环境内分泌干扰物及其危害

1、环境内分泌干扰物危害及作用机制研究杜磊1，李勃2,3* ,马瑜2,3，王长晔4(1西安市第五医院陕西西安710082； 2陕西师范大学生命科学学院陕西西安710062； 3陕西省微 生物研究所陕西西安710043； 4西安市莲湖区北院门庙后街社区卫生服务中心陕西西安710002)摘要：近年来，环境内分泌干扰物(EDCs)因其在环境中广泛存在和对生物及生态环境的 严重危害而受到日益关注，并已成为毒理学、生态学、系统发育学、医学等诸多科学领域的 研究热点。本研究基于近年来国内外研究成果和科学实践，着重介绍了目前EDCs的主要类 型，对生物的危害及其作用机制，并就当前该领域研究中存在的问题以及未来的

2、发展方向进 行了探讨。关键词：环境内分泌干扰物，内源性激素，作用机制，危害The hazard and mechanism of the Environmental EndocrineDisruptorsDu Lei1，Li Bo2，3*， Ma YU2,3，Wang Changye4Xian No. 5 Hospital, Xian 710082, ChinaInstitute of Life Science, Shaanxi Normal University, Xian 710062, ChinaShaanxi Microbiology Institute, Shaanxi Academ

3、y of Science, Xian 710043, ChinaXian Lianhu District Beiyuanmen & Miaohoujie Community Health Center, Xian 710002, ChinaAbstract: The Endocrine disrupting chemicals (EDCs) are natural or man-made agents widely presenting in the environment that interfere in someway with normal endocrine function and

4、 caused serious damage on the biocenosis and entironment. As a result, the effect and function of the EDCs has become a hot topic in many research fields such as Toxicology, Ecology, Development biology and so on. The present paper reviewed the researches on the hazard and mechanism of action of the

5、 EDCs and its main types. The development prospect and strategy are also discussed.Key words: Environmental endocrine disruptors, Endogenous hormones， interaction mechanisms，hazard环境内分泌干扰物(Environmental endocrine disruptors, EDCs)是 类存在于环境中的 能够干扰生物体内源激素的合成、释放、转运、结合、作用以及清除，从而影响生物体的机基金项目：国家自然科学基金资助项目(1

6、30770243);陕西省科学院重点项目(2010ZD01) 通讯作者(Corresponding author)， E-mail: HYPERLINK mailto: 体内环境稳定、生殖、发育甚至行为的外源性物质1。这一概念最早由Colborn等人于1993 年提出R，该物质的特点是种类多、数量大、暴露剂量小(ppbppt )等，它的作用除能干 扰机体的内分泌机能外，还可引起生物机体的代谢紊乱、发育异常以及其他病理性损伤，影 响人类及其他动物的繁衍，严重时甚至造成生态失衡。越来越多的研究表明，环境中的许多化学物质都具有内分泌干扰作用，这些化合物性质 差异极大，既有难降解的持久性有机污染物(P

7、ersistent Organic Pollutants, POPs)(如二嗯英、 多氯联苯、有机氯农药等)，又有可分解的有机除草剂、杀虫剂、洗涤剂的极性降解物产物， 此外还包括动物及人类排泄的激素、天然植物激素、微生物毒素以及重金属等。这些物质具 有丰富的化学结构多样性，其物理特性多表现多为亲脂性、不易降解、残留时间长；在机体 内和体外难以分解，不易排出，并可通过食物链的放大作用在生物体内累积。而且，由于内 分泌干扰物常以极低含量存在于环境和动物组织中，其所造成的生物学效应在个体上也常以 微弱或隐性的方式存在随着人类社会工业化进程的发展，环境中内分泌干扰物的种类和数量在不断增加，通过 饮食、

8、接触等途径进入生物体内，对生物的生存及人类的健康产生了巨大的影响。20世纪 90年代以来，大量的研究资料表明，EDCs对于动物以及人类生殖障碍、发育异常、代谢紊 乱及某些癌症(如乳腺癌、睾丸癌、前列腺癌等)的发生具有密切联系。如今，EDCs对于 生物和生态环境的影响已受到学术界和公众的广泛关注，成为当今生物学、医学、环境科学、 生态学、毒理学等众多领域研究的热点。本文基于近年来国内外的研究报道，着重介绍了目 前EDCs的主要类型，对生物的危害以及作用机制，并就当前该领域研究中存在的问题进行 了探讨。环境内分泌干扰物的主要类型目前，已被证实或怀疑具有内分泌干扰活性的各类化学物质有数百种之多，但分

