《医学免疫学教学课件》13hypersensitivity精选

1、Hypersensitivity Lecture 13第十八章 超敏反应第1页，共68页。Outline of the lectureIntroductionType 1 : IgE-mediated Type 2 : Cytotoxic antibodiesType 3 : Ag-Ab Immune complexesType 4 : Delayed-type, cell-mediated hypersensitivity第2页，共68页。Outline of the lectureIntroductionType 1 : IgE-mediated Type 2 : Cytotoxic an

2、tibodiesType 3 : Ag-Ab Immune complexesType 4 : Delayed-type, cell-mediated hypersensitivity第3页，共68页。Hypersensitivity 指机体对某些抗原进行初次应答后，再次接受相同抗原刺激时，发生的一种以生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的特异性免疫应答。超敏反应本质上是一种病理性的免疫应答第4页，共68页。分 类 型超敏反应 (抗体介导) 型超敏反应(抗体介导) 型超敏反应(细胞介导) 型超敏反应(抗体介导)第5页，共68页。 型超敏反应(抗体介导) 速发型 型超敏反应(抗体介导)细胞毒型型超敏反

3、应(抗体介导)免疫复合物型型超敏反应(细胞介导)迟发型超 敏 反 应 的 类 型第6页，共68页。Outline of the lectureIntroductionType 1 : IgE-mediated Type 2 : Cytotoxic antibodiesType 3 : Ag-Ab Immune complexesType 4 : Delayed-type, cell-mediated hypersensitivity第7页，共68页。I型超敏反应（速发型） immediate hypersensitivity概 念： 相同抗原入侵后，与肥大细胞和噬碱性粒细胞上的IgE发生交联，

4、导致脱颗粒和活性介质的释放，数分钟内出现血管扩张，通透性增强，平滑肌收缩等反应。 I型超敏反应亦称变态反应（allergy）或过敏反应（anaphylaxis）;能引起超敏反应的抗原称为变应原（allergen）第8页，共68页。I型超敏反应（速发型） immediate hypersensitivity特 点：由IgE抗体介导，无补体参与；反应发生快、消退快，以生理功能紊乱为主；具有明显的遗传背景和个体差异（atopic individuals，特应性个体）。第9页，共68页。一、参与I型超敏反应的抗原变应原（allergen): 能选择性激活CD4Th2细胞与细胞，诱导产生特异性IgE抗体

5、应答的物质。第10页，共68页。特点与分类:1)吸入性变应原:植物花粉、真菌、螨等;2)食物变应原:牛奶、鸡蛋、鱼、虾等;3)药物及生物制品：青霉素、异种动物血清；4）其它：某些酶类物质、动物皮屑等第11页，共68页。 * IgE为亲细胞性抗体，通过其Fc段与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面FcR结合，使机体处于致敏状态。1、变应素(allergin)：引起I型超敏反应的特异性IgE.二、参与I型超敏反应的效应分子与细胞2个问题:1.正常应答应该主要产生什么抗体？2.为什么I型超敏反应患者会产生IgE?第12页，共68页。IgE合成的调节（1） 遗传因素家族易感性，IgE水平高，肥大细胞多；（2）

6、Th细胞与细胞因子Th2产生的IL-4、IL-13促进IgE的合成Th1产生的IFN-g及IL-12则抑制IgE的合成第13页，共68页。Tendency For IgE Production第14页，共68页。CD4+Th2细胞CD4+初始T细胞 IL-4等IL-4等特异性的B细胞增殖分化为浆细胞Ig E Th细胞及IL-4的对IgE的调节作用 IL-4第15页，共68页。2、IgE受体FceR I：与IgE有极高的亲和力，存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞上。FceR/CD23: 低亲和力受体，存在于APC、嗜酸性粒细胞、活化T细胞及NK细胞上；可调节IgE, 血清IgE高，有负调作用；IgE低

7、，则发挥正调作用。第16页，共68页。3、肥大细胞和嗜碱性粒细胞来源：髓样干细胞前体 分布： 肥大细胞主要分布于结缔组织和粘膜； 嗜碱性粒细胞分布于外周血。 细胞生物学特征: 1）表面均表达FcR和C3aR、C5aR； 2）胞质内含大量颗粒（内含生物活性介质）； 3）FcR与IgE特异性结合后再次接触相同变应原，导致FcR交联或C3aR、C5aR与相应的C3a、C5a结合，均能使细胞激活，导致脱颗粒反应，释放生物活性介质。第17页，共68页。释放生物活性介质第18页，共68页。4、嗜酸性粒细胞 生物学特征: 1）不表达高亲和性FcR； 分布： 呼吸道、消化道、泌尿生殖道粘膜组织 FcR、FcR

