调脂治疗的热点问题课件

1、降脂治疗的几个关键问题 第1页，共68页。医生反馈希望了解的问题关于疗效降脂治疗与心血管事件降低的相关性不同他汀疗效的比较多大剂量的他汀可以逆转斑块关于混合性高脂血症治疗策略如何联合用药甘油三酯不达标如何处理关于安全性肝酶升高时如何处理血脂降得太低是否安全关于长期坚持治疗第2页，共68页。降脂治疗与降低心血管事件的相关性问题1第3页，共68页。LDL-C证据最充分！TC / LDL-C: 流行病学证据：1=2CTT：LDL-C每降低1mmol/L，冠心病事件降低20-30%。HDL-C流行病学证据：1=3升高HDL-C降低心血管事件危险的证据还不充分TG：证据不足第4页，共68页。流行病学资料

2、显示:随着总胆固醇水平升高，CHD死亡率和发生危险增加TC=total cholesterol; CHD=coronary heart disease.Martin MJ et al. Lancet. 1986;2:933-936; Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.TC (mg/dL) 6-year CHD incidence per 1000 men2950255075100125150Age-adjusted 6-year CHD mortality per 1000 menTC (mg/dL)0246810121416181602002603001

3、40180220240280320Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) N=361,662 Framingham Heart Study (FHS) N=5209总胆固醇每降低1%，CHD死亡降低2%总胆固醇每升高1%，CHD发生增加2%第5页，共68页。问题2不同人群的降脂目标值分别是多少?第6页，共68页。ATP III补充报告心血管危险分层极高危(Very high risk)存在确立的心血管病，加以(1)多种重要危险因子，尤其糖尿病(2)严重和控制不良的危险因子，尤其是继续吸烟(3)代谢综合征的多种危险因子 (尤其是TG 200

4、mg/dL+非HDL-C130mg/dL且HDL-C20%中度高危 (Moderately high risk)2+ 危险因子 (10年危险 10-20%)中度危险 (Moderate risk)2+ 危险因子 (10 年危险 20%）100mg/dL(可选目标：70mg/dL，尤其是极高危患者)100mg/dL#100mg/dL(100mg/dL;可选考虑药物)中等高危：2危险因素（10年风险1020）130mg/dL(可选目标：100mg/dL)130mg/dL#130mg/dL(100-129md/dL;可选考虑药物)中等风险：2危险因素（10年风险10%）130mg/dL130mg/d

5、L160mg/dL低危：01危险因素160mg/dL160mg/dL190mg/dL(160-190mg/dL；可选考虑降LDL药物# 对于高危和中等高危患者，只要存在生活方式相关的危险因素，就应考虑TLC，而无论LDL水平如何NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39第8页，共68页。ATP III补充报告对ACS患者的建议：应在24小时内测血脂并尽早开始降脂治疗降LDL-C治疗可扩展到LDL-C 100mg/dL的患者应强化降脂治疗(intensive therapy)基线LDL-C不高的患者，LDL-C 40%NCEP Report. Circul

6、ation. 2004:110;227-39第9页，共68页。NCEP ATP III 目前对2型糖尿病患者的临床治疗指南治疗目标值: 有糖尿病和心血管病史者：LDL-C 70 mg/dL (1.8 mmol/L) 有糖尿病，无心血管病史者：LDL-C 100 mg/dL (2.6 mmol/L)Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA. 2001;285(19):2486-2497. Grundy SM, et al. Circulation.

7、2004;110:227-239.第10页，共68页。2004年ADA指南： 2型糖尿病患者的降脂治疗治疗性的生活方式改善LDL-C 135mg/dL，即需他汀治疗将LDL-C降低30%以上。American Diabetes Association position statement, Diabetes Care, Jan 2004.第11页，共68页。TC 200-239mg/dlLDL-C 120-159mg/dLTC240mg/dlLDL-C 160mg/dL无高血压,其他因素数3低危(5%)低危(5%)高血压,或其他因素数3低危(5%)中危(5-10%)高血压,且其他因素数 1中危

8、(5-10%)高危(10-15%)中国血脂异常指南(2006)（待公布）*危险因素包括:男性、吸烟、低HDL、肥胖危险：1名50岁人今后10年发生缺血性心脏病的绝对危险； 已有动脉粥样硬化性疾病或糖尿病者为高危。第12页，共68页。中国血脂异常指南(2006)（待公布）危险等级TLC开始(mg)药物治疗开始(mg)治疗目标值(mg)低危:（10年危险性240LDL-C160TC280LDL-C190TC240LDL-C200LDL-C130TC 240LDL-C 160TC200LDL-C 160LDL-C 100TC 160LDL-C 100TC160LDL-C160LDL-C100TC 1

