择必达在HCVHIV合并感染人群中治疗推荐疗效及安全性张彤教授

1、择必达在HCVHIV合并感染人群中治疗推荐疗效及安全性张彤教授目录010203浅析择必达的药理学特点择必达在HCV感染中的应用价值回顾择必达治疗HCV/HIV合并感染的循证证据解析择必达被美国FDA两次授予“突破疗法认证”。择必达：荣获2017年美国化学学会“化学英雄奖” “化学英雄”（Heroes of Chemistry）奖是化学领域最具分量的奖项之一。由美国化学会（American Chemical Society）颁发的这一年度大奖表彰通过不懈努力开发成功化学产品，让全人类都从中受益的杰出科学家。择必达（艾尔巴韦/格拉瑞韦）：新一代全口服DAA NS3A/4蛋白酶抑制剂：格拉瑞韦NS5

2、A抑制剂：艾尔巴韦1.Li Y, et al. Nat Rev Microbiol. 2015;13(9):544-582.Sulejmani n,et al. Hepatic Medicine: Evidence and Research 2018:10 3342择必达代谢(metabolism)两种药物都被肝脏中的CYP3A代谢排泄(excretion)主要（90）在粪便中排泄择必达具有良好的药代动力学性质分布(distribution)elbasvir和grazoprevir广泛结合于血浆蛋白（分别99.9和98.8）Elbasvir和grazoprevir都主要分布于肝脏吸收（abso

3、rption）血药浓度达峰时间高脂饮食后AUC0-infCmaxelbasvirMean=3h降低11%降低15%grazoprevirMean=2h增加1.5倍增加2.8倍半衰期长（24h-31h），可一天一次用药改变不具备临床相关性，故无需随餐服用，胃酸不会影响其吸收指南推荐择必达用于各种程度肾功能受损患者均无需调整剂量治疗方案eGFR 30 mL/mineGFR 800,000 IU/mL Sperl J, et al. J Hepatol. 2016;65(6):1112-111999/100 87/91 29/2927/35 22/22 16/21 89/9069/8112择必达包装

4、更凸显对患者关爱 需联合其他药物治疗联合长效干扰素（每周注射一次），疗程12周联合利巴韦林，每日两次，与餐同服，疗程延长至24周 部分患者（肝硬化代偿期及不能耐受干扰素治疗）需治疗24周 易奇瑞+维建乐与临床常用药之间有较多药物相互作用 日片3粒，夜片1粒，每日4粒，需与餐同服 每周一盒，一月4盒，肝硬化患者需42盒，及每日两次利巴韦林，影响患者依从性及药房库存空间 择必达每日一片，疗程12周，无需联合其他药物，无需与餐同服 择必达对多种类型患者都不用调整剂量或延长疗程2016年最佳药盒包装奖 择必达使共病HCV的特殊患者治疗更简单2.Zepatier FDA Label 201711; 3.

5、Sovaldi FDA Label 201711; 4.Daklinza FDA Label 201711; 5.Sunvepra PMDA 201703; 6.Viekira Pak FDA label 201711; 7.Harvoni FDA Label 201711; 8.Epclusa FDA Label 201711. 适用慎用禁忌、严重DDI无指南推荐或无相关研究疗程24WPR+RBV RBV伴代偿性肝硬化的人群晚期慢性肾病或透析的患者接受质子泵抑制剂治疗的人群HCV 合并 HIV的感染患者接受阿片抑制剂治疗的人群伴遗传性血液病的患者维建乐+易奇瑞艾伯维百立泽+索华迪施贵宝+吉利

6、德疗程24W RBV百立泽+速维普施贵宝艾尔巴韦/格拉瑞韦默沙东14毫不缩水的真实世界疗效：择必达总体SVR率高达96% 15 96%4,489/4,660整体 SVR12 率 95%GT 1a1863/1966 97%GT 1b2430/2494 98%GT 495/97真实世界 择必达Puenpatom A, et al. 2018 EASL. THU314 POSTER 98%GT 1x101/103一项基于美国退伍军人数据库数据的回顾性分析，旨在评估真实世界临床实践模式下择必达的疗效和安全性。本研究共纳入4,660例自2016年2月1日至12月31日期间接受并完成择必达治疗的基因1/4

