《性激素药理学》教学课件

1、性激素类药与避孕药中山大学中山医学院药理何 进第1页，共31页。性激素类药 雌激素 17-b-Estradiol(E2) 雌二醇 Estrone(E1) 雌酮 Estrio(E3) 雌三醇雌激素拮抗药Clomiphene 氯米芬Tamoxifen 他莫昔芬 孕激素Medroxyprogesterone acetate 乙酸甲羟孕酮Norethindrone acetate 炔诺酮孕激素拮抗药Mifepristone 米非司酮 雄激素Testosterone睾酮Methyltestosterone 甲睾酮Fluoxymesterone氟甲睾酮 雄激素拮抗药Cyproterone 环丙孕酮第2页，

2、共31页。三种天然性激素结构第3页，共31页。雌激素与孕激素的分泌 - 下丘脑垂体卵巢轴调节第4页，共31页。雌激素天然雌激素活性17-b-Estradiol(E2) 雌二醇Estrone(E1) 雌酮Estrio(E3) 雌三醇 100 % 33 % l2 %脂溶性：高；肝首过代谢明显不能口服；透皮贴片或注射第5页，共31页。雌激素的生物合成途径芳香酶：卵巢、胎盘、睾丸、脂肪组织、骨、脑雌二醇雌三醇第6页，共31页。合成雌激素 stilboestrol 乙烯雌酚（第一个合成雌激素） ethinyl estradiol 炔雌醇 quinestrol 炔雌醚C17位R2为乙炔基，可抑制肝首过代谢

3、第7页，共31页。雌激素的作用机制未结合的ER激动剂与ER结合拮抗剂与ER结合第8页，共31页。雌激素的生理作用与药理作用发育作用女性：促进青春期改变与雌性性征的发育男性：减少青春期生长，延缓骨骼的成熟与骨垢闭合雌激素与孕激素 参与月经周期的神经内分泌调节从卵巢的卵泡或黄体分泌促进子宫内膜成熟参与妊娠 if it occurs第9页，共31页。月经周期与激素的关系第10页，共31页。代谢效应：正性效应：减少破骨细胞的活性与数量 减少骨的吸收降低血浆肾素、血管紧张素转化酶、内皮素-1水平（长期使用） 软化血管；升高HDL水平，轻度降低 LDL与胆固醇水平 降低动脉粥样硬化风险负性效应：胆固醇分泌

4、、胆酸分泌胆结石形成凝血与纤溶途径 静脉血栓的发病风险第11页，共31页。6070年代，无对抗雌激素治疗更年期综合症，增加子宫内膜癌风险雌激素与孕激素合用，降低子宫内膜癌风险子宫切除患者，可以单独使用雌激素临床应用： 复方口服避孕药：炔雌醇2035g/d 激素替代疗法更年期：炔雌醇510g/d口服避孕药的副作用远大于激素替代疗法雌激素不良反应呈剂量依赖性雌激素的治疗作用第12页，共31页。 更年期 Menopause42岁52岁 卵泡对FSH与LH不敏感雌激素分泌开始减少 排卵与月经周期不规则，最后停止雌激素水平降至1/10甚至更少FSH与LH 的血液浓度增高10倍甚至更多 产生一系列不愉快的

5、身体与情绪症状 第13页，共31页。激素替代疗法主要益处：抑制骨吸收，减少骨质疏松症与髋骨骨折（20头12月死亡）明显改善血管舒缩症状：潮热和寒冷、不适的出汗和感觉异常雌激素缺乏预防心血管疾病：动脉粥样硬化神经保护效应泌尿生殖道上皮萎缩年龄骨重量更年期前更年期后每年减少 0.5%每年减少 23%第14页，共31页。雌激素不良反应增加乳腺癌发病风险限制其临床应用定期妇科检查 (at least once a year)恶心、呕吐（继续用药可消失）深静脉血栓风险增加3倍胆囊疾病增加23倍子宫内膜癌低剂量雌激素与孕激素合用，降低子宫内膜癌发病风险第15页，共31页。雌激素拮抗药 氯米芬 Clomip