9、60LDL-C 100TC160(120)LDL-C100(70)*极高危病人心血管疾病+ 1)多个主要危险因素（特别是含糖尿病）2)严重及未得到很好控制的危险因素（特别是继续吸烟）3)代谢综合症的多重危险因素(尤其TG200mg/dL+非HDL-C130mg/dL伴有HDL-C 500 mg/dL先考虑降TG，目的是预防急性坏死性胰腺炎。LDL-C达标后，次要目标是非HDL-C达标可选择降低LDL-C同时降TG明显的他汀，如阿托伐他汀，可降19%-37%。第15页，共68页。TG高受多种因素影响波动大，受饮食影响大减重、控制总热量对于TG降低很重要糖尿病患者TG受血糖的影响明显第16页，共6

10、8页。他汀类与贝特类或烟酸合用的注意事项 两种药物均从启始剂量开始，分不同时间服用不与吉非贝齐合用 避免用于肾功能不全者（Cr2.0mg/dL) 避免与如下药物同用环孢霉素依曲康唑，酮康唑红霉素，克拉霉素蛋白酶抑制剂胺碘酮维拉帕米 避免用于70岁老年人，特别是女性注意安全性监测第17页，共68页。遇到患者肝酶升高升高如何处理?问题4第18页，共68页。服用他汀后肝酶升高的机制认为与肝脏代谢有关是一过性的，停药后可逆转，至今全球无不可逆肝脏损害、肝坏死的报道总体发生比例1-3%与他汀使用剂量呈正相关第19页，共68页。肝酶升高发生的时间，如何监测通常发生在服用他汀的早期处方他汀前监测肝肾功能、C

11、K服药后1-2个月、6个月、1年复查肝功能、CK长期服用他汀患者每年复查一次第20页，共68页。脂肪肝患者能否使用他汀？他汀不是脂肪肝的禁忌症他汀不能治疗脂肪肝肝功能轻度异常的脂肪肝患者可用他汀，尤其在危险度高的患者，但要注意安全性监测第21页，共68页。肝酶升高但未到正常上限三倍是否需要停用他汀？不需要但要在近期复查肝功能如果持续升高可考虑停药，停药后肝功能可逆第22页，共68页。问题5不同他汀安全性比较2004年报告给美国FDA的常用他汀不良事件分析第23页，共68页。 020406080100120瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀严重不良事件报告/百万处方140160Circulat

12、ion. 2005;111:3051-3057 严重不良事件：报告的致死性、具有严重生命危险的事件 或导致患者住院治疗的事件。立普妥严重不良事件发生率低第24页，共68页。051015202530瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀肝脏不良事件报告/百万处方3540Circulation. 2005;111:3051-3057立普妥肝脏不良事件发生率低第25页，共68页。他汀类药物分子结构的相同与不同分子结构相似之处所有他汀类药物通过抑制3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶发挥降脂作用所有他汀类药物都必需具有二羟基结构，抑制HMG-CoA还原酶分子结构不同之处药效基团中的置换基

13、团决定药物的药动学和药效学差异并导致药物的效果、安全性和多效性。Mason et al. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):11F.第26页，共68页。对临床研究的汇总分析显示：立普妥肝酶升高的发生率, 80mg0.05Pfizer data on file立普妥10 mg立普妥20 mg指标4周8周4周8周ALT 3ULN1（0.58% ）1（0.58%）00AST 3ULN01（0.58%）00CPK 5ULN0000第29页，共68页。他汀类药物安全概况2001年报告，他汀类药物最严重的不良反应为由西立伐他汀所致横纹肌溶解导致停药。由他汀类药物所导致的横纹肌溶解和

14、持续肝酶异常的报道罕见。来自11,000以上患者的报告，阿托伐他汀80mg/日是安全的。大剂量辛伐他汀的资料有限40mg和80mg/日导致肝酶升高的发生率1%。80mg/日导致肌病的发生率低(1/250)，40mg/日没有报道。Waters. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):69F.第30页，共68页。问题6血脂降得太低是否安全？第31页，共68页。一级预防普伐他汀洛伐他汀Modified from Kastelein JJP. Atherosclerosis. 1999;143(suppl 1):S17-S21阿托伐他汀105.4 (210)2.3 (90)2.8