9、类尚不 统一。根据生物学效应的不同，可将其分为以下几类：(1)干扰雌激素作用的类群：包括多 氯联苯类化合物(Polychlorinated biphenyl, PCBs)、烷基酚类(Alkylphenol ,APs)、邻苯二甲 酸酯类(Phthalate Esters ,PAEs)、二苯烷烃类(Diphenylkanes)、双酚化合物(Biphenols,BPs)、 有机氯杀虫剂，以及除草剂、植物雌激素(phyto-estrogens, PEs )、真菌雌激素、以及某些 重金属(如铅、镍、汞等)。(2)干扰睾酮作用的类群：包括氟他胺(Flutamide)、利谷隆 (Linuron)、苯乙烯(S

10、tyrene)、二硫化碳(Carbonsulfide)、邻苯二甲酸酯(PAEs)、林丹 (lindane)和铅等。(3 )干扰甲状腺素作用的类群：有二硫代氨基甲酸酯类(Dithiocarbamate, DCs)和多卤芳烃类(Polyhalogenocarbons，PHAHs)，其中二硫代氨基甲酸酯类是目前应用 广泛的抗真菌类化合物，主要包括烷基二硫代氨基甲酯类（ADTCs）和乙烯二硫代氨基甲 酯（EBDCs）；（4）干扰内源性激素代谢酶及激素转运功能的类群：有研究表明多卤芳烃类 和多漠联苯能够影响血清中甲状腺素（T3、T4）水平，并降低大鼠促甲状腺素对T3、T4的 调节作用。（5）干扰其他内分

11、泌功能的类群：如铅、可卡因、二硫化碳等可以干扰儿茶酚胺 的作用，升高动物或人血清中肾上腺皮质激素的水平，植物雌激素还能刺激催乳素合成与分 泌等。环境内分泌干扰物的作用机制包括哺乳动物、两栖动物、爬行动物、鸟类以及无脊椎动物在内，几乎所有动物的内分 泌系统其作用机制具有高度的相似性，即都是受化学物质进行信号调控。该系统由能够产生 各种激素的不同腺体（如甲状腺、性腺等）组成，体内各组织器官都会通过激素受体对相应 的激素做出应答反应，从而完成机体的各种生理活动。尽管EDCs的种类众多，且结构差异 很大，但其对生物内分泌系统的干扰作用在细胞水平上主要通过4种途径实现，即模拟内源 性激素作用；拮抗内源性

12、激素作用；破坏内源性激素受体的生成和代谢；破坏内源性激素的 生成和代谢囹。目前的研究发现，EDCs对于动物和人体内分泌系统的影响机制主要可归结 为以下3类：2.1受体介导反应对于不同类型的内源性激素，其通过受体介导的作用是基本一致的。EDCs能够通过模 拟或拮抗内源性激素来介入内源性激素的介导反应，从而影响生物体的内分泌系统。研究表 明，当内源性激素受体同与内源性激素结构相似的化学物质结合时，会产生两种不同的效果， 一是内源性激素的亢进效应，另一种则是内源性激素的拮抗效应。由于各类激素的功能不同， 对其产生影响后所表达的生理作用也因此而不同。目前已报道的受EDCs影响的内源性激素 受体主要包括

13、雌激素受体、雄激素受体、甲状腺激素受体和细胞激素受体等。雌激素是由脊椎动物的卵巢、睾丸、胎盘或肾上腺皮质所产生的十八碳固醇类激素，对 于脊椎动物的生殖和发育具有重要的调节作用。当EDCs与雌激素受体结合时，表现为雌激 素亢进效应的物质有壬基酚、十氯酮等5，表现为拮抗效应的物质有DDT、多氯联苯（PCBs） 及二嗯英等宵冏。同时，某些EDCs也能抑制内源性雌激素与雌激素受体结合从而达到内分 泌干扰作用，如邻苯二甲酸甲酯、阿特拉津等9。雄激素与雌激素均属于性激素，EDCs可通过相同的途径作用于雄激素受体。如阿特拉 津与DDT类物质能够阻止睾丸激素与受体的结合；杀虫剂十氯酮、杀螟松等可以对雄激素 受

