(Ia/Ib)型 ：活性异常a/b/c2021/7/19 星期一（二）蛋白C和蛋白S缺乏与血栓倾向 1、获得性缺乏Vit K缺乏或应用Vit K拮抗剂等严重肝病、肝硬化等口服避孕药、妊娠等情况 PC和PS缺乏的原因：（二者均依赖Vk）2021/7/19 星期一 2、遗传性缺乏、异常症 蛋白C和蛋白S缺乏均为常染色体显

9、性遗传，包括数量缺乏和结构异常（临床上多形成深部静脉血栓）。 3、APC抵抗 指需在血浆中加入更多的APC，才能达到正常时同样部分凝血活酶时间(APPT)延长的现象。 （APC 能够使Va和a因子失活） 见于抗PC抗体、PS缺乏、抗磷脂综合征和 V/基因突变。（二）蛋白C和蛋白S缺乏与血栓倾向2021/7/19 星期一二、血浆中纤溶因子异常 （一）纤溶功能亢进引起的出血倾向 1、获得性纤溶功能亢进 见于：富含tPA的器官损伤，某些恶性肿瘤，肝功能严重障碍，DIC时继发纤溶亢进，溶栓疗法（尿激酶/链激酶） 2、遗传性纤溶亢进 见于2-抗纤溶酶缺乏症、PAI-1缺乏症,罕见！ 2021/7/19

10、星期一二、血浆中纤溶因子异常 （二）纤溶功能降低与血栓形成倾向 1、遗传性原因所致纤溶功能低下 PAI-1基因多态性改变、先天性PLg异常症 2、获得性血浆纤溶活性降低 血栓前状态、动/静脉血栓形成性疾病、高脂血症、缺血性中风及口服避孕药等患者往往有tPA降低及PAI-1增高等纤溶功能降低。2021/7/19 星期一 血栓形成相关的先天性异常 抗凝因子低下 AT- 缺乏、异常症PC缺乏、异常症 PS缺乏、异常症APC抵抗（肝素辅因子缺乏、异常症）纤溶功能低下 异常纤溶酶原血症 低纤溶酶原血症 组织纤溶酶原激活物释放障碍 组织纤溶酶原激活物抑制物-1增多症 其 他 异常纤维蛋白原血症 凝血酶原变

11、异症 同型半胱氨酸尿症 富组氨酸糖蛋白缺乏症 2021/7/19 星期一第四节 血管、血细胞的异常 血管及各种血细胞在机体的凝血与抗凝平衡过程中发挥重要作用。 2021/7/19 星期一【血管内皮细胞在凝血抗凝中的作用】1.产生许多生物活性物质:PGI2/NO/ADPase /扩血管/抑Pt 2. 调节凝血与抗凝血功能：异常时TF促进凝血； 通过TFPI，TM-PC，肝素， 2-巨球蛋白等抗凝3. 调节纤溶系统功能：通过t-PA，u-PA的4. 调节血管紧张度5. 参与炎症反应的调节6. 维持微循环的功能一、血管内皮细胞的功能（是血液与组织间的屏障）2021/7/19 星期一二、血管内皮细胞的

12、抗凝作用 VEC正常时不表达TF 生成PGI2/NO/ADP酶等扩血管物质，抑Pt聚集 产生tPA，uPA等纤溶酶原激活物 抗凝作用： 产生TFPI 表达TM 表达肝素样物质2021/7/19 星期一【血管的异常】 一、血管内皮细胞的损伤 1、机械刺激（压力、切应力、张力） 2、生化刺激（激素、细胞因子、PAF等） 3、免疫学刺激（内毒素/补体/活化的WBC/体内异物等） 二、血管壁结构的损伤 1、获得性血管损伤 型、型超敏反应导致血管损伤 2、先天性血管壁异常 遗传性出血性毛细血管扩张症、单纯性紫癜2021/7/19 星期一【血细胞的异常】 一、血小板在凝血中的作用及其异常（一）血小板在凝血

