成人耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎研究进展课件

1、成人耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎研究进展第1页，共48页。南华大学附属第二医院内容提要MASA与MASA肺炎临床特点与诊断治疗疗程预后展望第2页，共48页。南华大学附属第二医院一、MRSA 与MASA肺炎MRSA是引起医院相关性和社区相关性感染的重要致病菌之一。自1961年首次发现以来，其临床分离率不断增加。2010年我国10省市14所不同地区医院临床分离4452株金葡菌中MRSA比例高达51.7%，占革兰阳性球菌的第一位。国外已报道VRSA，而更令人震惊的是近年来世界各地不断报道危及生命的CA-MRSA感染，防治形势极为严峻。肺炎是MRSA临床最为常见的感染之一，而不适当的治疗是导致高病死率

2、的重要原因，因此其诊治面临极大的挑战，需要引起重视。 第3页，共48页。南华大学附属第二医院一、MRSA 与MASA肺炎MRSA已成为医院获得性肺炎的的一个主要病因：MASA菌株所致感染的增加机械通气支持的大量使用（尤其是慢性病患者的大量使用）CA- MRSA 肺炎常继发于流感样疾病，且多见于年轻患者，但其发病率近年也在上升。对 MRSA 肺炎保持高度警惕，以及尽早使用适当的抗生素是成功治疗此类疾病的关键因素。即使是获得了早期诊断和适当治疗的 MRSA 肺炎，其死亡率仍然居高不下。第4页，共48页。南华大学附属第二医院25年前的金葡菌肺炎罕见金葡菌在CAP比例小于 5%，且主要发生于患有流感人

3、群中。金葡菌在HAP中也较为罕见，并以老年患者最为常见。 第5页，共48页。南华大学附属第二医院MRSA 感染增加 在过去的 25 年中， MRSA 肺炎大幅增加。原因与医院重症监护病房的实践变化有关。因为危重患者（尤其是慢性病患者）延长的机械通气支持变得非常普遍。据估计，MRSA 在HAP和VAP病因中所占的比例，已经达到了 20%40%。对于与医疗保健机构接触很少或根本没有接触的人群而言，CA-MRSA是其皮肤和软组织感染的一种常见原因。 第6页，共48页。南华大学附属第二医院CA-MRSA肺炎又称为社区获得性MRSA肺炎。是指肺炎患者在门诊或入院48 h内分离出MRSA菌株，并且在1年内

4、无住院或与医疗机构接触史，无MRSA感染或定植史，无留置导管和其他经皮医用装置使用史。 第7页，共48页。南华大学附属第二医院MRSA基因CA-MRSA 多含有 SCC MEC IV 型,大约34的株携带PVL基因；HA-MRSA 多含有 SCC MECI- III 型,大约2的菌株携带PVL基因；PVL基因可通过噬菌体转导在细菌中传播。第8页，共48页。南华大学附属第二医院二、临床特点与诊断CA-MASAHA-MASA医疗保健相关且社区发病的 MRSAMASA胸腔积液第9页，共48页。南华大学附属第二医院CA-MRSA 引起的 CAP 特点多发生在年轻、健康人群；其分离到的菌株含有 SCCm

5、ec IV 和 PVL；患者往往先出现流感样症状；死亡率很高（63%）；其他常见的临床表现包括严重的呼吸困难，缺氧，发热，白细胞增多或减少和咯血等。此外，低血压和胸部 X 光检查显示有多叶的空洞性浸润也常有发生 。 2002 年，Gillet 等报告了法国 16 例由 CA-MRSA 引起的 CAP 第10页，共48页。南华大学附属第二医院A）一位 CA-MRSA 肺炎患者的胸片，显示代表脓肿的空洞与液平。B）一位 CA-MRSA 肺炎患者的 CT，显示存在空洞。 CA-MRSA胸部放射学改变第11页，共48页。南华大学附属第二医院CA-MRSA胸部放射学改变31% 的患者有肺多叶受累。25%

6、 的人有弥漫性斑片状浸润。43.7% 的病例存在肺部空洞或坏死。共有 36 例患者死于肺炎并发症，且这些死亡均发生在入院后的 72 小时内。有关金黄色葡萄球菌肺炎胸腔积液或积脓发病率的数据很少。 第12页，共48页。南华大学附属第二医院MRSA致感染性胸腔积液MRSA 的发生率为 12%19% 不等。金黄色葡萄球菌的占比为 19%（55/396）。在所有回收的金黄色葡萄球菌菌株中，有 40% 的菌株为 MRSA。 MRSA 分离株在HAP高达 71%；而在CAP占比只有 21%。第13页，共48页。南华大学附属第二医院Kollef 等曾对 2002 年 1 月至 2004 年 1 月期间，在美