7、型感染的慢性丙肝患者数据。研究的主要终点为治疗完成后12周时的持续病毒学应答（SVR12）。15 96%2,328/2,43612 择必达整体 SVR12 率 96%肝硬化772/808 97%CKD 3380/393 96%酒精滥用史1412/1473 96%CKD 4/5392/407 99%HCV/HIV73/74 95%药物滥用史1251/1313Kramer JR,et al. J Viral Hepat. 2018 May 31.一项基于美国退伍军人数据库数据的回顾性分析，旨在评估真实世界临床实践模式下择必达的疗效和安全性。本研究共纳入4,660例自2016年2月1日至12月31日

8、期间接受并完成择必达治疗的基因1/4型感染的慢性丙肝患者数据。研究的主要终点为治疗完成后12周时的持续病毒学应答（SVR12）。毫不缩水的真实世界疗效：择必达在特殊类型患者中SVR12率也可达96%16纳入多种类型患者的大型研究提示择必达的安全性良好一项大型纳入多种患者群（包括Child-Pugh A，以及代偿性肝硬化）的研究发现，择必达具有良好的安全性，较少出现严重不良事件或因此所致的停药17G1a*G1b无肝硬化代偿期肝硬化无肝硬化代偿期肝硬化初治PR经治初治PR经治初治PR经治初治PR经治一线推荐方案ZEPATIER (EBR50/GZR100)12 周12 周12 周12 周12 周1

9、2 周12 周12 周备选方案VIEKIRA PAK (PTV150/r/OBV25+DSV)12 周+RBV12 周 +RBV不再推荐12 周12 周12 周12 周DAKLINZA+SOVALDI (DCV60+SOF400)12周12周不再推荐12周12周不再推荐SOVALDI +RBV (SOF400+RBV)此类方案虽然获批，但鉴于疗效劣于目前指南推荐的方案，故不推荐用于 HCV 的治疗。PEG-IFN RBV SOF/SMV/TPV/BCVAASLD-IDSA 指南HCV感染伴/不伴HIV合并感染患者的抗病毒治疗推荐*基线有 NS5A RASs耐药患者推荐EBR50/GZR100+

10、RBV治疗16周国际权威指南推荐择必达为G1型一线首选治疗方案G1a*G1b无肝硬化代偿期肝硬化无肝硬化代偿期肝硬化初治经治初治经治初治经治初治经治ZEPATIER (EBR50/GZR100)*12 周12 周12 周12 周12 周12 周12 周12 周VIEKIRA PAK (PTV150/r/OBV25+DSV)不再推荐8-12 周12 周12 周12 周DAKLINZA+SOVALDI (DCV60+SOF400)不再推荐SOVALDI +RBV (SOF400+RBV)指南未提及，不推荐用于 HCV 的治疗。PEG-IFN RBV SOF/SMV/TPV/BCV*基线有 NS5A

11、 RASs耐药患者或HCV RNA 8 MM IU/mL推荐EBR50/GZR100+RBV治疗16周2018年EASL指南HCV感染伴/不伴HIV合并感染患者的抗病毒治疗推荐EASL 2016 HCV Guideline, J Hepatol. 2017;66(1):153-194国际权威指南推荐择必达为G1型一线首选治疗方案目录浅析择必达的药理学特点010203择必达在HCV感染中的应用价值回顾择必达治疗HCV/HIV合并感染的循证证据解析C-EDGE研究解析合并感染生活质量研究解析C-EDGE CO-INFECTION 研究之患者生活质量研究EBR+GZR 对合并 HIV-1 感染的 G

12、T 1、4、6 型 HCV 患者生活质量的影响Serrano D,et al.Abstract THU-342.2018 EASL.C-EDGE CO-INFECTION 研究EBR+GZR 治疗合并 HIV-1 感染的 GT 1、4、6 型 HCV 患者Rockstroh JK, et al. Lancet HIV.2015;2(8):e319-27择必达在合并感染治疗中的价值评估C-EDGE CO-INFECTION 研究设计研究类型：前瞻性、开放标签的单臂 III 期临床试验，评估 12 周固定剂量 EBR+GZR 治疗 HCV-HIV 合并感染的初治患者的疗效和安全性入组标准：GT 1

