医药卫生抗菌药物概论课件

1、抗菌药物概论2022/8/41第1页，共35页。知识点一、基本概念： 抗菌药物、化学治疗、化疗药、抗菌谱、抗菌活性、抑菌药、杀菌药、化疗指数、抗生素后效应。二、抗菌机制：（1）抑制细胞壁的合成；（2）增加胞质膜的通透性；（3）抑制核酸的合成；（4）抑制蛋白质的合成。三、细菌的耐药性：概念、意义及产生机制。四、合理应用五、药物分类2022/8/42第2页，共35页。重点基本概念；抗菌药物作用机理；细菌耐药性产生机制；抗菌药合理使用原则。难点细菌细胞壁粘肽的合成过程及药物的作用靶点；细菌蛋白质的合成过程及药物的作用靶点；细菌耐药性的产生及其机制。2022/8/43第3页，共35页。一、基本概念抗菌

2、药物（antibacterial drugs）：是指对病原菌具有抑制或杀灭作用的药物，属于化疗药。2022/8/44第4页，共35页。近年由于，抗菌药物的广泛使用，细菌生长的环境发生了极大的变化，甚至对感染疾病的治疗带来极大的影响，因此有人提出新的观念。治疗药物宿主病原体共生菌群不良反应A, D, M, E致病免疫力杀菌或抑菌耐药性杀菌或抑菌耐药性移生现象抗移生现象2022/8/45第5页，共35页。 抗菌谱（antibacterial spectrum）药物的抗菌范围。可分为窄谱：指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用广谱：不仅对细菌有作用，而且对衣原体、支原体、立克次体、螺旋体及原虫等也有抑制

3、作用。抗菌活性（antibacterial activity）是指抗菌药抑制或杀灭细菌的能力。抑菌药：仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭作用的药物杀菌药：既能抑制细菌的生长繁殖,又能杀灭细菌的药物2022/8/46第6页，共35页。化学治疗（chemotherapy）： 细菌、真菌、病毒、寄生虫和恶性肿瘤细胞所致疾病的药物 治疗，简称化疗。化学治疗药物（chemotherapeutic drugs)：用于治疗细菌、真菌、病毒、寄生虫以及恶性肿瘤细胞所致疾病的药物，简称化疗药。 2022/8/47第7页，共35页。评价指标：最低抑菌浓度（MIC）：能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度。 最低杀菌浓度（

4、MBC）：能够杀灭培养基中细菌的最低浓度。抗菌后效应（postantibiotic effect，PAE）抗菌药物在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时，细菌仍受到持久抑制的效应。2022/8/48第8页，共35页。化疗指数（chemotherapeutic index，CI）概念：动物半数致死量（LD50）和治疗感染动物的半数有效量（ED50）的比值，即：CI = LD50 / ED50。意义：是评价化疗药安全性的指标；化疗指数越大，表明 疗效越高，毒性越低，用药越安全；但化疗指数越大并非绝对安全。2022/8/49第9页，共35页。耐药性（resistance）: 抗药性，病源微生物/寄生虫/恶

5、性肿瘤对化疗药物产生对抗性，使药物敏感型降低甚至消失。二重感染（super infections）: 长期使用广谱抗生素，敏感菌被抑制，不敏感菌大量繁殖，菌群失调（原劣势菌变为优势菌），造成的感染。2022/8/410第10页，共35页。抗菌药的类型活性类型抗菌药物治疗目标PK/PD 参数第一型浓度依赖性杀菌和持续作用时间最长氨基糖甙类达托霉素氟喹诺酮类酮内酯类最大的浓度24h-AUC/MIC峰浓度/MIC第二型时间依赖性和持续作用时间最短碳青霉烯类头孢菌素类红霉素利奈唑胺青霉素类最大的暴露时间TMIC第三型时间依赖性杀菌和持续作用时间中长度阿奇霉素克林霉素噁唑烷酮类四环素类万古霉素最大的药物

6、用量24h-AUC/MIC2022/8/411第11页，共35页。二、抗菌药物作用机制与药物作用有关的细菌结构2022/8/412第12页，共35页。胞浆内 胞浆膜 细胞膜外N-乙酰胞壁酸前体N-乙酰胞壁酸消旋酶 合成酶N-乙酰胞壁酸NAM五肽N-乙酰葡萄糖胺甘氨酸NAG二糖复合物直链十肽转肽酶粘肽1、抑制细胞壁粘肽的合成磷霉素环丝氨酸万古霉素杆菌肽-内酰胺类2022/8/413第13页，共35页。革兰氏阳性菌与阴性菌細胞壁的差异性 2022/8/414第14页，共35页。2、增加胞质膜的通透性多肽类增加细菌胞浆膜的通透性 如多粘菌素多烯类增加真菌胞浆膜的通透性 如制霉菌素氨基苷类抗菌药通过离