6、hene雌激素受体部分激动剂阻断雌激素对腺垂体的负反馈抑制，增加FSH、LH分泌女性：促进卵泡成熟 抗不孕多胎 (up to 10%)男性：促进精子生成睾酮对下丘脑和垂体的负反馈在很大程度上由雌激素所介导第16页，共31页。SERMs的雌激素样作用具有组织选择性SERMs的理想药理作用在于两方面：在骨、脑、肝等组织产生雌激素样作用有益作用在乳腺、子宫内膜等组织产生抗雌激素样作用有害作用选择性雌激素受体调质 (SERMs)第17页，共31页。选择性雌激素受体调质(SERMs) -他莫昔芬tamoxifen雌激素受体的竞争性的部分激动剂第18页，共31页。Tamoxifen的抗雌激素样作用抑制乳腺

7、癌细胞的增殖Tamoxifen的雌激素样作用刺激子宫内膜细胞增殖在骨具有抗吸收作用降低LDL与脂蛋白水平，但是不增加HDL与甘油三酯水平深静脉血栓风险增加23倍第19页，共31页。Tamoxifen的临床应用用于治疗绝经后妇女的(ER+)乳腺癌在乳腺具有抗雌激素样作用用于预防绝经后妇女的骨质疏松减少破骨细胞的活性与数量第20页，共31页。选择性雌激素受体调质(SERMs) -雷洛昔芬raloxifeneraloxifene对脂肪代谢与骨的作用与tamoxifen相似优点：不刺激乳腺与子宫内膜细胞增殖不增加这两种癌症的发病风险FDA推荐用于预防绝经后妇女的骨质疏松第21页，共31页。孕激素Pro

8、gestins天然孕激素：孕酮（progesterone）合成的口服孕激素：甲孕酮（Medroxyprogesterone）炔诺酮（Norethindrone）第22页，共31页。孕激素孕酮 Progesterone主要由黄体分泌生理效应月经周期抑制雌激素引起的子宫内膜增殖作用，促进分泌性子宫内膜的发育 如未受精，孕酮分泌减少，月经期开始促进与保持妊娠 妊娠期间，孕酮由胎盘分泌，抑制月经与子宫收缩，防止自发性的流产促进乳腺腺泡增生 第23页，共31页。临床应用 -progesterone与雌激素合用复方口服避孕药激素替代疗法其它用途： 功能性子宫出血习惯性流产不良反应：恶心、体液潴留、乳房胀痛

9、第24页，共31页。孕激素受体拮抗剂临床应用堕胎药 (怀孕后49日内) FDA：与米索前列醇合用（成功率90）不良反应：严重子宫出血，持续817日事后避孕药：防止着床不良反应：呕吐、腹泻、腹痛抗孕激素药 -米非司酮（mifepristone）第25页，共31页。雄激素（Androgens）天然雄激素睾酮 （Testosterone）口服在肝内迅速破坏失效合成雄激素：肝首过代谢明显 甲基睾酮（Methyltestosterone）氟甲睾酮（Fluoxymesterone）第26页，共31页。雄激素的生理作用在青春期男性促进男性性征发育增加肌肉大小、力量与速度刺激红细胞生成增强免疫功能第27页，共31页。临床应用：用于性欲低下男性的激素替代治疗作为蛋白同化药物逆转外伤或手术后的蛋白丢失贫血雄激素现已经被erythropoietin代替第28页，共31页。作用机制：一种孕激素，有微弱的阻断雄激素受体作用负反馈抑制FSH、LH分泌 抑制雄激素分泌 临床应用：治疗女性严重痤疮与多毛症用于男性男性性功能亢进前列腺癌不良反应多，少用抗雄激素类药-环丙孕酮（cyproterone） 第29页，共31页。口服避孕药 Oral Contracept