13、、4、6 型的慢性丙肝患者年龄 18 岁或以上HCV RNA 10,000 IU/mL无既往治疗史代偿性肝硬化患者允许入组HIV 感染主要终点：SVR1222C-EDGE CO-INFECTION 研究设计EBR+GZR时间（周）01224GT 1、4、6 型HCV-HIV 合并感染的初治患者n = 218SVR1223C-EDGE CO-INFECTION 基线特征基线特征EBR+GZRn = 218平均年龄，岁49男性，n (%)183 (84%)人种，n (%) 白人 非洲裔 其他167 (77%)38 (17%)13 (6%)HCV 基因型，n (%) 1a 1b 4 6144 (66

14、%)44 (20%)28 (13%)2 (1%)纤维化分级，% F0-2 F3 F4160 (73%)23 (11%)35 (16%)平均基线 HCV RNA，log10 IU/mL6.0324C-EDGE CO-INFECTION 患者HIV病情特征HIV 病情特征EBR+GZRn = 218中位 CD4 细胞计数，（四分位间距）568 (424-766)抗逆转录病毒治疗（ART）状态，n (%) 在治，且 HIV RNA 水平低于检测下限 未治211 (97%)7 (3%)ART 核苷类药物使用情况，n (%) 含阿巴卡韦的方案 含替诺福韦的方案 无47 (22%)164 (75%)7 (

15、3%)ART 第三种药物，n (%) 拉替拉韦 多替特韦 利匹韦林 无113 (52%)59 (27%)38 (17%)8 (4%)25各基因型合并HIV感染的患者中，择必达均可实现高SVR12率 210/218 136/144 42/44 27/2812 周 择必达各基因型的合并 HIV 感染的患者中均达到了较高的 SVR12 率GT 6 型患者共 2 人，均在治疗后达到 SVR12。26不同HIV治疗方案的患者中，择必达均可实现高SVR12率44/47160/164患者 HIV 的治疗状态也对择必达的 SVR12 率没有显著影响109/113 59/5936/38ART 方案ART 第三种

16、药物27择必达在合并感染患者中的安全性良好不良反应，n（%）EBR+GZR n = 218严重不良反应2 (1%)导致停药的不良反应0与药物有关的不良反应 ( 5% 的患者) 乏力 头痛16 (7%)15 (7%)实验室指标异常 ALT 超过基线水平 5 倍 AST 超过基线水平 5 倍 3 4 级总胆红素升高 3 4 级治疗期间血红蛋白降低5 (2%)1 (1%)1 (1%)0282018年最新真实世界研究再次证实：择必达用于HCV/HIV合并感染者SVR12率达98.6%Kramer JR,et al. J Viral Hepat. 2018 May 31.SVR12 %一项研究，旨在评估

17、择必达在真实世界环境中在不同HCV感染患者群体中的疗效。研究者应用退伍军人事务部全国企业数据库进行了一项全国范围的回顾性观察研究，人群包括自2016年2月1日至8月1日期间应用择必达初始治疗HCV RNA阳性感染者。群体总计SVR率为95.6%（2,328/2,436; 95% CI: 94.7%-96.4%），应用择必达治疗的各个群组均获得了良好的SVR率，其中合并HIV感染者SVR率达98.6%C-EDGE研究解析合并感染生活质量研究解析C-EDGE CO-INFECTION 研究之患者生活质量研究EBR+GZR 对合并 HIV-1 感染的 GT 1、4、6 型 HCV 患者生活质量的影响

18、Serrano D,et al.Abstract THU-342.2018 EASL.C-EDGE CO-INFECTION 研究EBR+GZR 治疗合并 HIV-1 感染的 GT 1、4、6 型 HCV 患者Rockstroh JK, et al. Lancet HIV.2015;2(8):e319-27择必达在合并感染治疗中的价值评估择必达对合并感染者生活质量影响的研究研究背景：与未合并HIV的患者相比，合并HIV的HCV感染者丙肝进展更迅速；此外与单纯感染者相比，HCV/HIV合并感染者的生活质量下降更快速研究目的：该研究旨在了解HCV/HIV合并感染者应用择必达治疗和时间依赖性健康相关

