局部麻醉药教学课件

1、 局部麻醉药Local anesthetics第1页，共29页。局部麻醉药 Local Anesthetics概述作用机制结构类型构效关系发展第2页，共29页。定义：当局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物特点：意识清醒，无痛觉要求： 麻醉作用强，吸收快，作用时间长； 无明显毒性，安全范围大，对神经组织及其它组织无刺激性和局部毒性； 能透过粘膜并在组织中扩散，穿透神经组织的能力强； 性质稳定，可制成水溶液等一、概述第3页，共29页。二、作用机制神经细胞在静息时其细胞膜对k+有较大的通透性，造成膜外正内负的膜电位。当神经纤维传导冲动时，发生兴奋性变化，膜对离子的通透性也发生变化，此时N

2、a+可由膜外进入膜内而造成膜的去极化，然后又复极化。由去极化过程到复极化过程即为动作电位的全过程。细胞某处兴奋产生动作电位后，可向神经纤维四周扩布，即称为神经冲动。局部麻醉药通过稳定神经细胞膜上Na+通道，降低神经细胞兴奋性，从而阻断神经冲动传导。 第4页，共29页。可卡因1884年应用于临床毒性大（中枢）、成瘾性、水溶液不稳定C3酰基改变苯甲酰基作用最强苯乙酰基作用减弱其他酰基无效氮上甲基去除可以保留局麻活性季胺化无效C2甲氧羰基改变以其他烷氧基取代，作用减弱甲氧羰基去除仍有效保留可卡因母核三、局麻药的发展结构分析法：将可卡因分子中的各个部分加以适当简化寻找具局麻作用的基本结构爱康宁甲醇苯甲

3、酸第5页，共29页。对母核进行简化 优卡因优卡因局麻药的发展将四氢吡咯环打开可卡因具有局麻作用，毒性小，性质稳定第6页，共29页。 结论甲氧羰基和N-甲基的去除，四氢吡咯环的开裂保留局麻作用苯甲酸酯部分必须保留 第7页，共29页。局麻药的发展（1890）现仍应用于临床，水溶性小，不能注射给药，局麻作用弱均有较强的局麻作用溶解性小，不能注射引导后来合成许多对氨基苯甲酸酯类局麻药（1904）爱康宁=氨代烷基侧链第8页，共29页。四、结构类型芳酸酯类酰胺类氨基酮类氨基醚类氨基甲酸酯类脒类第9页，共29页。盐酸普鲁卡因 procaine hydrochloride4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐

4、酸盐又名盐酸奴佛卡因1、芳酸酯类第10页，共29页。含有酯基酸、碱和体内酯酶均能促使其水解。在碱性溶液中比酸性溶液中更易水解。在体内的代谢过程也主要为水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。不稳定性：水解、易被氧化 理化性质过敏微弱麻醉作用第11页，共29页。理化性质含芳伯氨基，显芳香第一胺类反应 在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性-萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料。芳伯氨基的氧化是其变色的原因。其氧化受pH和温度的影响。酸性溶液中较稳定，碱性溶液中较易氧化。温度高，氧化增多。紫外光、空气中的氧、重金属离子均可加速其氧化变色。第12页，共29页。合成路线（掌握）第13页，共29页。对易水解、易氧化

5、性加以改善，可增强并延长其局麻作用苯环上取代基变化：空间障碍和电性因素的综合效应氨基上引入烷基，可增加局麻作用结构改造第14页，共29页。S代替ONH代替O酯键变化：换以对水解作用较稳定的功能基，产生了酰胺类，氨基醚类，氨基酮类，氨基甲酸酯类，脒类等多种结构类型的局麻药结构改造第15页，共29页。2、酰胺类用酰胺键来代替酯键，并将胺基和羰基的位置互换，使氮原子连接在芳环上盐酸利多卡因 Lidocaine HydrochlorideN-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐一水合物用作局部麻醉药。作用比普鲁卡因强，作用快，持续时间长。还静脉注射用于治疗室性心动过速和频发室性早搏，是治

6、疗室性心律失常和强心苷中毒引起的心律失常的首选药物。还可用于顽固性癫痫、功能性眩晕症以及各种疼痛的治疗。 第16页，共29页。比普鲁卡因作用强，维持长，毒性大。原因：酰胺两个甲基 没有芳伯氨基水解稳定性氧化稳定性 利多卡因的性质第17页，共29页。 利多卡因的代谢途径 第18页，共29页。 利多卡因的合成（掌握）第19页，共29页。3、氨基酮类羰基较酯基和酰胺键更稳定 因此麻醉作用更持久。盐酸达克罗宁Dyclonine Hydrochloride法立卡因 Falicaine 第20页，共29页。4、氨基醚类普莫卡因 Pramocaine 奎尼卡因Quinisocaine 表面麻醉药第21页，共

7、29页。5、氨基甲酸酯类地哌冬Diperodon 卡比佐卡因Carbizocaine 第22页，共29页。6、脒类非那卡因Phenacaine 眼科用于表面麻醉药第23页，共29页。24局部麻醉药的结构与作用局麻药通常含有如下基本结构，包括三个部分：亲脂性芳香环；中间连接功能基；亲水性胺基。亲脂性芳环部分保证药物分子具有相当的脂溶性。亲水性胺基部分通常为叔胺结构（因其刺激性较轻），既保证药物分子具有一定水溶性以利转运，也提供了与Na+通道受点部位结合的结构基础。亲脂性的头部中间连接链亲水性的尾部第24页，共29页。25局麻药的解离与其作用 第25页，共29页。五、局部麻醉药的构效关系 烷基以34个碳原子时活性最强，也可以是脂环胺第26页，共29页。1普鲁卡因是由_的结构改造和简化而合成的。2. 盐酸普鲁卡因不稳定是由于结构中的_易发生水解，而结构中还具有的_容易氧化变色。思考题：为什么利多卡因比普鲁卡因稳定？盐酸普鲁卡因配成注射液时需注意哪些问题？第27页，共29页。学习要求掌握局部麻醉药的结构