临床流行病学：随机对照试验

1、随机对照试验随机对照试验治疗性研究的种类非随机对照试验 治疗性研究的结果分析治疗性研究 治疗性研究的评价原则（一）实验性研究方案随机对照试验（randomized control trials, RCTs）单病例随机对照试验（N of 1 RCTs）析因设计试验（factorial design trial） 交叉对照试验（cross-over design, COD）自身前后对照试验（self before-after control study）序贯试验(sequential trial) 多中心临床试验（multi-center clinical trail） 非随机对照试验（non-r

2、andomized control trail, NRCTs）历史对照试验（historical control trials, HCTs）一.治疗性研究方案的种类 随机对照试验（RCTs）是目前公认的治疗性研究设计的首选方案。二.随机对照试验它把研究对象随机分配到不同的比较组，每组施加不同的干预措施，通过适当时间的随访观察，比较组间重要临床结局发生频率的差别，以定量评估不同措施的作用或效果的差别。 定义设计模式 研究对象合格研究对象试验组对照组研究结果随机公认的第一个随机对照试验1948年英国医学总会进行的链霉素治疗肺结核的试验。目的：确定链霉素治疗肺结核的疗效。经典案例经典案例研究对象合格

3、研究对象试验组对照组研究结果随机急性进展性双侧肺结核新发病例107 例链霉素治疗和卧床休息卧床休息随机分组的方法是基于随机数字表产生随机分组序列，并通过密封信封的应用，使得医生和病人无法预先得知随机分组的方案。信封上只有医院名称和一个编号。当病人符合入选标准的时候，随机分组中心将通过医生随机拿给病人一个信封，打开信封，信封中的卡片将决定病人分配到链霉素组或卧床休息组，这一信息将同时反馈到随机分组中心登记备案。 6个月后的结果： 链霉素组 卧床组死亡7%27%病情明显改善（影像学） 51% 8%病情略有改善18%25%临床症状的改善结核杆菌试验（阴性） 8例 2例RCT设计流程图研究对象纳入标准

4、、排除标准合格的研究对象知情同意自愿加入试验的合格对象 分层或配对或配对成区组随机分组观察结果（记录所有的病人包括失访及不依从）分析结果三大要素随机分组随机分组随机分组随机分组试验组 对照组相应的干预措施 随访随机分组研究对象的选择原则选择对干预措施有效的对象选择预期发病率较高的对象选择干预对其无害的对象选择能将试验进行到底的对象选择依从性好的人群愈酚伪麻口服溶液有效性和安全性的多中心、随机对照临床研究纳入标准 愈酚伪麻口服溶液有效性和安全性的多中心、随机对照临床研究排除标准茵栀黄口服液治疗足月新生儿高间接胆红素血症的多中心随机对照研究随机对照试验的基本原则三大要素：随机化 设立对照组盲法原则

5、一.随机化总体的每一个观察单位都有同等的机会被选入样本中来，并有同等的机会进行分组。（这里的总体是符合根据假设规定的入选标准的有限总体）随机抽样：每一个观察单位都有同等 的机会被选入样本中来。随机分组：样本中的个体有同等的机会 进入试验组和对照组。随机随便随机化随机化方法简单随机法 抛硬币、抽签、掷骰子、随机数字表、 计算机随机编码区组随机法 保证组间样本例数相等，增加可比性分层随机法 影响研究结果的重要因素先分层，再随机 随机化分组方法简单随机化抄取随机数字表，从任一数字开始向任一方向 例1： 欲分为几组，就除以几，根据余数分组将10例研究对象随机分配到甲、乙组中 对象编号 1 2 3 4

6、5 6 7 8 9 10随机数字 5 9 7 2 4 2 3 6 3 1除2的余数 1 1 1 2 2 2 1 2 1 1组别 甲 乙 甲 乙 乙 乙 甲 乙 甲 甲调整：甲组中六人选一人，另抄一组随机数字8/6余2，则2号转至乙组例 2 将一批受试者随机分为两组 受试者编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9随机数 4 0 5 7 2 8 1 9 3分配组别 A A B B A B A B A 以上方法很容易推广到两组以上的情况分3组 1-3 A组 4-6 B组 7-9 C组 0略去分4组 1-2 A组 3-4 B组 5-6 C组 7-8 D组 9和0略去随机化分组方法简单随机化茵栀黄口服液

