中枢神经系统药物的药理作用和应用

1、中枢神经系统药物的药理作用和应用中枢神经冲动传递类型生物化学：通过神经递质传递信号。生物电：通过生物电传递信号。混合型：神经递质+生物电神经活性物质神经递质（Neurotransmitters）传递信息快，作用强，选择性高神经调质（Neuromodulators）大多与G蛋白耦联，不直接引起突触后生物效应。作用慢而持久，作用范围广。神经激素（Neurohormones）主要为肽类。可进入血循环，到达远隔的靶器官。此外，还有不少的细胞因子、神经营养因子等与各论有关的CNS递质及其受体ACh-受体：分为 M 、N受体，中枢以M受体为主。M受体又分为 M1 至 M5 五个亚型，其中M1受体占M受体总

2、数的50%80%。主要与觉醒、学习、记忆和运动调节功能有关其中激动M1受体，可以兴奋CNS，毛果芸香碱可以激动M1受体，发挥抗中枢抑制和催醒作用。阻断M1受体，可以抑制CNS，如哌仑西平和东莨菪碱，产生抗帕金森病作用。NA受体：分为1、 2、受体激动受体，可以兴奋CNS，麻黄碱、苯丙胺可以促进NE释放，产生中枢兴奋作用。可卡因、丙咪嗪可以抑制NE摄取，发挥抗抑郁。利血平可以耗竭NE贮存，产生安定、抑郁作用。可乐定激动2受体，产生降压、镇静效果。DA受体： DA受体分为 D1 至 D5 五个亚型。去水吗啡激动D2受体，可以催吐和产生中枢兴奋作用；氯丙嗪阻断D2受体，发挥抗精神病、镇吐作用。左旋多

3、巴可促进脑内合成多巴胺，弥补脑内多巴胺缺乏，发挥抗帕金森病作用。5-HT受体： 麦角酰乙二胺激动5-HT受体，产生欣快和幻觉，精神紊乱等中枢兴奋作用。Risperidone（利培酮）可以阻断5-HT受体，产生强大中枢抑制，已成为目前临床上抗精神病的重要一线药物。阿片受体：分为、等多个受体亚型。吗啡和度冷丁激动阿片受体，可以发挥强大镇痛作用，并且可以治疗心源性哮喘。纳洛酮拮抗阿片受体，可以解救吗啡中毒。中枢神经系统药理学特点 作用于CNS的药物分两大类：即中枢兴奋药和中枢抑制药。 中枢兴奋时，其兴奋性自弱到强表现为欣快、失眠、不安、幻觉、妄想、躁狂和惊厥等； 中枢抑制则表现为镇静、催眠、抑郁、麻

4、醉、昏迷等。长期用药的依赖性及成瘾性是作用于CNS药物的特有的作用。 与药物因素和心理因素均相关。 镇痛药有成瘾性和依赖性（心理和身体依赖），镇静催眠药则存在心理依赖性。镇静催眠药镇静催眠药镇静药：能缓和激动，消除躁动，恢复安静情绪，很少或不影响运动或精神活动的药物。催眠药：能促进和维持近似生理睡眠的药物。镇静催眠药:可分为苯二氮卓类（地西泮）、巴比妥类（苯巴比妥、异戊巴比妥）和其它类（甲苯氨酯、水合氯醛）等。苯二氮卓类(地西泮)体内过程：口服吸收快、完全，肌注吸收较慢且不规则，静注作用快而短（再分布）。作用部位：CNS内-氨基丁酸（GABA）能神经末稍的突触部位。作用机制：促进GABA与GA

5、BAA受体结合而使Cl-通道开放的频率增加，Cl-内流增加。苯二氮卓类其他药特点 奥沙西泮：作用较弱，不良反应较少；硝西泮：无明显后遗效应，有较强抗癫痫作用；氟西泮：有较好的催眠作用；劳拉西泮：抗焦虑作用强于地西泮三唑仑: 催眠作用强于硝西泮、氟西泮附：苯二氮卓受体拮抗剂氟马西尼flumazenil BDZFlumazenil主要用途BZ类过量的治疗，能有效地催醒患者和改善BZ类中毒所致的呼吸和循环抑制。用作BZ类过量的诊断，如对怀疑BZ类中毒的患者使用flumazenil累积剂量达5mg而不起反应者，则该病人的抑制状态并非由BZ类所引起。本药还可用于改善酒精性肝硬化病人的记忆缺失等症状。巴比