19、生活质量的变化（HROQoL）研究方法：该分析所用数据来自C-EDGE 合并感染研究（一项III期、单臂、多中心、开放标签临床研究，旨在了解择必达用于初治HCV GT1、GT4或GT6合并HIV感染者的疗效和安全性），所有受试者均接受固定剂量的择必达治疗12周应用慢性肝脏疾病量表（CLDQ-HCV）在基线、治疗4周（TW4）、TW12以及治疗结束后随访12周（FW12）、FW24时评估HROQoLSerrano D,et al.Abstract THU-342.2018 EASL.择必达可显著改善HCV/HIV合并感染者的生活质量218例患者被纳入全集分析，其中216例完成了研究。 CLDQ-

20、HCV自基线至随访期显著改善15%（）;且CLDQ-HCV各子项也显著改善：活力/能量域自基线至FW24显著改善14%，情感域显著改善13%，忧虑域显著改善18.5%，系统域显著改善13%Serrano D,et al.Abstract THU-342.2018 EASL.欧美学者给予择必达合并感染大量关注和高度认可“这些研究是艾尔巴韦/格拉瑞韦用于HCV基因1型单纯感染和HCV/HIV合并感染患者腾飞的起点”Dost Sarpel, MD 美国西奈山医院，感染病学专家Sarpel D,et al. Ann Transl Med. 2016 Oct;4(Suppl 1):S12.Cornber

21、g M,et al. Lancet.2015 Mar 21;385(9973):1050-2.“新生代产品艾尔巴韦/格拉瑞韦：从蹒跚起步至HCV的理想治疗”MARKUS CORNBERG, Pro 德国汉诺威医学院胃肠病学、肝病学和内分泌学教授2017版AASLD指南推荐：择必达用于HCV/HIV合并感染的治疗HCV Guidance:Recommendations for Testing,Managing, and Treating Hepatitis C.2017 Sep 27药物证据水平推荐级别择必达IIaB达卡他韦IIaBglecaprevir/pibrentasvirIIaB西咪匹韦

22、IIaB索非布韦/velpatasvirIIaB雷迪帕韦/索非布韦IIaC奥比帕利/帕利瑞韦/利托那韦/达塞布韦IIaC索非布韦/velpatasvir/voxilaprevirIIaB择必达可与阿巴卡韦、恩曲他滨、恩夫韦地、拉米夫定、拉替拉韦、多替拉韦、利匹韦林和替诺福韦联用择必达与ART之间的药物相互作用 NRTIsNNRTIs阿巴卡韦恩曲他滨拉米夫定替诺福韦替诺福韦艾拉酚胺依非韦伦奈韦拉平利匹韦林PIsINSTIs阿扎那韦/利托那韦阿扎那韦/cob洛匹那韦/利托那韦多替拉韦拉替拉韦EASL 2018 HCV Guideline, J Hepatol. 2018无需考虑临床相互作用可能有相

23、互作用、需调整剂量、时间或额外监测禁止同时使用小 结择必达是新一代全口服DAA，其药理学优势：血浆结合度高半衰期长，一天一次，服用简便药物相互作用较少无需随餐服用择必达是用于HCV的治疗具有如下特点：强效治愈简约方案毫不缩水的真实世界数据HCV基因1型治疗权威指南一线推荐C-EDGE CO-INFECTION 研究和合并感染生活质量研究证实择必达在HCV/HIV合并感染者中具有明确的疗效，安全性良好，并且能显著改善合并感染患者的生活质量择必达是国际权威指南推荐HIV/HCV合并感染的一线治疗方案择必达简明处方信息【适应症】择必达用于治疗成人慢性丙型肝炎（CHC）感染。【用法用量】择必达的推荐使

24、用方法为口服每日1次，每次1片，空腹或与食物同服。基因1型/4型单一慢性丙型肝炎感染患者和HCV/HIV-1合并感染患者（伴或不伴肝硬化）推荐择必达治疗方案和疗程如下：初治或经治复发者，以及抗病毒治疗中失败的基因1b型经治患者：推荐使用择必达治疗12周抗病毒治疗中失败的基因1a型或4型患者，推荐使用择必达联合RBV#治疗16周聚乙二醇干扰素 + 利巴韦林治疗失败的基因1或4型患者，或聚乙二醇干扰素 + 利巴韦林 + boceprevir、simeprevir或telaprevir治疗失败的基因1型患者。包括除1a或1b以外的其他已知基因1型亚型患者。抗病毒治疗中失败的患者为无应答、部分应答、出