13、中的作用 粘附血管内皮损伤，内皮下胶原暴露血小板与胶原结合被胶原,凝血酶ADP,TXA2,PAF激活（adhesion）2021/7/19 星期一 聚集（aggregation）血小板相互之间的结合 静息时 无聚集 刺激时 聚集 伸出伪足，同时血小板脱颗粒2021/7/19 星期一 释放（release） 致密颗粒释放ADP，5-HT 颗粒释放纤维蛋白原、纤维连接蛋白等粘附性 蛋白产生蛋白激酶C，TXA2等 收缩（constrict） 血管收缩，使血凝块硬化，止血过程更加牢固 吸附（adsorption） 悬浮于血浆中的pt其表面能吸附许多凝血因子2021/7/19 星期一血小板的激活与作用p

14、t agonist粘附病因凝血酶,胶原ADP,Adr,TXA2PAFvWFGPIbPlateletDGGPLCPIP2cAMPACIP3靶蛋白磷酸化生理效应粘附,聚集释放,收缩活化TXA2 ,ADP 5-HT粘附蛋白促进血凝坚固血栓GPb/aGPb/apt Fbg2021/7/19 星期一血栓形成过程血小板粘附在内皮下胶原血小板不可逆聚集并释放2021/7/19 星期一（二）血小板的异常1、血小板的数量异常1）血小板减少：400X109 /L(原发:慢粒/真红/继发:感染)2、血小板的功能异常 先天性缺乏GPb/: 巨大pt综合征1）遗传性因素: 受体异常 GPb/a先天异常:Glanzman

15、 pt无力症 GPa/a异常 pt功能： 尿毒症/肝硬化/骨髓增生/急白等 2）获得性因素： pt功能：血栓前状态、血栓性疾病、糖尿病等2021/7/19 星期一二、白细胞异常 白细胞增多时阻塞毛细血管，导致微循环障碍 激活的白细胞分泌炎性细胞因子，使内皮细胞单核细胞等释放大量组织因子，启动凝血系统。 白细胞激活的酶类可损伤血管基底膜和基质。 急性白血病早期40%患者可有出血倾向。 2021/7/19 星期一三、红细胞异常红细胞数量的增多使血液粘滞度增高（例如：真性红细胞增多症时）。红细胞释放ADP增多 促进血小板的聚集。红细胞的大量破坏 可发生DIC。 2021/7/19 星期一 第五节 弥

16、散性血管内凝血 一、DIC的概念 DIC是指在某些致病因子作用下，机体凝血系统被激活，大量促凝物质入血，形成纤维蛋白微血栓,造成凝血物质和血小板大量消耗,同时继发纤维蛋白溶解亢进,使血液由高凝状态转为低凝状态的病理过程。 2021/7/19 星期一 Waterhouse- Friderichsen syndrome2021/7/19 星期一二、DIC的病因及诱因（一）DIC的病因 类 型 主要疾病 感染性疾病 革兰氏阴性或阳性菌感染、败血症等；病毒性肝炎、流 行性出血热、病毒性心肌炎等 肿瘤性疾病 胰腺癌、结肠癌、食管癌、胆囊癌、肝癌、胃癌、白血 病、前列腺癌、肾癌、膀胱癌, 绒毛膜上皮癌,

17、卵巢癌、 子宫颈癌、恶性葡萄胎、多发性骨髓瘤等 妇产科疾病 流产、妊娠中毒症、子痫及先兆子痛、胎盘早期剥离、 羊水栓塞、子宫破裂、宫内死胎、腹腔妊娠、剖腹产手 术等 创伤 / 手术 严重软组织创伤, 挤压伤综合征, 大面积烧伤, 前列腺、 肝、脑、肺、胰腺等脏器大手术、器官移植术等 2021/7/19 星期一（一）DIC的病因2021/7/19 星期一（二）影响DIC发生发展的因素（诱因）1、单核吞噬细胞系统功能受损：吞噬、清除血液中的凝血酶，纤维蛋白等促凝物清除纤溶酶/FDP/内毒素等坏死组织，细菌等“封闭” 其功能全身性Shwartzman反应 （Sanarelli G. 1924年）20