6、妥类常用药物长效类(68h)：苯巴比妥phenobarbitol中效类(36h)：戊巴比妥phentobarbitol短效类(23h)：司可巴比妥超短效类(0.25h)：硫喷妥巴比妥类药理作用及作用机制1、镇静催眠及麻醉作用：催眠作用机制：增强GABA介导的Cl-内流使Cl-通导开放时间延长，抑制多突触反射。2、抗惊厥、抗癫痫：苯巴比妥抗癫痫作用选择性较高巴比妥类临床应用：1、镇静催眠 2、抗惊厥、癫痫3、麻醉不良反应1、宿睡现象、过敏反应2、中毒3、依赖性、耐受性其他镇静催眠药水合氯醛：具有催眠和抗惊厥作用。佐匹克隆：高效、低毒、成瘾性小。抗癫痫药癫痫型：各种原因引起的脑灰质的偶然、突发、过

7、度、快速和局限性的放电并向周围正常组织扩散，使其广泛兴奋，功能短暂失常而导致神经系统功能紊乱的慢性疾病。常用药物作用方式：1、直接作用于病灶神经元，（）放电；2、作用于病灶周围的正常组织，（）异常放电的扩散。癫痫发作类型一、部分性发作单纯部分性发作复杂部分性发作部分性发作继发为全面性强直阵挛性发作二、全身性发作失神性发作强直阵挛性发作肌阵挛性发作抗癫痫药生物化学机制A受体-Cl通道机能3.阻断谷氨酸受体,抑制兴奋性神经元的功能苯妥英钠Phenytoin Sodium 大仑丁药理作用和机制：只抑制异常放电的扩散1、降低细胞膜对钠和钙离子的通透性，产生细胞膜稳定作用。2、增强GABA的作用（抑制摄

8、取、诱导受体）。临床应用：1、癫痫：强直阵挛性发作的首选；2、外周神经痛；3、心律失常。酰胺咪嗪（卡马西平）酰胺咪嗪对复杂部分性发作（精神运动性发作）疗效较好，对外周神经痛也有效。其机制是稳定细胞膜（阻滞钠通道）,也可能与增强GABA能神经有关。巴比妥类和扑米酮苯巴比妥和扑米酮也可用于防治癫痫大发作乙琥胺 乙琥胺是防治癫痫小发作的首选药。丙戊酸钠丙戊酸钠为一种不含氮的广谱抗癫痫药，对各种癫痫都有一定疗效，其作用机制是增强GABA作用（抑制GABA的降解酶系，抑制GABA的再摄取；增强谷氨酸脱羧酶的活性）。苯二氮卓类iv地西泮是治疗癫痫持续状态的首选药(1mg/min)。常用抗癫痫药比较 苯妥英

9、钠：为大发作首选药，对局限性发作和精神运动性发作亦有效，对小发作无效；卡马西平：主要用于神经运动性发作；苯巴比妥：对各型癫痫（除小发作）和癫痫持续状态都有效；丙戊酸钠：为广谱抗癫痫药；乙琥胺：小发作首选，其他型癫痫无效；地西泮：主要用于阵挛性惊厥及癫痫持续状态。 新型抗癫痫药拉莫三嗪有很强的抗惊厥作用。广谱抗癫痫药。抑制电压依赖性钠通道，防异常放电。稳定突触前膜，阻止兴奋性递质释放。抑制钙通道，降低钙对细胞毒性临床应用对强直-阵挛性发作、非典型失神等疗效突出。对各种发作类型的儿童癫痫都有良效。可替代丙戊酸钠、乙新型抗癫痫药妥泰(托吡酯)新型抗癫痫药。抑制钠通道，抑制病灶持续重复放电。增加GAB