7、治疗足月新生儿高间接胆红素血症的多中心随机对照研究优点:简单缺点:不能保证分组后各组例数相等 但例数较多时(200)两组例数相 差悬殊的机率很小。克服方法:试分,发现相差太悬殊,重新 制定随机化分配表。切 记:一旦试验开始,即不能变动。随机化分组方法简单随机化随机化分组方法分层随机化月龄03月46月79月1012月男女男女男女男女ABAABBABAAABABABBABBBAAABBBAAABA例：某中医手法治疗临床呃逆临床试验，按月龄和性别进行临床随机化二.设立对照设立对照是指在进行研究过程中，设立条件类似、诊断一致的可供相互比较的组别。对照组除干预措施外，其他条件与试验组一致，目的是消除非干

8、预措施的影响，保证试验的真实性。保持组间一致性，基线一致（1） 抵消疾病自愈趋势的影响（2） 抵消安慰剂效应（3） 抵消影响疾病预后的其他因素干扰设立对照的必要性有比较才能有鉴别!对照组的类别同期对照 试验组和对照组的研究同步进行，病人从同一 时间、同一地点选择，诊断方法、试验条件和 观察期限一致。自身对照 试验对象在试验的前后两个阶段，分别接受两 种不同的干预措施，最后比较两种措施的效果。历史对照 将现在的干预措施的结果与过去的研究结果作 比较，由于内外环境和医疗条件的变化，历史 对照可比性差。自身前后对照 在同一个或一组患者身上分两段试验 治 治 治 治 前- 后 洗脱期 前- 后 A药

9、B药(安慰剂) 洗脱期视药物残效时间对照的措施空白对照：试验组用新药（疗法），对照组不给任何药物或处理，易导致心理差异。安慰剂对照：试验组用新药（疗法），对照组用安慰剂（与试验药性状相同但不含有效成分。如淀粉或葡萄糖粉制作的片剂或胶囊，生理盐水等。其他有效药物对照：试验组用新药（疗法），对照组用“老药”或传统治疗方法，或标准疗法愈酚伪麻口服溶液有效性和安全性的多中心、随机对照临床研究三.盲法在临床试验中，试验的研究者或受试者，都不知道试验对象的分组情况，即不知道受试对象在试验组还是对照组，接受的是试验措施还是对照措施。主要用于结果测量时。非盲试验：研究者和患者都知道治疗的具体内容。单盲试验：研

10、究者知道患者的用药，患者不知道。双盲试验：研究者和患者都不知道每个患者分在哪一组，也不知道何组接受了试验治疗。 盲法的分类 三盲研究对象、观察者与研究者及论文撰写者均不知道研究对象的分组情况，仅研究者委托的人员掌握着密码编号，直至试验结束、结果统计分析完毕，在撰写论文报告初稿完成后才当众揭密。1.某些疗法 无法盲 手术、理疗、习惯改变2.病情严重 不能盲 随时调整3.硬指标观察 可不盲 理化指标（最好盲）4.软指标观察 一定盲 自然史复杂: 高血压(心理及药物均有作用) 明显自愈趋势: 维生素C感冒盲法的使用条件参与研究的所有人员：研究人员、医生与研究对象等均不知道随机化分组的顺序。随机化分配

11、隐藏常用的方法，为编号的、不透光的密封信封或药品容器。随机化分配隐藏 随机就是随机，患者分配到某个治疗组是个随机事件，事先无法预测、不能人为的把患者分到哪一组去。一般通过计算机程序编制随机表，按照随机表的顺序给受试者安排治疗。 如果结合盲法的话，一般是这样： 药品包装好，编号编制好随机表，产生每个患者的随机号，放在信封里（每个号一个信封），交给研究者。来了一个符合条件又愿意参加研究的受试者，研究者打开一个信封，根据信封里的随机号，找出对应编号的药物，给患者.后面就是观察了。38样本量的计算 1试验组与对照组显著性差异的设定 样本量估算应首先提出试验组与对照组两组间疗效的显著性差异水平的假设。计

12、数资料：试验组和对照组有效率的差值计量资料：试验组和对照组的均值差显著性差异程度越大，则样本量少，反之样本量大39（1）类（）误差 即试验设计所容许的假阳性错误水平，通常限定不超过0.05(5%)。该类误差越小，所需要的样本量越大。（2）类（）误差 即试验设计所容许的假阴性错误，通常限定为0.1，不宜超过0.2。1-为检验效能（power），又称把握度。值越小，1-越大，要求的样本量也越大。型错误（）和型错误（ ）水平随访随访的主要目的： 提高患者对治疗的依从性； 减少患者的退出和失访； 收集有关资料； 发现和处理治疗的不良反应。随访 随访时间的长短需要兼顾科学性和可行性的原则：观察期过长，会