8、、CR1表达 脱颗粒阈值 脱颗粒、释放活性介质 2）IL-3、IL-5、GM-CSF、PAF刺激第19页，共68页。释放生物活性介质第20页，共68页。 生物活性介质中，一类是具有毒性作用的颗粒蛋白及酶类物质，可杀伤寄生虫和病原微生物；另一类介质与肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放的脂类介质类似，参与型超敏反应。第21页，共68页。三、发生过程和发生机制致敏阶段发敏阶段效应阶段第22页，共68页。1致敏阶段 变应原初次进入机体 细胞产生特异性IgEIgE F段与肥大细胞、嗜碱粒细胞表面FR结合机体处于致敏状态第23页，共68页。2发敏阶段 释放生物活性介质相同变应原再次进入机体与致敏细胞表面两个以上相

9、邻的IgE结合，使FceRI桥联肥大细胞、嗜碱粒细胞活化脱颗粒第24页，共68页。肥大细胞活化前后对比示意图第25页，共68页。3效应阶段 释放的活性介质： * 预先储备的介质：组胺（histamine）、肝素（heparin）、纤维蛋白溶酶（tryptase）； * 新合成的介质：白三烯（leukotriene）、前列腺素（prostaglandin）、血小板活化因子（platelet activating factor， PAF）、细胞因子（IL-4、IL-13）等。生物活性介质作用于效应组织和器官： - 气管、支气管、胃肠道平滑肌收缩 - 小血管扩张，毛细血管通透性增强 - 促进腺体分泌

10、增加第26页，共68页。组胺PAFPGD2LTC4TNF、PGD2、 PAF、 LTC4 酶血管扩张、通透性增加支气管收 缩肠能动性增强炎 症组 织重 构第27页，共68页。效应阶段第28页，共68页。根据效应发生的快慢和持续时间的长短速发相反应（immediate phase reactions）：几秒至几分钟内发生，可持续数小时。主要由预先合成的介质组胺介导。迟发相反应（late phase reactions）：4-6小时后发生，可持续1-2天或更长。主要由新合成的脂类介质，如白三烯和PAF等引起。第29页，共68页。四、速发型超敏反应的生物学作用 速发型超敏反应在控制蠕虫感染（如血吸虫

11、病、钩虫、蛔虫等）中具有重要作用。其抗感染机制是由Th2细胞、IgE（B细胞）、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞共同来发挥作用的。第30页，共68页。3.消化道过敏反应五、常见的I型超敏反应性疾病1. 过敏性休克 (1)药物过敏性休克; (2)血清过敏性休克；2.呼吸道过敏反应： 过敏性鼻炎、支气管哮喘4. 皮肤过敏反应第31页，共68页。 药物防治抑制生物活性介质合成与释放的药物；生物活性介质拮抗剂；改善效应器官反应性的药物。（六）型超敏反应防治原则 变应原皮肤试验 减敏与脱敏治疗第32页，共68页。Skin test for allergy第33页，共68页。Outline of th

12、e lectureIntroductionType 1 : IgE-mediated Type 2 : Cytotoxic antibodiesType 3 : Ag-Ab Immune complexesType 4 : Delayed-type, cell-mediated hypersensitivity第34页，共68页。型超敏反应（细胞毒型）cytotoxic hypersensitivity IgG或IgM类抗体与靶细胞表面相应抗原结合，在补体、吞噬细胞和NK细胞作用下，引起以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应。第35页，共68页。一、参与型超敏反应的抗原1. 组织或细胞上的抗

13、原： 同种异型抗原：ABO血型或Rh不符 理化生物因素使自身抗原结构改变 自身抗原与外来抗原交叉2. 外来抗原吸附在组织细胞上： 半抗原（药物）吸附在血细胞表面第36页，共68页。二、参与型超敏反应的分子与细胞1. 抗体：IgG、IgM2. 补体参与3. 参与的细胞： 单核/巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞、嗜酸性粒细胞等第37页，共68页。三、型超敏反应的损伤机制靶细胞的溶解损伤补体介导的细胞毒作用： IgG、IgM类抗体与膜抗原结合形成免疫复合物 激活补体介导溶细胞效应调理作用： 抗原抗体复合物激活补体C3a、C5a吸引吞噬细胞 借助其表面FcR与C3bR促进对靶细胞的吞噬ADCC效应: N

14、K及吞噬细胞通过ADCC杀伤靶细胞靶细胞功能改变： 抗细胞表面受体的自身抗体与受体结合刺激或抑制靶细胞功能第38页，共68页。发生机制第39页，共68页。四、常见的II型超敏反应性疾病1.同种异型抗原引起 输血反应、新生儿溶血症2.由外来抗原或半抗原引起 药物过敏性血细胞减少症3.由自身抗原引起 肺肾综合征、肾小球肾炎4.由自身受体抗体引起 毒性甲状腺肿(甲状腺功能亢进，Graves病) 重症肌无力 第40页，共68页。新生儿溶血症第41页，共68页。药物导致过敏性血细胞减少症第42页，共68页。肺出血肾炎综合症（Goodpastrues syndrome）由抗基底膜胶原的自身抗体引起，胶原广