10、AA受体活性,增强其中枢抑制作用。阻断海人藻酸/AMP亚型谷氨酸受体。临床应用主要用于难治性部分性发作的辅助性治疗。抗惊厥药惊厥是指由各种原因引起CNS过度兴奋所致的全身骨骼肌不自主的强烈收缩。常用药物：巴比妥类、安定、硫酸镁等硫酸镁药理作用： 1、口服MgSO4有泻下和利胆作用;2、注射MgSO4可产生中枢抑制、骨骼肌松弛、心肌抑制和血管扩张作用。骨骼肌松弛机制：镁与钙化学性质相似，特异地竞争钙受点，抑制递质释放,产生骨骼肌松弛。也抑制中枢神经系统，引起感觉和意识消失。硫酸镁临床应用 1、惊厥 2、高血压危象不良反应：过量引起呼吸抑制，血压剧降死亡，预防措施：腱反射检查，解救：iv 钙剂。抗

11、精神失常药分类：1、抗精神分裂症药；2、抗躁狂药抗抑郁症药；3、抗焦虑药。精神分裂症 精神分裂症的多巴胺学说认为其病因是由于脑内多巴胺能神经系统功能亢进。故治疗精神分裂症的药物为中枢多巴胺受体阻断药。 抗精神分裂症药脑内多巴胺（DA）系统的主要生理功能1、调控锥体外系运动功能：黑质纹状体DA通路2、与精神活动有关：中脑大脑皮层和中脑边缘系DA通路3、调控脑下垂体某些激素的分泌：结节漏斗DA通路4、参与中枢性呕吐反应：延脑DA系统发病机制：脑内DA系统功能过强氯丙嗪Chlorpromazine吩噻嗪类抗精神病药，又称冬眠灵（Wintermin）作用机制：1、阻断DA受体；2、阻断受体；3、阻断M

12、受体氯丙嗪药理作用1、与阻断DA受体（D2）有关的作用：抗精神病作用 镇吐作用 对内分泌系统的影响 对锥体外系的影响。2、与阻断受体有关的作用安定镇静作用 翻转肾上腺素的升压作用。3、与阻断M受体有关的作用：口干、便秘、视力模糊。4、其它 抑制体温调节中枢 抑制血管运动中枢 加强中枢抑制药的作用氯丙嗪临床应用：1、精神分裂症；2、呕吐：对多种原因所致呕吐有效，但对刺激前庭所致的呕吐无效。3、低温麻醉；4、人工冬眠：与度冷丁、异丙嗪合用。不良反应：1、一般不良反应：嗜睡、无力、淡漠（阻断DA受体）口干、便秘和视力模糊（阻断M受体）鼻塞、血压下降（阻断受体）乳房肿大、闭经（内分泌）。氯丙嗪2、锥体

13、外系反应：是最常见的副作用，有四种类型：帕金森氏综合征（中老年人多见）静坐不能（青年多见）急性肌张力障碍 迟发性运动障碍。前三种反应可用安坦缓解，第四种反应抗胆碱药反可加重。3、过敏反应其它抗精神分裂症药物氯普噻吨：抗精神分裂症、幻觉妄想作用较氯丙嗪弱，但镇静作用强。阻断、M受体作用弱； 氟哌啶醇：用于治疗躁狂症、精神分裂症。舒必利：抗木僵、退缩、幻觉、妄想及精神错乱的作用较强。镇吐作用很强，是氯丙嗪的166倍； 氯氮平：抗精神病作用强，几无锥体外系反应。不良反应有流涎、便秘、粒细胞减少等。抗躁狂抑郁症药 躁狂症和抑郁症的共同的病理生化基础是脑内5-羟色胺降低，在此基础上，去甲肾上腺素功能亢进

14、则为躁狂症，表现为情绪高涨、联想敏捷、活动增多；去甲肾上腺素功能降低则为抑郁症，表现为情绪低落、言语减少、精神运动迟缓。抗躁狂症药应降低脑内去甲肾上腺素浓度；抗抑郁药应提高脑内去甲肾上腺素水平。 抗躁狂药碳酸锂Lithium Carbonate碳酸锂：抑制脑内NA和DA的释放，并促进其再摄取，降低突触间隙NA浓度，还能抑制肌醇磷酸酶的活性，抑制脑组织中肌醇的生成，发挥抗躁狂症作用。用于治疗躁狂症。 抗抑郁药 氟西汀 为选择性5-HT再摄取抑制剂,比抑制NA摄取作用强200倍。 用于老人和儿童抑郁症治疗。也可用于强迫症、贪食症等。 抗抑郁药 文拉法辛（venlafaxine） 为5-HT和NA再