13、造成不必要的浪费；过短则可能会使药物或措施致假阴性效果。干预措施 1.统一干预治疗方案 包括观察药物和附加措施2.提高依从性 定义:患者忠实执行医嘱的程度蒙脱石散减轻阿奇霉素胃肠道不良反应的临床随机对照研究讨论 研究对象：阿奇霉素治疗的患者 门诊病人：依从性差、失访率高、外来干扰因素多住院病人：多为症状重的病人，某些发病率低的病号少上呼吸道感染、急性支气管炎、支气管肺炎都可应用阿奇霉素治疗，病种多。研究对象的选择研究对象：2015.3.22016.3.2在小儿呼吸综合科住院，需要阿奇霉素输液治疗的支原体肺炎患者。符合诸福棠实用儿科学对支原体肺炎的诊断标准年龄313岁,患儿能对疼痛、恶心等主观症

14、状清楚表达纳入标准 排除标准 有急慢性胃肠道疾病史的患者合并严重的肝肾功能不全的患者，合并严重心脏疾病的患者对蒙脱石散、阿奇霉素过敏的患者试验药物：蒙脱石混悬液 对照组： 葡萄糖淀粉对照组 50两组率的比较 应用公式（10-1）可计算出各组所需的试验样本量。 n=1(1-1)+ 2(1-2)/( 2-1)2(, ) 1和2为试验组和对照组的事件发生率（如有效率）(, )为限定假阳性和假阴性水平时相应的数值样本量计算对照组的不良反应发生率为50%试验组的不良反应发生率设为15%设为0.05设为0.1(0.05, 0.1)查表为10.5代入公式得每组需要样本数为32随机化、盲法药品包装好，编号为A

15、药、B药计算机产生随机数字表选取一组随机号放在信封里（每个号一个信封） 信封上编码，交给研究者符合条件又愿意参加研究的受试者（签署知情 同意书）按顺序获得编码研究者根据受试者编码打开信封，根据信封里面 的随机号选取对应的药物，让患者服下随机号04的对应A药，59的对应B药 试验组与对照组均输注阿奇霉素 按10mg/kg 每天1次，加入5%葡萄糖溶液中，每个疗程5天。 A组 输液前半小时服用A药20ml B组 输液前半小时服用B药20ml干预措施观察时间：输液时及输液1小时后疗效评定标准： 无反应：未出现任何消化道症状 轻度反应：仅出现短暂的腹痛或不 适，或轻微恶心但无呕 吐，仍能坚持治疗 重度

16、反应：有明显腹痛或恶心呕吐，不能坚 持用药 胃肠道反应的发生率为轻、重度胃肠道反应例数占总例数的百分比疗效观察统计学方法率的比较采用2检验 小结 RCT的核心: 随机 对照 盲法 注意事项: 1.病例的代表性 2.对照的可比性 3.偏倚和混杂的控制 4.同时考虑统计学意义和 临床意义 RCT是循证医学的基础四.治疗性研究的结果分析 对获得的原始记录包括病历、观察表、临床化验及各种功能检查结果要进行核查，通过计算机建立数据库并保存以用于统计分析。（一）资料的整理 1.有效率 指经过治疗后治愈或好转的人数占全体接受治疗人数的百分比。（二） 描述疗效常用的指标在判定疗效时，常用显效、有效（缓解）、无

17、效、加重等几个等级指标。计算有效率时，显效和有效均按有效计算。（二） 描述疗效常用的指标2.病死率 某病患者中死于该病患者所占的百分比。适用于病程短，病死率较高的疾病。 （二） 描述疗效常用的指标3.复发率 疾病临床痊愈后经过一定时间复发的病人占全部痊愈者的百分比。（二） 描述疗效常用的指标4.阴转率或阳转率 某病患者中，该病的病原体或血清学指标经治疗后，由阴性变为阳性者或由阳性变为阴性的人数占所有治疗病人的百分比。（二）描述疗效常用的指标5.生存率 指从病程某时点起，存活到某时点的病人在全体病人中所占的百分比，适用于病死率较高的慢性疾病。通常以疗程结束为起点，观察3年或5年生存率。（二） 描