7、国 59 家医院就诊的 4543 例肺炎患者进行了一项调查，这些患者的诊断均经细菌培养证实。结果发现，分别有 8.9%CAP，22.9% 的 HAP，26.5% 医疗保健相关性肺炎（HCAP），以及 14.6% 的 VAP 是由 MRSA 引起。最近的一项研究报告了 2011 年在加拿大 11 家医院就诊的 MRSA 肺炎的流行病学及其预后。结果有 161 例患者被确定为 MRSA 肺炎。其中，45 例（28%）为 CAP，90 例（56%）为 HAP，26 例（16%）为 HCAP，并有 23 例（14%）为 VAP。MRSA HAP 和 MRSA VAP 的平均发生率分别为 0.32/ 万

8、患者天，和 0.30/ 千呼吸机天。第14页，共48页。南华大学附属第二医院CA-MRSA 与 HA-MRSA 的典型特征项目/分类CA-MRSAHA-MRSA常见的SCCmec类型（克隆）IV型或V型（USA-300）I型，II型或III型（USA-100，USA-200）PVL毒素常见罕见常见受累人群年轻的健康人流感后患者。老年人常有潜在疾病长期暴露于医疗机构。抗菌素耐药常对-内酰胺类抗菌素耐药；对克林霉素和复方新诺明多敏感。常对多种类型的抗菌素耐药。第15页，共48页。南华大学附属第二医院CA-MRSA 感染病例的原始定义美国疾病控制与预防中心对于 CA-MRSA 感染病例的原始定义为：

9、任何门诊或住院 48 小时内发病的 MRSA 感染，而且患者没有已明确的卫生保健相关危险因素包括发病前一年住在长期护理机构内，血液透析，在细菌培养时存在留置导管或经皮置入装置，外科手术，或者先前从患者体内分离出 MRSA第16页，共48页。南华大学附属第二医院第三类MRSA 感染由于 USA-300 菌株在 MRSA 感染中发生率的增加，以及 HA-MRSA 菌株在社区中获得性感染中的存在，CDC 的研究人员于 2006 年又提出了第三类 MRSA 感染，即：医疗保健相关且社区发病的 MRSA 感染病例这类病例均满足 HAMRSA 保健机构暴露方面的定义，但却是在社区内发病。然而，这个定义的缺

10、陷是，保健机构暴露并不能排除社区环境下的 MRSA 感染。 第17页，共48页。南华大学附属第二医院与 MRSA 肺炎相关的危险因素危险因素计分前90天内的住院治疗2细菌培养时或培养前的重症监护病房入住2吸烟1慢性阻塞性肺疾病1前30天内的抗生素暴露1非法药物使用1先前的流感或病毒性疾病1肺炎严重指数评分1201年龄30岁，或79岁1前90天内的护理之家或熟练护理机构暴露1老年痴呆症1 总分1 分与 MRSA 的感染率10% 相关；而总分6 分时，患者的 MRSA 感染率将30%。 第18页，共48页。南华大学附属第二医院HA-MRSA肺炎又称为医院获得性MRSA肺炎。是指患者人院时不存在、入

11、院48h后发生的由MRSA引起的肺实质炎症，是我国MRSA肺炎的主要表现形式。VAP是HAP的特殊形式，是指气管插管4872 h后发生的肺炎。第19页，共48页。南华大学附属第二医院HA-MRSA肺炎医疗护理相关性MRSA肺炎（HCA-MRSA肺炎）是指在下列人群中发生的肺炎：近90 d内曾住院2次者；长期居住在护理院或慢性病护理机构者；近30 d内接受过静脉治疗（抗生素、化疗药物）及伤口处理者；在医院或血液透析门诊接受透析治疗者。有关HCAP是否是临床表现一致的、独立恰当的肺炎分类，目前尚存争论，也有学者将其视为特殊的CAP。本共识暂将HCAP归入HAP中。 第20页，共48页。南华大学附属