25、现病毒学突破或反跳，或对之前治疗不耐受的患者。#在临床试验中，根据体重确定利巴韦林的给药剂量（66 kg = 800 mg/日，6680 kg = 1000 mg/日，81105 kg = 1200 mg/日，105 kg = 1400 mg/日），分两次与食物一起服用。有关利巴韦林给药和剂量调整的更多信息，请参见利巴韦林药品说明书。【禁忌症】本品禁用于已知对艾尔巴韦、格拉瑞韦或其成分过敏的患者。本品禁用于中-重度肝损害患者（Child-Pugh B或C）。本品禁止合用以下药物：已知或预期会显著升高格拉瑞韦血浆浓度的有机阴离子转运多肽1B（OATP1B）抑制剂，如阿扎那韦、达芦那韦、洛匹那韦、

26、沙奎那韦、替拉那韦或环孢素。细胞色素P450 3A（CYP3A）的强效诱导剂，如苯妥英、卡马西平或圣约翰草（金丝桃），或依非韦伦。利福平。如果本品与利巴韦林联用，则利巴韦林的禁忌证也适用于该联合用药方案。【注意事项】所有患者在开始使用本品治疗丙型肝炎病毒感染之前应该检测乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和乙型肝炎核心抗体（抗-HBc），检查当前或既往有乙肝病毒感染的证据。有乙肝病毒感染血清学证据的患者，在使用本品治疗丙型肝炎病毒感染期间，以及在治疗后随访期间须监测肝炎急性发作或乙肝病毒再激活的临床和实验室检查征象，根据临床指征启动合适的患者乙肝病毒感染管理。1%的受试者ALT从正常水平升高至正常值

27、上限（ULN）的5倍以上，通常见于治疗8周后。ALT升高通常无症状，多数在继续治疗或治疗结束时恢复。患者在治疗前、治疗第8周及临床需要时进行肝脏实验室检查。接受16周治疗的患者，还需在治疗第12周时进行肝脏实验室检查。应指导患者在出现疲乏、无力、食欲不振、恶心和呕吐、黄疸或粪便颜色变浅时，立即咨询医生。如果ALT水平持续维持在ULN 10倍以上，ALT升高伴有肝脏炎症的体征或症状，或结合胆红素、碱性磷酸酶或国际标准化比值（INR）水平升高，停用本品。如果本品与利巴韦林联合使用，利巴韦林的警告和注意事项（包括孕妇避免使用的警告）也适用于该联合用药方案尚未在感染基因型为2、3、5和6型HCV患者中

28、确立本品的疗效。尚未在既往接受本品或本品同类药物（除特拉匹韦、西美瑞韦、波普瑞韦以外的NS5A抑制剂或NS3 / 4A抑制剂）治疗的患者中证实本品的疗效。患有罕见的遗传性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖 - 半乳糖吸收不良的患者不得服用本品。【不良反应】临床研究中，最常报告的不良反应（大于10%）为疲乏和头痛。接受本品联合或不联合利巴韦林治疗的受试者中，不到1%受试者出现严重不良反应（腹痛、短暂性脑缺血发作和贫血）。本品+利巴韦林联合治疗最常见不良反应与利巴韦林已知安全性特征一致。代偿性肝硬化患者中严重不良反应和不良反应所致停药的发生率与无肝硬化受试者相仿。在接受本品不联合利巴韦林、持续12周治疗的患者中发现的常见（1/100至11/10）不良反应包括食欲下降；失眠、焦虑、抑郁；头晕；恶心、腹泻、便秘、上腹疼痛、腹痛、口干、呕吐；瘙痒、脱发；关节痛、肌痛；乏力、易激惹。【药物相互作用】可降低本品浓度，导致疗效降低：不建议本品与中效和强效CYP3A诱导剂比如依非韦伦、萘夫西林、波生坦、依曲韦林、莫达非尼联合使用。全身酮康唑和本品合并使用会增加格拉瑞韦的暴露量，并可能增加肝毒性的整体风险；不建议与酮康唑联合使用。本品与固定剂量复方制剂埃替格韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替