14、体起到竞争性抑制作用，继而阻止受体与DNA的结合由此改变内源性雄激素的基因表达11甲状腺激素属于含氮激素，其生理作用主要体现在促进骨骼、脑和生殖器官的生长发育， 调控机体代谢以及维持神经系统的兴奋性。研究表明多氯联苯（PCBs）类物质与甲状腺激 素具有一定的结构相似性，其对于干扰甲状腺激素功能的效应十分显著。如果这类化合物在 生物脑发育阶段产生干扰作用，将对机体造成永久性的脑发育障碍12。此外，某些EDCs 对于存在于细胞膜的蛋白质、肽类激素也可产生干扰作用，通过与激素受体的结合影响 cAMP信号转导通路的正常运行，从而影响机体的正常功能。2.2非受体介导反应除了受体介导反应模式外，EDCs还

15、能通过破坏内源性激素及其受体的生成和代谢来干 扰生物正常的内分泌功能。以睾酮为例，Thompson等人的研究表明暴露于邻苯二甲酸二丁 酯（DBP）和邻苯二甲酸二乙基己基酯（DEHP）污染环境下的小鼠胎儿体内的睾酮浓度比 正常少6080%，由此会导致胎儿早前发育的畸形13。而其干扰机制则是由于邻苯酸二甲 酯类化合物抑制了 SR-B1，StAR以及P450scc、P450c17等睾酮合成途径中关键酶基因的表 达14。另外在EDCs对雌二醇的影响研究中发现了类似的现象，有研究表明BPA以及一些 长链烷基酚类物质可以通过对雌二醇具有代谢作用的酶（如P450芳香化酶、葡萄糖醛酸化 酶以及甲基化酶等）产生

16、抑制活性，从而干扰机体自身对雌二醇的代谢活性，导致雌性胚胎 发育异常，以及诱发乳腺癌等病症戚16,17除了影响内源性激素的合成和代谢，EDCs也可以通过阻碍细胞内的血浆蛋白与激素结 合对其在机体内的运输产生干扰作用，如多氯联苯类物质可以与运输甲状腺激素的血浆蛋白 结合来影响甲状腺激素在机体内发挥作用182.3影响机体功能的综合效应生物体内的内分泌系统、神经系统以及免疫系统是各自独立而又相互联系的体系，三者 通过细胞因子、激素以及其他信号分子构成相互联系彼此作用的网络，从而维持机体正常机 能的调节。有研究表明，由于环境中的EDCs通常是以多种不同化合物的混合物形式存在， 当这些混合物进入人体或动

17、物体内后，由于其作用机制的相似性往往会表现出复合效应 192。而这种复合效应会破坏上述三个系统间的平衡，一方面由EDCs导致的内分泌紊乱会 影响免疫系统和神经系统的正常功能，另一方面由此产生的免疫系统和神经系统紊乱又会进 一步促使内分泌系统发育异常，由此产生的连锁反应会导致生物的繁殖行为、感知行为、以 及种群行为失常。现有的研究表明21，EDCs能对多种脊椎动物的各种行为产生此类综合效 应。如某些EDCs可以降低两栖类动物对一些寄生类疾病的免疫力，暴露于过甲氧DDT或 邻苯二甲酸酯的雄性小鼠在发情期对雌性小鼠没有任何繁殖行为和欲望；雄性大西洋大马哈 鱼在低浓度氯氰菊酯环境里对于雌鱼排卵期信息素

18、的嗅觉反应能力会大幅降低等等。因此， 有学者建议将生物的行为也作为评价指标来评估环境中EDCs的污染水平。因为，相比传统 的生物标记物测定或者受体水平上的生物检测而言，行为测定方法成本更低且不具有伤害 性，并且行为是生物生理发育的整体终端反应，相比单一的理化指标而言更具有说服力。因 此，通过将动物行为学和毒理学相结合从行为上着手研究内分泌干扰物的毒理效应也许会成 为今后生态毒理学研究的一个重要方向22对今后研究的展望3.1低剂量效应研究仍将是研究的重点在内分泌干扰的生态研究和健康风险研究中，确定污染物对脊椎动物繁殖和发育的影 响，尤其是长期低剂量作用后对动物产生的毒性效应已成为现在学术界和全社