15、(110)3.4 (130)3.9 (150) 4.4 (170)4.9 (190)WOSCOPS-SWOSCOPS-P05AFCAPS-SAFCAPS-P98764321ASCOT-PASCOT-SLDL-C, mmol/L (mg/dL)S = 他汀治疗; P = 安慰剂LDL-C 水平与事件的关系CHD 事件%第32页，共68页。他汀研究证实：LDL-C降得更低一些，获益更大PROVE-IT, TNT, IDEAL得到了一致结果：IDEAL Cholesterol, Lower is Better!更积极降低LDL-C是安全的：非心血管死亡未增加，包括癌症未增加脑出血，显著降低缺血性卒中

16、肌溶解未增加肝酶升高增加，但 100mg/dL80-100（符合指南要求，HR定为1.0）60-8040-6040比较各组的安全性和主要终点发生危险Wiviott et al, JACC. 2005;Vol 46: 1411-16.第35页，共68页。PROVE-IT研究治疗4个月后LDL-C水平分布第36页，共68页。PROVE IT Can LDL Be Too Low亚组分析：主要终点结果进一步支持Lower is BetterWiviott et al, JACC. 2005;Vol 46: 1411-16.第37页，共68页。Wiviott et al, JACC. 2005;Vol

17、 46: 1411-16.治疗后的LDL-C (mg/dL)80-100N=25660-80N=57640-60N=63140N=193P值主要终点结果总死亡率1.11.41.30.50.59CHD死亡0.50.50.60.00.06心肌梗死1.00.70.50.60.009脑卒中0.80.90.61.60.32主要复合终点26.122.220.420.40.10PROVE IT Can LDL Be Too Low亚组分析：主要终点各组成的结果第38页，共68页。PROVE IT Can LDL Be Too Low亚组分析：安全性Wiviott et al, JACC. 2005;Vol

18、46: 1411-16.治疗后的LDL-C (mg/dL)80-100N=25660-80N=57640-60N=6313XUNL2.30.71.91.00.18CK10XUNL000.300.45肌溶解00001.0肝脏安全性ALT3XUNL3.23.03.22.60.98因肝功能异常停药2.02.62.41.60.83第39页，共68页。PROVE IT Can LDL Be Too Low亚组分析：安全性Wiviott et al, JACC. 2005;Vol 46: 1411-16.治疗后的LDL-C (mg/dL)80-100N=25660-80N=57640-60N=63140%

19、选择剂量立普妥20mg/d或以上第53页，共68页。REVERSAL试验设计N = 654随机分为普伐他汀40mg/日或阿托伐他汀80mg/日，随访18个月。一级终点：应用血管内超声评估动脉粥样硬化斑块的变化。Nissen et al. JAMA. 2004;291:1071.第54页，共68页。Moderate-Regimen Pravastatin 40 mg (N=249)Intensive-Regimen Atorvastatin 80 mg (N=253)CharacteristicFinalValue (SD)Change From Baseline (%) FinalValue

20、(SD)Change From Baseline (%) P Value*Total cholesterol (mg/dL)187.5 (32.2)-18.4151.3 (38.9)-34.1.001LDL cholesterol (mg/dL)110.4 (25.8)-25.278.9 (30.2)-46.3.001HDL cholesterol (mg/dL)44.6 (11.3)+5.643.1 (11.3)+2.9.06Triglycerides (mg/dL)165.8 (92.1)-6.8148.4 (94.9)-20.0.001C-reactive protein (mg/L)2

21、.9 (3.0)-5.21.8 (3.7)-36.4.001REVERSAL: 脂蛋白和CRP水平的变化Adapted from Nissen et al. JAMA. 2004;291:1071, with permission.Nissen. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):61F.第55页，共68页。REVERSAL: IVUS测定的动脉粥样硬化斑块变化情况Nissen et al. JAMA. 2004;291:1071. Reproduced from Nissen. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):61F, with permis

22、sion.1.63.532.521.510.50-0.5-1Percent Change In Atheroma Volume (%)Progression(P=.001)2.7-0.4No Change(P=.98)P=.02AtorvastatinPravastatin6420-2Nominal Change In Atheroma Volume (mm3)Progression(P=.01)4.4-0.9No Change(P=.72)P=.0221.510.50Nominal Change In Percent Atheroma Volume (%)Progression(P.001)0.2No Change(P=.18)P150mg/dL，加用胆固醇吸收抑制剂）6个月IVUS主要终点:通过IVUS测定罪犯血管非PCI部位斑块体积变化的百分数IVUSOkazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68第57页，共68页。斑块体积改变6个月间平均百分比改变Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68p40%或者LDL-C降至70mg/dL以下才是强化降脂NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39第64页，共68页。现有他汀