12、第二医院HA-MRSA的特点 平均年龄为 60 岁；且 79% 的人有新近的住院史；30% 的人是养老院的居住者；57% 患者需要入住 ICU，并有 53% 需要机械通气。死亡率为 55%。 新近的住院史，养老院的居住者，以及入住 ICU 是与 MRSA 肺炎相关的独立变量。 第21页，共48页。南华大学附属第二医院HA-MRSA的诊断需经放射学上新发浸润性病灶的证实。但对于疑似的 HCAP，HAP 和 VAP 患者而言，要通过放射学发现证实其诊断，有时并不容易。依靠胸部 X 光检查来确诊肺炎，缺少足够的敏感性和准确性，这在患者有潜在的胸部浸润病灶时，更是如此。例如，针对急性呼吸窘迫综合征患者

13、的研究已经表明，胸部 X 光检查可漏诊 25% 以上的 VAP 病例，而且其诊断准确也率70%。第22页，共48页。南华大学附属第二医院HA-MRSA的诊断HCAP，HAP 和 VAP 患者致病菌难以明确。HAP 和 VAP 患者的血培养为阳性者只占少数；在 Torres 等所进行的一项研究中，只有 40% 的气管内微生物标本检查结果与肺活检结果一致；此外，其他的一些研究也表明，大多数的气管内微生物标本都不符合公认的、适宜的下呼吸道标本的标准。 第23页，共48页。南华大学附属第二医院HA-MRSA的诊断侵入性的诊断操作采集下呼吸道标本+半定量的细菌检查对于肺炎的病原诊断或许更有价值。这些操作

14、包括支气管肺泡灌洗（BAL）和保护性标本刷下呼吸道取样等。BAL 和保护刷标本的诊断阈值分别被设定为104 和103 cfu / ml 。这些阈值的设定没能将事先的抗生素应用纳入考虑范围，也没有公认的方法来调整随之而来的抗生素使用。第24页，共48页。南华大学附属第二医院HA-MRSA的诊断加拿大的一项研究：BAL 组有明显更高的培养阳性率，但在患者的临床预后及其总体抗生素使用方面，这两种诊断模式之间并无显著差异。该研究排除了已知为铜绿假单胞菌和 MRSA 感染的患者，而这 2 种细菌都是 VAP 最常见的病原菌之一。依靠传统的培养方法来诊断 MRSA 肺炎具有其固有的问题，而且，即使培养成功

15、，这种传统的微生物鉴定也需要 4872 小时来完成。在这期间，MRSA 肺炎患者很可能得不到有效的治疗，并导致病情不必要的进展；而那些无 MRSA 肺炎的患者，也可能已接受了不必要的抗生素治疗，从而使其面临不良的副作用和风险。第25页，共48页。南华大学附属第二医院HA-MRSA的诊断致病菌快速测试方法的开发：希望其能缩短 MRSA 的检测时间，并减少其引起的医院传播和感染风险。这些快速诊断方法包括显色介质的使用，以及基于 PCR 的分子诊断方法等（后者可用于寻找 MRSA 特定的基因成分，如编码 PVL 或特定 SCCmec 类型的基因）。但令人遗憾的是，这些测试方法所需的高成本和较高的操作

16、技能，仍然是其获得广泛应用的一大障碍。所以，目前人们仍在继续寻找更为便宜的快速分子诊断方法，以期实现 MRSA 肺炎的快速诊断。第26页，共48页。南华大学附属第二医院CA-MRSA的诊断为了实现 早期诊断，临床医生必须对其保持高度的警惕。对于重症 CAP 患者应经验性地开始针对 MRSA 的适宜抗生素治疗。重症 CAP 被定义为具有以下任意一条表现的患者，即：需要入住 ICU；肺部存在坏死或空洞性病灶；或存在脓胸。对于存在任何以下关键特征的患者，都应高度怀疑其为 MRSA 肺炎，这些特征包括：前驱性流感样疾病，严重的呼吸道症状，高热，白细胞减少，咯血，或低血压等。咯血、肺出血常见于 PVL

17、阳性菌株感染的患者，这可能与 PVL 和毒素的联合作用有关。第27页，共48页。南华大学附属第二医院三、治 疗在病程早期及时应用适当的抗生素，可能是包括 MRSA 肺炎在内的所有肺炎治疗中最为重要的一环。一些研究已经表明，这一环节的治疗延误与 MRSA 肺炎患者的不良预后相关。第28页，共48页。南华大学附属第二医院三、治 疗早期治疗是关键Kumar 等证实：只有 50% 的脓毒性休克患者在其低血压出现后的第一个 6 小时内，得到了有效的抗菌药物治疗；而这种治疗每延迟 1 小时，都与患者死亡率 6.3% 的额外增加相关。 第29页，共48页。南华大学附属第二医院1、万古霉素治疗在 2000 年

