变更管理和稳定性研究课件

1、变更管理和稳定性研究 拜耳医药保健有限公司/质量部，王丽丽第1页，共31页。产品的质量和生产是不变的，并且符合注册标准 应满足所有的法规 针对药品相关正式的方针和法规，任何药品生产厂都应执行与药品制造过程有关的变更管理系统，以保证产品产生的各个环节，所有产品的相关变更被及时运行，批准，回顾和记录,以确保：并且，变更管理系统应确保产品的性质保持不变。变更管理目的 2第2页，共31页。上市新产品新的包装规格新规格（含量）撤销产品特定的包装规格特定的规格（含量）其它 变更所涉及到的范围 3第3页，共31页。其它产品外观产品的成份组成/质量标准/有效期产品的生产工艺和生产过程取样、分析检测方法/放行程

2、序初级包装材料成品、半成品、原辅料和初级、次级包装材料生产商的变更包装材料设计样稿和内容的变更其它在政府注册、备案的技术文件的变更技术变更4第4页，共31页。变更管理协调员变更后续行动的执行行动列表上变更行动的执行人变更行动的执行人申请者变更的发起变更过程中的协调工作，文件管理及变更行动的跟踪变更行动的反馈变更可能涉及到的部门公司中各个部门变更执行过程中各部门的职责 5第5页，共31页。提交变更申请给出变更申请编号发放变更申请表给相关部门相关部门给出各部门的反馈信息变更申请是否批准准备变更行动列表行动的落实变更的完成变更全过程的批准变更全过程完成的反馈变更执行情况的跟踪变更程序的流程 6第6页

3、，共31页。将变更申请表提交给变更管理协调员申请者发放变更申请编号变更管理协调员发放变更申请表给相关部门变更管理协调员将信息反馈给变更管理协调员与变更有关的部门给出是否同意的答复 + 列出相关行动与变更有关的部门提出变更申请申请者发放：获得批准的变更申请 +行动列表变更管理协调员 基本信息 + 批准 + 行动列表 变更管理协调员执行变更相关部门根据行动列表跟踪变更执行情况变更管理协调员变更行动完成通知相关部门行动已经完成变更管理协调员最终批准QA 经理变更生效的反馈相关部门批准是不批准否变更程序管理流程图 7第7页，共31页。实现变更所需考虑的相关行动： 验证 稳定性研究 修改SOP或相关文件

4、 员工培训等举例：对于初级包装材料生产商的变更，应考虑的相关变更行动有：1.包装工艺验证 2.跟踪稳定性试验 3.修改相关文件等变更批准前的行动 8第8页，共31页。 职责： 范围：机器、技术设备和建筑物的技术改变 变更的发起 工程部及机器、技术设备和建筑物的使用部门 变更执行 工程部 变更可能涉及到的部门 使用部门，工程部，质量部和其它相关部门 任务或措施： 再确认 再验证 校准 风险评估技术变更 9第9页，共31页。2007-2008年变更回顾10第10页，共31页。依据： 中国药典附录：原料药与药物制剂稳定性试验指导原则 SFDA： 已上市化学药品变更研究的技术指导原则 欧盟: I 、I

5、I类变化的资料规定1084/2003及1085/2003 FDA：变更备案的管理规定21CFR 314.70 ICH: a) 新的原料药、制剂的稳定性试验； b) 稳定性试验： 新药物制剂的要求稳定性研究11第11页，共31页。目的：在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。稳定性研究12第12页，共31页。术语： 承诺批： 在注册申请时，承诺在获得批准后，开始进行或继续完成稳定性研究的原料药或制剂的生产规模的批次。 气候带：根据常规的年度气候状况ICH将全球划分为4个区。在中国上市的产品采用气候带II做为标准条件

6、。 稳定性：当在上市包装的条件下贮存，在整个药品的有效期内，药物的特性和/或性能始终在生产者规定的限度内。 稳定性研究13第13页，共31页。国际气候带：气候带温度（oC） 相对湿度（%）I 温带 2140II 地中海气候、亚热带2560III 干热带3035IVa 湿热带3065IVb 极湿热带3075稳定性研究14第14页，共31页。稳定性试验类型： 加速试验 影响因素试验 长期试验 中间试验 进行中稳定性试验 (跟踪稳定性试验) 稳定性研究15第15页，共31页。加速试验：在夸张的条件下，引发药物的化学降解或物理变化加速进行。从这些研究中所得的数据，可用以研究药物的降解途径，推断有效期和

7、评估产品在短期偏离标签贮存条件时的影响。研究结果应和有效期的质量标准比较。试验条件：包装： 市售包装贮存条件： 40oC 2oC, 75 5试验点： 至少3个试验点1，2，3，6 个月 （用于官方注册） 0，3，6 （用于变更后的内部决定）稳定性研究16第16页，共31页。影响因素试验：在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。仅用于对结果的评估。试验条件： 高温： 60oC 高湿： 25oC， 90 5 强光照射： 4500lx 500lx稳定性研究17第1

8、7页，共31页。长期试验：在接近药物的实际贮存条件下进行，其目的是为制定药物的有效期提供数据。研究结果应和有效期的质量标准比较。试验条件：包装： 市售包装贮存条件： 25oC 2oC, 60 5试验点： 0，3，6，9，12，18，24，36，48，60 个月稳定性研究18第18页，共31页。中间试验：在偏离预期贮存条件/标签贮存条件，但又比加速试验宽松的条件下进行的。（在加速试验条件下，6个月内样品不符合制订的质量标准）。试验条件：包装： 市售包装贮存条件： 30oC 2oC, 65 5试验点： 至少4个试验点0，1，2，3，6个月稳定性研究19第19页，共31页。进行中稳定性试验 (跟踪稳