15、摄取抑制剂。 用于治疗各种抑郁症。 抗抑郁药 丙米嗪 为三环类抗抑郁药，可抑制突触前膜对NA和5-HT的再摄取，阻断突触前膜2受体，提高突触间隙NA、5-HT浓度，发挥抗抑郁作用。 首选用于各型抑郁症的治疗。 抗抑郁药 马普替林（maprotiline） 为四环类抗抑郁药，选择性抑制突触前膜对NA的再摄取，对5-HT无影响。 具有高谱、奏效快、副作用少的特点。 抗抑郁药 曲唑酮（trazodone） 为5-HT2受体阻断药，属广谱抗抑郁药，稍逊于三环类。 对伴有焦虑和失眠性抑郁症较好。对心功能无影响。 抗抑郁药 苯乙肼 为MAOI，使NA、5-HT降解减少，从而增加其在突触间隙浓度。 疗效肯定

16、，但不良反应明显。 镇痛药缓解疼痛药物包括镇痛药（如吗啡）和具有解热、抗炎、镇痛作用的药物（如阿司匹林）。镇痛药是主要作用于CNS，选择性消除或缓解痛觉的药物。接受神经元阿片受体EE含脑啡肽神经元感觉神经元SPSPSPSP冲动传入脑中含脑啡肽神经元镇痛模式图E: 脑啡肽 SP: P物质阿片(opium）吗啡 morphine 阿片生物碱类镇痛药 morphine作用机制与脑内阿片受体结合,激活阿片受体,从而激活抗痛系统,阻断痛觉传导而产生强大的中枢性镇痛作用。吗啡药理作用CNS：镇痛镇静呼吸抑制（呼吸中枢阿片受体）镇咳（孤束核阿片受体） 缩瞳（中脑盖前核阿片受体） 催吐（延脑极后区阿片受体）；

17、 吗啡药理作用消化系统：引起便秘，其原因平滑肌张力肠蠕动括约肌张力消化液分泌中枢抑制；吗啡药理作用心血管系统：扩张血管，降低血压。其可能机制是释放组胺（可被抗组胺药对抗） 激动孤束核阿片受体，抑制交感中枢（可被纳洛酮对抗）抑制呼吸，使CO2滞留，导致脑血管扩张，颅内压升高。吗啡药理作用对平滑肌作用：引起胆道平滑肌痉挛，奥狄括约肌收缩，诱发胆绞痛。使膀胱括约肌收缩，导致尿潴留。大剂量收缩支气管加重哮喘。吗啡临床应用1、镇痛:创伤、手术、烧伤等剧痛。2、心源性哮喘：机制扩张血管、降低阻力，心脏前后负荷 镇静、消除恐惧 降低呼吸中枢对CO2的敏感性、缓解急促浅表的呼吸。3、止泻：用于急慢性消耗性腹泻

18、。如阿片酊、复方樟脑酊。吗啡不良反应：1、一般反应；2、耐受性和成瘾性：机制：吗啡抑制蓝斑核NA神经元放电，反复应用适应、耐受，停药放电加速，出现戒断症状。可乐定抑制蓝斑核NA神经元放电，可缓解戒断症状。3、急性中毒：主要表现有昏迷 针尖样瞳孔 呼吸高度抑制 血压剧降、休克。呼吸麻痹是致死的主要原因。抢救：人工呼吸、吸氧、纳洛酮。戒断症状吗啡禁忌证1、分娩和哺乳妇女止痛（新生儿和婴儿敏感）2、支气管哮喘、肺心病（抑制呼吸与咳嗽反射，释放组胺）3、颅内高压（加重）可待因镇痛作用为吗啡的1/12，镇咳作用为吗啡的1/4，成瘾性吗啡。主要用于中等疼痛止痛和中枢性止咳。哌替啶pethidine，又称：