18、述疗效常用的指标（三） 统计方法的选择1.根据资料的性质采用相应的统计学方法计数资料的描述采用率和比，如有效率、治愈率、病死率等，假设检验方法为卡方检验。（三） 统计方法的选择计量资料的描述常用均数标准差，假设检验常用t检验（小样本），u检验（大样本）及F检验（多因素方差分析）、非参数检验等。（三） 统计方法的选择等级资料是将某一指标划分为若干等级，常用Ridit分析及非参数检验等。如治疗性研究本身有两组以上组别比较，必须先作多组间的显著性检验，差异有统计学意义时，才能进一步作两两比较。治疗性研究设计可以是配对设计，或完全随机设计。两种设计的原理不同，分析处理的方法也不同，二者不可混淆。治疗效

19、果的多因素分析 年龄、营养状态、病情、药量等影响治疗效果的多因素。应在单因素分析的基础上，选择具有显著意义的有关变量作多因素分析。2.根据分析目的选用统计方法单侧检验或双侧检验 如肯定试验药（或措施）疗效优于对照组（或措施），则用单侧检验法；若不能肯定，则采用双侧检验法。2.根据分析目的选用统计方法意向性分析：是将所有纳入随机分配的病人，不管最终是否接受到分配的治疗，在最后资料分析中都应被包括在内。用于出现退出和失访者时。2.根据分析目的选用统计方法五.影响研究质量的常见因素与处理方法（一）机遇即随机误差或抽样误差。机遇因素在治疗性研究中不可能消除，只能在研究设计中，通过限制型错误率和型错误率

20、，将机遇因素的影响控制在容许的范围之内。1选择性偏倚 主要产生在设计阶段。可以通过随机、设立对照、严格纳入/排除标准等方法加以控制。2测量偏倚 产生在资料的观察、测量及收集过程中。通过实施盲法、标准化测量、提高应答率等方法避免。（二）偏倚3霍桑效应 人为地夸大客观效果的现象。在研究过程中，研究者对自己感兴趣的研究对象较对照者更为仔细，而被关照的患者对研究人员又极可能报以过分热情，多向医生报告好的结果。（二）偏倚4向均数回归现象 有些测试指标如血压或某些生化指标在初试时有些病人可以在异常水平，然而，在未干预或无效治疗的条件下复试，可能有些回复到正常水平。克服的方法是可以采取对同一个体的有关测试指

21、标在相同条件下，不同时间内多次测定，取均值以排除干扰。 （二）偏倚5沾染、污染治疗措施(或类似效果)对照组6. 干扰 类似效果的附加措施 试验组 （二）偏倚依从性是指患者忠实执行医嘱的程度。全面认真地执行医嘱，按规定的药物剂量和疗程接受治疗，称为依从性好；反之则为依从性不好（低）或不依从。（三）依从性a.改进治疗方案 简、效、短、省b.减少检测次数、避免损伤性检查c.选择配合的对象:住院d.改善医疗质量:专家亲诊、定期随访e.酌情减免诊疗费提高依从性措施五.治疗性研究的评价原则1.是否为真正的随机对照试验是否采用了真正的随机方法，是否交代了具体的随机方法，是否实施随机分配隐匿。 是否采用了盲法

22、 交代单盲、双盲或三盲组间基线状态的可比性如何 描述并比较伴随的辅助治疗是否对结果有影响（一）真实性评价2.是否报告了全部研究结果 疗效药物不良反应3.纳入对象是否全部完成了所有治疗（一）真实性评价论文章节/ 主题 条目号 对照检查的条目 评价结果文题和摘要 1 是否提到“随机试验” 是/否 引言 2. 科学背景和对试验理由的解释 是/否 方法 3.1 受试者合格标准 是/否 3.2 资料收集的场所和地点 是/否 4.1 详细描述各组干预措施的细节 是/否 4.2 它们实际上是在何时、如何实施的 是/否 5. 明确的目标和假设 是/否 6.1 完整而确切地说明预先设定的主要 和次要结局指标, 何时、如何测评 是/否 6.2 必要时，描述提高测量值质量的方法 是/否 7.1 如何确定样本量 是/否 7.2 必要时, 解释中期分析和试验中止 原则 是/否 8 产生随机分配序列的方法，包括限 定的细节 是/否 CONSORT声明2010 9. 执行随机分配序列的方法( 例如按序编码的 封藏法或中心电话随机系统),阐明直到干预 措施实施序列是否被隐藏 是/否 10.1 谁产生随机分配序列 是/否 10.2 谁招募受试者, 谁给受试者分配干预措施 是/否 11.1 分