18、21/7/19 星期一2、肝功能严重障碍蛋白C、AT-、纤溶酶原等合成减少凝血因子的灭活障碍肝细胞坏死，释放TF2021/7/19 星期一 有原发(遗传性AT-， PC,PS缺乏症)和继发之分。 如：妊娠三周孕妇血中Pt 、 I / / V / / / X / 等渐；而AT-、t-PA、 u-PA，PAI。随妊娠 血液高凝明显，故产科意 外易发DIC。强烈应激亦 有此改变。3、血液高凝状态2021/7/19 星期一休克导致微循环障碍巨大血管瘤时微血管血流缓慢，出现涡流低血容量时，肝肾抗凝和纤溶功能受损缺氧、酸中毒加重MC,酸中毒时凝血因子酶活性升高，pt聚集性加强，肝素抗凝活性减弱。 5、 纤

19、溶系统功能状态：高龄、吸烟、妊娠后期、糖尿病等可使纤溶功能，6-氨基己酸使用不当等。4、微循环障碍2021/7/19 星期一三、DIC的发病机制 DIC发生发展的机制十分复杂，许多方面尚未明了。现在认为： DIC是原发病全面触发了机体正常的凝血机制而致凝血物质消耗过多，血液由高凝固转变为低凝固的过程。 我们按DIC发病的发展过程来动态研究其不同时期的主要特点和机制。典型的DIC经过一般分为三期： 2021/7/19 星期一（一）高凝期 血液凝固为顺序cascade，生理情况下，凝血瀑布链主要由TF+ / a共同激活 X, 启动凝血过程。1.触发因素:1）组织损伤 已知TF在各部位组织广泛存在(

20、以脑,肺,胎盘为丰富)。TF的锚定和trigger作用。病因 组织 TF作用 损伤 入血TF+ +Ca2+-PLX Xa aThrombinFbgFbn2021/7/19 星期一组织因子的活性 组织 组织因子活性（/mg） 肝脏 10 肌肉 20 脑 50 肺脏 50 胎盘蜕膜 2000 2021/7/19 星期一2）血管内皮损伤 既往认为： 病因作用 血管内皮细胞广泛受损 胶原暴露 丝氨酸残基露出（活性部分） a 表面接触激活PK KK启动内凝系统酶性激活2021/7/19 星期一VEC表达大量TF局部激活凝血系统微V CP激活*血小板Pt 粘附聚集释放反应胶原激活白细胞现在认为： 病因作用

21、刺激和损伤血管内皮细胞（VEC）内皮损伤并非一种孤立事件M,PMN,T VECTNF,IL-1,IFN,PAF, O2-. , C3, C5_大量Fbn用作制抑+用作凝抗ITFTM/PC, TFPI HS/AT-t-PAPAI-12021/7/19 星期一3) 其它激活凝血系统的途径 大量胰蛋白酶释入循环激活凝血酶 某些恶性肿瘤细胞分泌促凝蛋白 溶酶体酶的释放 蛇毒或蜂毒 大量溶血2021/7/19 星期一2.高凝期基本表现在微血管内广泛形成微血栓阻塞微循环；但尸检往往不能发现这一病变。该期持续时间短，其临床症状常为原发病掩盖而不明显，故临床不易发现DIC的发生。实验室检查特点：凝血时间和复钙

22、时间缩短，血小板粘附性增强。2021/7/19 星期一（二）凝血因子消耗性低凝期 1. 机制： 这是更重要的一期，它来自高凝期。机体血液之所以由高凝 低凝状态，其根本原因在于原发病全面触发凝血系统后，造成了凝血因子的大量消耗。消耗较多的是：,pt，其次为：,I等。因此，临床上将DIC又称为消耗性凝血病。2021/7/19 星期一 2. 基本表现： 该期持续时间长，常为DIC的主要临床经过和凝血特点，表现为程度不等的多部位出血或出血倾向。 3. 实验室检查特点：1) 凝血酶原时间(PT)延长: II, 12s, 15s2) 纤维蛋白原含量进行性: I, 2.3g/L,1.6g/L3) 血小板进行

23、性: 100 x 109/ L 或 pt 活化 2021/7/19 星期一（三）继发性纤溶亢进期(低凝期) 1. 纤溶酶原的激活： DIC时，往往在原发病启动凝血系统的同时也就激活了纤溶系统，只是前者为一链式的瀑布反应，后者则是随病程发展PA逐步激活PLg的过程。 当微血管中广泛形成纤维蛋白微血栓随凝血因子不断消耗贻尽，纤溶作用便会凸显出来。其激活途径如下所示： 2021/7/19 星期一纤溶酶原(PLg)纤溶酶(PLn)外激活途径内皮细胞源 前体多种酶t PA, u-PA分泌细胞源 尿( UK, 即u-PA ) 胆汁( bilokinase ) 乳汁,唾液,泪 组织源 肺,前列腺,子宫等血细