19、度冷丁 dolantin人工合成的镇痛药药理作用：1、CNS：与吗啡相似，作用较弱2、消化道：作用较弱，不引起便秘3、心血管系统：体位性低血压、颅内高压临床应用：1、镇痛：取代吗啡；2、麻醉前给药；3、人工冬眠其它镇痛药安那度：短效镇痛药。主要用骨科、外科、五官科小手术、泌尿科检查及分娩止痛。芬太尼：镇痛为吗啡80倍。与全麻、局麻药合用可减少其用量；与氟哌啶合用于安定镇痛术，用于烧伤换药及内窥镜检查。镇痛新：因拮抗受体，成瘾性很小。罗痛定：为中药延胡索中提取的有效成分。镇痛作用不及哌替啶，无成瘾性。其他镇痛药曲马朵 Tramadol镇痛强度与pentazocine相当耐受性和成瘾性也较低，但久

20、用也可成瘾。 非限制性镇痛药，适用于中、重度急慢性疼痛阿片受体拮抗剂 纳洛酮与纳曲酮为纯粹的吗啡受体阻断药，用于：1、用于麻醉性镇痛药急性中毒的解救；2、用于麻醉性镇痛药急性中毒的诊断；3、药理学研究的工具药。4、近年来认为内啡肽也是一种休克因子。故可试用于各种原因引起的休克、脑卒中、乙醇中毒，对脑及脊髓创伤也有很好疗效。思考题某药有很好的镇痛作用，请设计一个实验证明这个药物的镇痛作用是否与兴奋阿片受片有关？参考方案取40只小鼠，分4组，用扭体法实验。第1组：生理盐水组第2组：某药组第3组：纳洛酮+某药（第4组： 纳洛酮组）抗帕金森病药发病机制：黑质多巴胺神经元病变，黑质-纹状体通路多巴胺神经

21、功能减弱，胆碱能神经功能占优势。治疗主要是补充多巴胺或增强多巴胺功能，亦可降低乙酰胆碱的作用。药物有拟多巴胺类药和中枢抗胆碱药两类： 药物分为：拟多巴胺药和胆碱受体阻断药两类。黑质纹状体 DA Ach抑制兴奋脊髓前角运动神经元平衡状态帕金森病症状：肌肉震颤、强直、运动困难、平衡失调。知觉、识别、记忆障碍。帕金森病病因示意图（+）（）治疗策略拟多巴胺药1左旋多巴：进入中枢脱羧成多巴胺后发挥治疗作用。2卡比多巴、苄丝肼：为外周多巴脱羧酶抑制剂。是左旋多巴的辅助药，与其合用才有意义。3金刚烷胺：进入中枢后可促多巴胺释放，增强突触前多巴胺的合成和抑制多巴胺再摄取。4溴隐亭：能选择性地激动黑质-纹状体通

22、路的多巴胺受体。5司来吉兰：选择性不可逆MAO-B抑制剂。 MAO-B主要在黑质-纹状体内代谢DA。抑制黑质-纹状体内自由基，延缓其病变。 中枢抗胆碱药 苯海索、卡马特灵等：通过阻断中枢胆碱受体，减弱纹状体中乙酰胆碱的作用，改善帕金森病的症状。老年性痴呆大约有70%为阿尔茨海默病(Alzheimers disease, AD)。AD是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。主要病理特征为：大脑萎缩、脑组织内老年斑、脑血管沉积物和神经元纤维缠结。后期主要为中枢一些部位胆碱能功能不足，故胆碱能增强药是目前主要的治疗药物。治疗老年性痴呆药胆碱能增强药其他大脑功能恢复药胆碱能增强

23、药多奈哌齐（donepezil,Aricept,安理申）为第二代胆碱酯酶抑制剂，对中枢神经系统胆碱酯酶选择性高。用于轻、中度AD型痴呆症状的治疗。石杉碱甲（huperzine,哈伯因）从石杉科植物千层塔提取的生物碱，对AChE具有高选择性，可显著改善记忆和认知功能。可用于各型AD。加兰他敏（galantamine）对神经元的AChE选择性高，用于轻、中度AD，有效率60%。胆碱能增强药卡巴拉汀（rivastigmine,利凡斯的明）为脑选择性AChEI，可改善AD患者胆碱能介导的认知功能障碍。可减慢淀粉样蛋白B-淀粉样前体蛋白片段的形成。用于轻、中度AD型痴呆。NMDA受体非竞争性拮抗药美金刚