9、定性试验）：在药品上市后，应对药品的稳定性按照持续性的程序进行监控，以确认是否有任何稳定性的问题。研究结果应和有效期的质量标准比较。试验条件：包装： 市售包装贮存条件： 25oC 2oC, 60 5试验点： 0，12，24，36，60 个月 （但至少有4个试验点，包括0点）稳定性研究20第20页，共31页。加速稳定性研究 (accelerated stability study, AS)贮存条件 在中国常规贮存条件为 : 40C 2C, 75%RH 5%RH 当6个月的稳定性试验结果超过有效期质量标准的规定，则应在中间条件下进一步做加速 稳定性试验（中间试验） : 30C 2C, 65%RH

10、5%RH批的选择 当产品批准文号为试生产，则大批量生产的前3批必须做加速稳定性试验。 用于在中国SFDA注册的，试生产的前3批（小批量）必须做加速稳定性试验。批量规定见中国药典（2005版)附录XIX C。 新产品上市：当北京工厂的生产设备不同于总部或拜耳集团其它生产厂家，则新产品的加速稳定性试验必须在被准予上市销售之前完成。 偏差批 变更批21第21页，共31页。长期试验 （long term stability, LTS)批的选择 在中国注册的新产品 前3个试验批（小批量），仅用于注册目的。批量规定见中国药典（2005版)附录XIX C。 变更要求贮存条件 由于中国被定义为气候区II，因此

11、贮存条件为 25C 2C, 60%RH 5%RH如果产品在其它国家上市销售，那么应按照那个国家的气候区制定标准 贮存条件。22第22页，共31页。承诺批稳定性研究批的选择 新产品在市场的投放 大批量生产的前3批，可在获得产品批准文号前开始，也可在其后开始。 工艺验证（销售规模）的典型批或头3个销售批。贮存条件 由于中国被定义为气候区II，因此贮存条件为 25C 2C, 60%RH 5%RH如果产品在其它国家上市销售，那么应按照那个国家的气候区制定标准贮存条件。23第23页，共31页。进行中稳定性试验 (on-going stability, OGS) 批的选择 单一规格产品 - 每年一批；如果

12、批次100，则每年两批 - 发生变更或差异时 多规格，且贮存条件相同的产品 - 每个规格至少一批 - 如果已有稳定性数据的支持（没有显著变更），那么可每年轮换一个规格来做。 产品变更批 同一年的额外批 （如：有偏差批、验证批、变更批）可以替代“正常”的进行中稳定性试验。如果发生替代，必须要保证此批对于该产品的生产具有代表性。 特殊批： 为了调查和监控特殊批（如：返工批、再加工批）产品偏差的影响，若 不能排除对产品稳定性的影响，其产品必须要执行进行中稳定性研究 贮存条件 由于中国被定义为气候区II，因此贮存条件为 : 25C 2C, 60%RH 5%RH 如果产品在其它国家上市销售，那么应按照那

13、个国家的气候区制定标准贮存条件。 24第24页，共31页。发生变更时的稳定性研究 （1）变更内容 AS OGSLTS部分或全部 生产工艺地点的变更：相同设备（相同型号，功能和供应商）无无无部分或全部 生产工艺地点的变更：不同设备（不同设计及操作原则） （13） 1 无13 生产规模（因子2） （13） 1无3 生产规模 （因子2) 无1无 制剂过程关键参数的变更 （13）1 无13 制剂过程重大变更 （13）1 无3（如：变更制粒方法） 主药/辅料比例的变更 3 无 3 新规格 3 无 3 变更辅料种类 2 1无225第25页，共31页。发生变更时的稳定性研究 （2）变更内容 AS OGSLT

14、S辅料种类重大变化 (如：半固体添加了新的渗透促进剂） （13）1无3辅料用量变更 （13）1无13变更辅料来源 （12）1无12（如：从动物源变为植物源） 延长有效期无无3 变更直接接触药品的包装材料3 11无的供应商 变更直接接触药品的包装材料（13）1无13(变更塑料复合硬片） 变更直接接触药品的包装材料3 1无3（固体制剂瓶装改为泡罩装） 26第26页，共31页。发生变更时的稳定性研究 （3）变更内容 AS OGSLTS 变更固体制剂包装系统中（13）1无13 干燥剂的组成、比例 变更或增加原料药的产地3+1无3 原料药的产地不变，但合成路线改变31无3 不同来源的活性成分31无327第27页，共31页。试验项目 试验参数 试验应包含那些在贮存条件变化时可能影响质量的敏感参数。试验参数范围应包含适 当的物理、化学、生物学和微生物学的稳定性和其它相关的质量参数。 - 物理化学特性 外观（所有产品） 显微镜图片（均匀性，粒径及粒径分布）（膏剂） pH值（凝胶剂、膏剂） 折射率（液体制剂） 崩解（片剂） 溶出或释放度（片剂，胶囊剂） 相对湿度或水分（片剂） 分层（膏剂） - 含量（所有产品） - 降解产物（所有产品） -防腐剂（如果有） - 微生物限度：研究的开始和末尾（所有