24、胞源 红细胞,血小板各种溶栓药物 链激酶( SK ) 尿激酶( UK ) 重组t-PA, ( r t-PA )等内激活途径凝血系统激活a凝血酶a PAI-1PAI-2PAI-3富含组氨酸糖蛋白(HRG)KKPKVEC-HKTAI纤溶酶原的激活2021/7/19 星期一 2. 纤溶酶的作用： 1）降解 Fbg 和 Fbn 使微血栓溶解 此外还可水解、a等。 2）形成具有抗凝作用的 FDP 抑制纤维蛋白的聚合（X、Y、D） 抑制凝血酶活性（Y、E） 抑制血小板粘附聚集（most）2021/7/19 星期一凝血亢进凝血酶继发性纤溶系统激活纤溶酶(PLn)FDP- XYDEDA ,B纤维蛋白原(Fbg

25、)纤维蛋白单体(FM)FPA ,FPB纤维蛋白多聚体稳定的纤维蛋白Ca2+XIIIaA ,BFDP- XYDED纤溶酶(PLn)A ,B多聚体FDP- Xm.YmYY/DXD/YD/DYDD.EPLnDD二聚体E继发性纤溶亢进和Fbg,Fbn水解模式图2021/7/19 星期一 3. 实验室检查特点：1）血浆纤溶酶原含量减少：N=25556mg/L2）凝血块或优球蛋白(ELT)溶解时间缩短：3）FDP的测定： Plasma Protamine Paracoagulation Test (3P试验阳性) D-dimer (DD)：DIC继发性纤溶亢进时， D-二聚体在血浆中增多，该指标具特异性。

26、 2021/7/19 星期一血流DIC过程中纤溶功能的变化及其影响A、凝血亢进 内皮细胞损伤 局部纤溶功能降低 微血栓形成B、正常内皮细胞 分泌t-PA和PC活化 防止微血栓蔓延 促进微血栓溶解C凝血功能过度活化凝血酶形成继发纤溶亢进纤溶酶/FDP形成凝血功能障碍出血血流2021/7/19 星期一凝血抗凝广泛微血栓形成凝血亢进、抗凝、纤溶有所减弱大量促凝物质进入循环凝血抗凝正常凝血-抗凝血平衡抗凝凝血凝血低下、纤溶、抗凝增强止、凝血功能障碍，出血倾向凝血因子消耗、血小板减少继发纤亢、凝血因子破坏、FDP生成DIC时凝血-抗凝血平衡紊乱的演变过程模式图2021/7/19 星期一四、DIC对机体的

27、影响和临床表现 （一）出 血 常为DIC患者最初的表现。可有多部位出血倾向，如皮肤瘀斑，紫癜；呕血、黑便；咯血、血尿、牙龈出血、鼻出血及阴道出血等。出血程度不一，严重者可同时多部位大量出血；轻者可只有伤口或注射部位渗血不止等。2021/7/19 星期一DIC出血（腹主动脉瘤）Bleeding2021/7/19 星期一 导致出血的机制可能与下列因素有关： 1. 凝血物质被消耗而减少： I, II, V, X, pt等 2. 纤溶系统激活: 3. FDP的形成 : 4. 微血管损伤:2021/7/19 星期一阻塞血管血液淤滞回心血量（二）休 克心输出量DIC出血血容量微血管内广泛微血栓心肌损伤收缩力C3a，C5a，K+FDP，组胺血管扩张,通透性血浆外渗内皮受损激活白细胞休克血压下降,MC障碍2021/7/19 星期一（三）微血管病性溶血性贫血 DIC病人可伴有一种特殊类型的贫血，即微血管病性溶血性贫血。该贫血属溶血性贫血，其特征是： 外周血涂片中可见一些特殊的形态各异的红细胞，称为裂体细胞(schistocyte)。外形呈盔形、星形、新月形等。统称为红细胞碎片；由于该碎片脆性高，易发生溶血。 2021/7/19 星期