18、之前，万古霉素是 MRSA 肺炎的标准抗生素治疗；也是唯一可用于该病治疗，且预期可对 MRSA 产生抗菌活性的抗生素。但令人遗憾的是，万古霉素治疗金黄色葡萄球菌肺炎（特别是 VAP）时，其失败率高的让人难以接受。Gonzalez 等的研究发现，与万古霉素治疗菌血症性 MRSA 肺炎的相关患者死亡率分别为 50% 和 47%。由于万古霉素是一种大分子药物，所以其较难进入肺泡内液之中（ALF），是其治疗失败率高的一个重要原因。 。 第30页，共48页。南华大学附属第二医院1、万古霉素治疗ALF 中的万古霉素水平通常只能达到血清浓度的六分之一。 药代动力学支持选用较高的目标血清谷浓度，但这种用药方法

19、还存在一些令人关心的问题。目前还不清楚这样的万古霉素血清水平，相对应的 ALF 水平是多少。万古霉素谷浓度和 AUC 值较高的患者，与那些相应值较低的患者相比较，具有相似临床预后。即使能够保证患者有足够的万古霉素血清水平，但 MRSA 患者的菌血症仍能持续数天。更大的万古霉素剂量（4 克 / 天）与患者的肾毒性风险增加相关。 在万古霉素基础上添加利福平治疗HA- MRSA 肺炎，可能比单用万古霉素更有效。 第31页，共48页。南华大学附属第二医院2、替考拉宁治疗其特点与万古霉素类似，但由于该药的血清蛋白结合率高。成人剂量：负荷剂量400 mg（或6mg/kg），静脉用药，1次/12 h，连用3

20、个剂量；维持剂量400 mg（或6mg/kg），静脉用药，1次/d。不得忽视给予负荷剂量。 肾功能受损患者，前三天仍然按常规剂量，第四天开始根据肾功能（一般损害时剂量减半，严重受损时只用1/3剂量）最好是血药浓度的测定结果调节治疗用量。第32页，共48页。南华大学附属第二医院3、利奈唑胺治疗利奈唑胺是一种恶唑烷酮类抗菌剂，其通过抑制细菌复制早期阶段的蛋白质合成而起效，并主要抑制细菌外毒素（如 PVL）的合成。该药于 2000 年在美国被批准用于临床。利奈唑胺在体外和体内对于敏感和耐药的革兰氏阳性菌均有抗菌活性，其中包括链球菌，葡萄球菌和肠球菌等。美国 FDA 批准的该药适应症包括：治疗甲氧西林

21、敏感菌或 MRSA 所致的HAP；以及由 MRSA 引起 CAP。国外已有对其耐药的MRSA菌株出现，但敏感度仍高达99%以上，我国尚未发现耐利奈唑胺的MRSA菌株。 第33页，共48页。南华大学附属第二医院3、利奈唑胺治疗与万古霉素相比较，利奈唑胺具有更好的肺部药代动力学，在整个剂量间歇期间，其 ALF 中的药物浓度均能超过其对 MRSA 的 MIC。两个前瞻性，随机，双盲试验比较了固定剂量的万古霉素（1 克，每日两次）加氨曲南，和利奈唑胺加氨曲南对HAP的疗效。结果显示利奈唑胺不劣于万古霉素。然而，一项针对这两个试验合并数据的回顾性分析则显示，接受利奈唑胺治疗组患者具有较高的存活率（80%

22、 比 63.5%）和临床治愈率（59% 比 35.5%）。这两个研究中只有 7.3% 的患者为 MRSA 感染。此外，这两个研究中万古霉素治疗组较高的死亡率和较低的临床治愈率，也可能与其使用固定剂量万古霉素配方所致的剂量不足相关。 第34页，共48页。南华大学附属第二医院3、利奈唑胺治疗由 Wunderink 等进行的 ZEPHyR 试验是一项前瞻性，双盲，比较 - 对照性多中心试验。其比较了利奈唑胺与万古霉素（根据体重和药物谷水平来确定和调整后者的剂量）治疗，对于由 MRSA 所致 HAP 或 HCAP 住院患者的效果。结果显示，在完成了研究方案的受试者中，利奈唑胺治疗组患者在研究结束时的临