19、会关注的焦 点。如今面临的主要问题也不仅是环境化合物的内分泌干扰作用如何发生，而是确认在什么 浓度下使其发生？其作用机制是怎样的？以及对生物体内分泌系统的干扰会导致生态环境 产生什么样的影响？当前，对于EDCs的生态风险评价主要是基于传统毒理学对高剂量检测的结果，并通过 线性阈值模型进行外推以获得化合物的安全阈值，这种评价模式将暴露剂量与效应的关系简 化为线性关系，并据此在利用动物实验所获得数据的基础上外推时采用以10倍为基数的安 全因子来实现最大限度的避免危害23。但由于EDCs对于生物体内分泌系统的干扰广泛存 在低剂量效应、非单调效应以及联合作用效应，因此利用传统的高剂量检测结果进行的线性

20、 推导所得出的安全剂量并非真正意义上的安全，而长期以来被认为是安全的低剂量环境暴露 也被大量研究证实并非无害。所以，有必要建立快速、灵敏、高效的离体评价体系对由EDCs 的低剂量效应所带来的生态风险进行系统研究与综合评价，同时建立有效的包括鱼类、两栖 类、鸟类以及哺乳类动物的活体评价模型，在研究剂量和安全剂量方面对现行的风险评估模 式进行改进。另外，考虑到机体内分泌控制过程存在复杂的交叉路径，还需要继续发展更加 灵敏、准确而有效的手段来评价污染物的内分泌干扰效应，并以此来揭示其作用的分子机理。 3.2复合效应的研究正在受到重视目前，尽管国内外对于不同种类EDCs对生物的毒理学以及生态学影响进行

21、了大量深入 细致的研究。但往往是针对单一类型化合物开展工作。对于环境中存在的大量化合物之间在 低水平条件下产生的复合作用研究仍处在起步阶段。虽然近年来已有针对天然类固醇类激素 与生长因子复合效应的研究242526，但是相比种类繁多的EDCs，此类研究工作开展的还太 少。其原因主要在于目前传统的毒性评估方法很难反映出环境中多种污染物产生毒性作用的 有效剂量。此外，如何把EDCs的复合效应与生物体疾病之间的关系进行有效证明也是目前 毒理学、环境生态学以及流行病学研究的难点之一。尽管面临诸多挑战，但是低剂量EDCs 的复合效应影响已经引起了越来越多的科研工作者的重视，相信今后该领域研究的重要性及 生

22、物学意义也将会被陆续揭示。3.3实验研究的方法还需不断改进尽管，近年来随着分子生物学技术以及基因工程技术的快速发展，蛋白质组学、基因组 学以及计算机高通量筛选等先进技术也已逐渐被应用在EDCs的研究当中，使其在短时间内 取得了长足的进步。但仍然存在许多亟待解决的问题，如在对环境中的EDCs污染进行风险 评价和控制时需要应用快速高效的高通量筛选方法，尽管现在已有些方法具备了初步的高通 量筛选能力，但其往往是针对单一种类化合物进行，其技术具有显著的局限性还远无法达到 实际应用的水平27此外，在对部分EDCs的毒理研究和作用机制研究中，传统实验模型已 难以说明其复杂的作用机制。而且目前普遍使用的实验

23、动物(如斑马鱼、非洲爪蟾、小鼠等) 与人类的亲缘关系较远，因此在评估其对人体的健康影响时往往说服力不足；另外，尽管现 在国内外针对各类EDCs化合物的快速检测和处理技术的研发已开展了大量工作，但是大多 数仍处于学术研究阶段，往往由于使用代价过高或可操作性差，制约了实际应用和推广。因 此，相信在未来的很长一段时间内，针对EDCs的研究及治理技术和实验方法的创新、优化 工作仍将是国内外广大研究人员的工作重点之一。参考文献：Evanthia DK, Jean-Pierre B, Linda C, et al. Endocrine-disrupting chemicals: an EndocrineS

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