15、泛分布，包括肺和肾的基底膜。以肺出血和严重的肾小球肾炎为特征。发病机制：可能与某些感染（例如A2型流感病毒）或者某些有机溶剂的吸入有关，这些因素造成肺组织损伤后，诱导产生抗肺泡基底膜胶原的自身抗体。该抗体可同时与肺组织和肾小球结合，通过型超敏反应导致肺出血和肾炎。第43页，共68页。肾小球肾炎第44页，共68页。毒性甲状腺肿的发病机制TSHR：Thyroid-stimulating hormone receptor（甲状腺刺激素受体）正常人甲亢患者TSHR第45页，共68页。重症肌无力的发病机制第46页，共68页。Outline of the lectureIntroductionType 1

16、 : IgE-mediated Type 2 : Cytotoxic antibodiesType 3 : Ag-Ab Immune complexesType 4 : Delayed-type, cell-mediated hypersensitivity第47页，共68页。Immune complex hypersensitivity 由中等大小可溶性免疫复合物沉积于局部或全身毛细血管基底膜后，通过激活补体和血小板、嗜碱性、嗜中性粒细胞参与作用下，引起的以血管周围的充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的炎症反应和组织损伤。第48页，共68页。（一）中等大小免疫复合物的形成抗原+抗体

17、抗原抗体复合物大分子的免疫复合物易被吞噬细胞清除小分子的免疫复合物不易沉淀、易被排出中等大小免疫复合物存在于循环，可能沉淀一、发生机制第49页，共68页。（二）中等大小可溶性免疫复合物的沉积1.血管活性胺类物质对IC沉积的作用免疫复合物结合血小板FcR组胺类炎性介质激活补体C3a/C5a，C3b使肥大细胞、嗜碱性粒细胞和血小板活化血小板活化血管内皮间隙增大有助于免疫复合物沉积和嵌入第50页，共68页。2.局部解剖和血液动力学对IC沉积的作用免疫复合物易于沉积血压较高的毛细血管迂回处肾小球基底膜和关节滑膜第51页，共68页。（三）IC沉积后引起的组织损伤机制1.补体的作用2.中性粒细胞3.血小板

18、的作用产生过敏毒素，使肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放组胺等介质，吸引中性粒细胞局部中性粒细胞聚集，释放蛋白水解酶等物质，使血管基底膜及周围组织损伤血小板活化，产生5-羟色胺等物质导致局部充血水肿等改变第52页，共68页。第53页，共68页。二、临床常见的III型超敏反应性疾病（一）局部免疫复合物病Arthus反应类Arthus反应（二）全身免疫复合物病血清病系统性红斑狼疮类风湿性关节炎第54页，共68页。（一）局部免疫复合物病Arthus reaction第55页，共68页。Serum sickness（血清病）（二）全身免疫复合物病 通常在初次大量注射抗毒素（马血清）后1-2周发生。 主

19、要临床症状是发热、皮疹、淋巴结肿大、关节肿痛和一过性蛋白尿等。由于患者抗毒素抗体已经产生而抗毒素尚未完全排除，二者结合形成中等大小可溶性循环免疫复合物所致。 血清病具有自限性，停止注射抗毒素后症状可自行消退。有时应用大剂量青霉素、磺胺药等也可引起类似血清病样的反应。第56页，共68页。（三）类风湿性关节炎 发病机制尚不清楚，可能是病毒或支原体的持续感染或其代谢产物使体内IgG分子发生变性，从而刺激机体产生抗变性IgG的自身抗体。这种自身抗体以IgM为主，也可以是IgG或IgA类抗体，临床称之为类风湿因子（rheumatoid factor, RF）。当其与自身变性IgG结合形成的免疫复合物沉积

20、于小关节滑膜时，即可引起炎症损害，导致关节红肿，变形僵直，以及失去功能。第57页，共68页。Systemic lupus erythematosus患者体内出现多种自身抗体。自身抗体与抗原结合成IC，沉积于全身多处血管基底膜，导致组织损伤，表现为全身多器官病变。第58页，共68页。Outline of the lectureIntroductionType 1 : IgE-mediated Type 2 : Cytotoxic antibodiesType 3 : Ag-Ab Immune complexesType 4 : Delayed-type, cell-mediated hypers

21、ensitivity第59页，共68页。 型超敏反应是由效应T细胞与相应抗原作用后，引起的以单个核细胞浸润和组织细胞损伤为主要特征的炎症反应。Delayed type hypersensitivity第60页，共68页。第61页，共68页。临床常见的型超敏反应性疾病传染性迟发型超敏反应（结核菌素反应）接触性皮炎移植排斥反应器官特异性自身免疫病第62页，共68页。tuberculin reaction传染性迟发型超敏反应： 胞内寄生菌、病毒、某些真菌和寄生虫感染可使机体产生细胞免疫应答，在清除病原体的同时，也发生型超敏反应而引起组织的炎症损伤。 第63页，共68页。接触型皮炎机体皮肤接受抗原刺激后，再次接触相同抗原时发生的以皮肤损伤为主要特征的型超敏反应。引起接触性皮炎的抗原有油漆、染料、农药、化妆品、药物（如磺胺、青霉素）和某些化学物质（如