23、床成功率，显著高于万古霉素组（57.6 % 对 46.6%）。两组患者的 60 天死亡率相似；但万古霉素组出现肾毒性的比例较利奈唑胺组显著增高（18.2 % 对 8.4%）。上述研究表明，利奈唑胺对于 MRSA 所致 HCAP、HAP 和 VAP 的治疗效果不劣于（如非优于）最佳剂量的万古霉素治疗。第35页，共48页。南华大学附属第二医院3、利奈唑胺治疗IDSA 制定的成人和儿童感染 MRSA 治疗指南将万古霉素（A-）和利奈唑胺（A-I）都列为了 MRSA 肺炎的一线治疗。指南建议以下情况选用利奈唑胺而不是万古霉素。有潜在药物性肾损害；联用肾毒性药物；或万古霉素 MIC1 mg / ml的

24、MRSA 感染患者。第36页，共48页。南华大学附属第二医院3、利奈唑胺治疗对于利奈唑胺治疗 MRSA 肺炎所致的医疗成本增加已引起了人们的一些关注。Mullins 等针对利奈唑胺和万古霉素治疗 MRSA 所致HAP进行了一项成本 / 效益分析。结果发现，与利奈唑胺相关的医疗成本增高几乎完全被其对生存率的改善，以及与生存率改善相关的医疗成本降低所抵消。 第37页，共48页。南华大学附属第二医院4、头孢洛林治疗广谱，对包括 MRSA、万古霉素中敏或耐药的金黄色葡萄球菌在内的革兰氏阳性细菌有杀菌活性。该药对 MRSA 菌株的抗菌活性较强，对于其中耐其他分类抗菌药物（如糖肽类，达托霉素，克林霉素，复

25、方新诺明利奈唑胺）的菌株也有效。已获得美国 FDA 的批准，可用于 CAP 和急性细菌性皮肤和皮肤结构感染的治疗。虽然尚未评估该药对于HA- MRSA 肺炎的疗效，但有一项研究显示，头孢洛林对 55 例 CA-MRSA 肺炎的治愈率为 72%。第38页，共48页。南华大学附属第二医院5、特拉万星治疗特拉万星是一种脂糖肽类抗生素，对包括 MRSA 在内的革兰氏阳性菌具有杀菌活性。FDA 已批准其用于金黄色葡萄球菌所致复杂皮肤及软组织感染 （SSTI）、HAP 和 VAP 的治疗。 特拉万星对所有病原所致HAP的疗效不劣于万古霉素，但特拉万星对于金黄色葡萄球菌所致HAP的治愈率，则优于万古霉素。两

26、组患者的 28 天生存率相似，但接受特拉万星治疗，且原先存在中度至重度肾功能损害患者的 28 天生存率较低。 第39页，共48页。南华大学附属第二医院5、特拉万星治疗特拉万星只应在：患者没有合适的替代品可用；经权衡利益大于风险；且存在中度至重度肾功能损害。 第40页，共48页。南华大学附属第二医院6、泰地唑胺治疗是一种新的恶唑烷酮类药物。已有研究证实其在体外对耐药革兰氏阳性菌的活性要强于利奈唑胺。来自比较性临床试验的数据也表明，泰地唑胺具有较少的骨髓毒性。该药目前正在接受审查，以获准用于 SSTI 的治疗；但将其用于HAP治疗的开发计划还未浮出水面。然而，在健康成人中进行的 I 期临床研究已表

27、明，泰地唑胺在 ALF 和肺泡巨噬细胞中的分布情况显示出非常有希望肺部应用前景。第41页，共48页。南华大学附属第二医院7、克林霉素治疗在侵袭性 MRSA 感染的亚组患者中，克林霉素被证明是一种有效的治疗。因此，其也被 IDSA 指南列为儿童 MRSA 感染治疗的一种选择。我同HAP临床调查结果显示，MRSA对克林霉素的耐药率高达100%，故不建议用于HA-MRSA肺炎的治疗。第42页，共48页。南华大学附属第二医院8、复方新诺明治疗一个小的随机试验发现，复方新诺明对预防严重烧伤患者的 MRSA 肺炎是有效的；但其在 MRSA 肺炎中的治疗作用，还需有更多的研究来加以明确。 第43页，共48页。南华大学附属第二医院9、联合治疗对于侵袭性 MRSA 疾病，许多医生建议在一个有效抗生素治疗的基础上，添加蛋白质合成抑制剂（如克林霉素或利奈唑胺），或静脉注射用免疫球蛋白作为其辅助治疗。目的是为了抑制一些金黄色葡萄球菌毒素的产生。目前的 IDSA 指南并未推荐这种做法用于所有成人 MRSA 感染的治疗；但该指南标明了可考虑使用这些药物的特定情况，其中包括坏死性肺炎。英国健康保护局的 PVL 相关金黄色葡萄球菌感