7、子吸附作用影响细胞膜的通透性咪唑类抗真菌药抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成2022/8/415第15页，共35页。3、抑制核酸的合成抑制叶酸的合成谷氨酸二氢蝶啶二氢叶酸四氢叶酸对氨基苯甲酸( PABA ) 二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶磺胺、砜类、对氨水杨酸()甲氧苄啶、甲氨蝶啶、乙胺嘧啶()食物DNA一碳单位2022/8/416第16页，共35页。抑制DNA或RNA合成喹诺酮类DNA回旋酶利福平（RFP）依赖DNA的RNA多聚酶()()抑制DNA复制阻碍mRNA合成2022/8/417第17页，共35页。4、抑制蛋白的合成氨基苷类 蛋白质合成全过程抑制药四环素类 30S 亚基抑制药大环内酯类林可霉素

8、类 50S 亚基抑制药氯霉素2022/8/418第18页，共35页。氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类大环内酯类氯霉素类林可霉素类抑制细菌蛋白质合成第19页，共35页。三、 细菌对抗菌药物的耐药性耐药性（drug resistance）的概念耐药性是指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。耐药性的分类：固有耐药性：是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药获得耐药性：大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。 注意：与耐受性相区别2022/8/420第20页，共35页。耐药机制抗菌药的降解酶生成抗菌药的靶酶发生改变抗菌药

9、外排机制2022/8/421第21页，共35页。 细菌耐药性产生机制1. 产生灭活酶水解酶：如 -内酰胺酶 合成酶（钝化酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活。青霉素型：水解青霉素类头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类2022/8/422第22页，共35页。改变靶位结构改变靶蛋白结构如：RFP耐药菌RNA多聚酶的-亚基结构改变造成的耐药。增加靶蛋白数量如：金葡菌对甲氧西林的耐药 生成耐药靶蛋白如：金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2-A，与-内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药2022/8/423第23页，共35页。泵出菌体外 外排蛋白系统 （细菌细胞膜上）降

10、低细胞膜的通透性使药物不易进入菌体内, 如：细菌对-内酰胺类、四环素的耐药改变代谢途径如：耐磺胺药的细菌自身产生PABA或直接利用叶酸转化为二氢叶酸主动流出作用喹诺酮类大环内酯类等2022/8/424第24页，共35页。耐药基因转移：接合（conjugation）细菌间通过性菌毛沟通转导（transduction）以噬菌体及含有质粒DNA为媒介转化（transformation）从周围环境中摄入裸DNA2022/8/425第25页，共35页。 四、抗菌药的合理应用用药原则：明确诊断：临床诊断、病原诊断合理选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良反应调整剂量和疗程：根据肝肾功能、生理状态防止滥用

11、杜绝不必要用药：如病毒感染避免局部用药控制预防用药合理联合用药2022/8/426第26页，共35页。抗菌药合理应用原则剂量疗程足够调动机体防御功能病毒感染一般不用抗菌药发热原因未明（除外细菌感染）不用抗菌药一般不宜局部用抗菌药优选价廉、不良反应少的药物2022/8/427第27页，共35页。抗菌药物尽量避免的情况避免预防应用避免皮肤及粘膜等局部应用避免病毒性感染/发热原因未明时应用联合应用抗菌药应有明确的指征强调综合治疗的重要性纠正不合理使用抗菌素2022/8/428第28页，共35页。预防用药的指征预防风湿热复发：如苄星青霉素清除咽喉部及其他部位的溶血性链球菌传染性疾病流行期：如SD预防流

12、脑预防新生儿眼炎：如红霉素、四环素预防新生儿淋球菌、沙眼衣原体眼炎预防外科术后感染：如新霉素用于肠道术前给药其他：如青霉素预防战伤气性坏疽2022/8/429第29页，共35页。联合用药联合用药的目的增强疗效减少不良反应延缓或减少耐药性产生扩大抗菌谱2022/8/430第30页，共35页。联合用药的指征病因未明的严重感染 如急性重症感染单一药物难以控制的严重感染 如细菌性心内膜炎单一药物难以控制的混合感染 如腹腔脏器穿孔长期用药易产生耐药性 如抗结核药联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量药物不易渗入的部位感染 如青霉素 + SD预防流脑2022/8/431第31页，共35页。联合用药的结果协同作用（增强）：1 + 2 3相加作用： 1 + 2 = 3无关作用： 1 + 2 = 2拮抗作用： 1 + 2 2 2022/8/432第32页，共35页。药物的分类繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类 快效抑菌药： 四环素类、氯霉素类、大环内酯类 慢效抑菌药： 磺胺类如何正确地联合用药 + ： 协同 + ： 相加或协同 + ： 拮抗 + ：无关或相加 + ：无关或相加 + ：相加 2022/8/433第33页，共35页。五、临床用药的分类根据药物的化学结构与临床用途，抗菌药物通常分为：-内酰