24、是第一个对AD有显著疗效的N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗药。可阻断谷氨酸浓度病理性升高引起的神经元损伤。因与受体亲和力一般，不影响谷氨酸参与正常学习记忆。保护神经元，改善学习记忆。用于中、重度AD及帕金森病所引起的痴呆。中枢兴奋药 中枢兴奋药是能够提高CNS机能活动的一类药物，分类：主要兴奋大脑皮层的药物(咖啡因)；促脑功能恢复药主要兴奋延脑呼吸中枢的药物(尼可刹米、回苏灵、山梗菜碱)； 。咖啡因药理作用：1、小剂量选择性兴奋大脑皮层,较大剂量则兴奋中枢其它部位。2、心肌和平滑肌作用：直接增强心肌收缩力，加快心率，增加心排出量。直接松弛外周血管平滑肌，扩张血管，降低外周阻力，增加冠脉血流量。3

25、、收缩脑血管咖啡因作用机理：1.竞争性阻断腺苷受体。腺苷 + R腺苷-R镇静抗惊厥收缩支气管咖啡因（）咖啡因作用机理：2.竞争性地结合苯二氮卓类受体，限制了Cl通道开放。3.(-)磷酸二酯酶，使cAMP增多。cAMP 水解 PDE咖啡因(-)咖啡因临床应用：1、对抗中枢抑制状态；如严重传染痛或中枢抑制药所致呼吸抑制和循环衰竭。2、治疗偏头痛 （因能收缩脑血管)，与麦角胺配伍。3、一般性头痛 与解热镇痛药合用。哌甲酯对皮质和皮质下中枢有兴奋作用，振奋精神，缓解抑郁状态，减轻疲乏感。可产生轻度欣快感和轻度食欲缺乏。用于小儿遗尿症，因药物兴奋大脑皮质，使患儿易被尿意唤醒。对儿童多动综合征有较好疗效，

26、使半数以上患者注意力集中，学习能力提高系苯丙胺类药物，其作用性质与苯丙胺相似，但拟交感作用弱。属一类精神药品管理范围。苯丙胺类药物属作用于中枢神经系统的拟肾上腺素药物，包括苯丙胺、哌甲酯以及作为毒品的“冰毒”和“摇头丸”等。药理作用似麻黄碱，但对中枢神经系统有较强的兴奋作用，可以产生精神兴奋、运动兴奋、刻板行为、欣快感和食欲缺乏。可导致较强的精神依赖性和躯体依赖性。苯丙胺属麻醉药品，受到特殊管制。促脑功能恢复药吡拉西坦（piracetam,脑复康）促进脑组织对葡萄糖、氨基酸和磷脂的利用，促进蛋白质合成，提高大脑中ATP/ADP比值，具有激活、保护和修复脑细胞的作用。用于老年精神衰退综合征、AD

27、、脑动脉硬化症、脑血管意外等原因引起的思维与记忆功能减退，对儿童智力低下也有效。促脑功能恢复药甲氯芬酯（meclofenoxate,氯酯醒，遗尿丁）：促进脑细胞氧化还原代谢，增加对糖的利用，提高神经细胞的兴奋性。胞磷胆碱（citicoline,胞二磷胆碱）：作为辅酶参与并促进脑组织代谢，兴奋网状结构上行激活系统。主要兴奋延脑呼吸中枢的药物对中枢性呼吸衰竭，目前主要采用人工呼吸、吸氧等综合措施进行治疗。呼吸中枢兴奋药只作为次要的辅助治疗。应小剂量，间歇，多次给药或几种药物交替使用。它不能降低中枢性呼吸衰竭病人的死亡率。剂量过大时引起惊厥。尼可刹米nikethamide （可拉明coramine）药理作用：治疗量选择性兴奋呼吸中枢作用机制：直接兴奋呼吸中枢；刺激颈动脉体化学感受器反射性兴奋呼吸中枢。临床应用：用于各种原因所致的呼吸中枢抑制。二甲弗林dimefline （回苏灵） 直接兴奋呼吸中枢，作用较尼可刹米强100倍，用于各种原因所致的呼吸中枢抑制，苏醒率可达90%-95%。山梗菜碱lobeline （洛贝林） 刺激颈动脉体和主动脉体化学感受器反射性兴奋呼吸中枢。主要用于治疗新生儿窒息、小儿感染性疾病引起的呼吸衰竭及一氧化碳中毒。该药作用短暂，安全范围大。解热镇痛抗炎药共同作用：1、解热