药理学 调血脂药与抗动脉粥样硬化药

1、药理学 调血脂药与抗动脉粥样硬化药Atherosclerosis（AS）Atherosclerosis（AS）调血脂药(LIPID REGULATOR )血脂磷脂糖脂固醇类固醇中性脂肪类脂胆固醇甘油三酯血脂载脂蛋白（apo）脂蛋白（LPs）胆固醇载脂蛋白磷脂甘油三酯胆固醇酯脂蛋白结构示意图脂蛋白： 乳糜微粒（CM） 极低度脂蛋白（VLDL） 低密度脂蛋白（LDL） 中密度脂蛋白（IDL） 高密度脂蛋白（HDL）型别增高的脂蛋白脂质变化CMTG , TC aLDLTC bVLDL,LDLTG , TC IDLTG , TC VLDLTG CM,VLDLTG , TC 高脂蛋白血症的分型 高脂血症

2、的简易分型：高胆固醇血症：单纯血清 TC5.72 mmol/L高甘油三脂血症：单纯血清 TG1.7 mmol/L混合型高脂血症：TC、TG均升高血清HDL-C低下LDLHDL高血脂的危害 调血脂作用： TC ，TG ， LDL ，VLDL ，apoB ； HDL ，apoA 。主要降低TC和LDL的药物HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）1976 Endo 桔青霉菌 (compactin)1979 Endo 红曲霉菌 (monacolink)1980 Albe 土曲霉菌 (mevinolin) 他汀类洛伐他汀 (lovastatin) 辛伐他汀 (simvastatin) 普伐他汀 (prav

3、astatin) 氟伐他汀 (fluvastatin) 阿伐他汀 (atorvastatin) 发展史药理作用及机制1 调血脂 LDL TC TG，略HDL。 特点：剂量依赖性。 2周疗效明显，46周达高峰，长期应用可维持疗效。 他汀类药物对血脂水平的影响 药物 剂量 血脂及脂蛋白变化（%） (mg/d) TC LDL HDL TG洛伐他汀 氟伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀 阿伐他汀 Fig.1 他汀类药物作用机制示意图他汀类（）机制 ： 竞争性抑制 HMG-CoA还原酶， Ch合成。 减少肝脏VLDL的合成及释放。 代偿性增加LDL受体数量及活性。药理作用及机制1 调血脂2 非调脂作用 改善血管

4、内皮功能 炎性反应 VSMCs的增殖和迁移 血小板聚集，抗血栓形成 稳定斑块药理作用及机制1 调血脂2 非调脂作用3 肾保护临床应用1 高脂蛋白血症 a型、b和型； 2 型糖尿病和肾病综合征致 高胆固醇血症。临床应用1 高脂蛋白血症2 预防心脑血管急性事件 用于冠心病 一级和二级预防，明显发病率和死亡率。临床应用1 高脂蛋白血症2 预防心脑血管急性事件3 肾病综合征：肾小球膜细胞增殖， 延缓肾动脉硬化。4 抑制血管成形术后再狭窄，等。不良反应1 消化道反应，头痛，皮疹2 GPT升高3 横纹肌溶解症状“拜斯亭事件” 横纹肌溶解 正常骨骼肌细胞不良反应1 消化道反应，头痛，皮疹2 GPT升高3 横

5、纹肌溶解症状 同时服用环孢素、烟酸衍生物、伊曲康唑、红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等影响P450酶系的药物，更易发生。 血脂康主要成分：红曲，含洛伐他汀 。1.2 g/d 调血脂效应 辛伐他汀10 mg/d、 洛伐他汀20 mg/d；可用于高脂血症，由高脂血症及AS引起的心脑血管疾病的辅助治疗。疗效稳定，耐受较好。 阿托伐他汀纯合子家族性高胆固醇血症疗效较好。t1/2 20-30 h q.d 。迄今为止最强效的降脂药。 瑞舒伐他汀主要降低TC和LDL的药物胆汁酸结合树脂考来烯胺（消胆胺 , cholestyramine）考来替泊（降胆宁, colestipol）药理作用及机制调血脂： TC20%，

6、LDL-C25% ，HDL-C。 机制：在肠道中与胆汁酸结合。（-）Fig. 2 胆汁酸结合树脂作用机制示意图临床应用 主要治疗TC，LDL-C升高为主的高胆固醇血症。 目前最安全的降胆固醇药物。不良反应1 消化道症状2 转氨酶升高3 高氯性酸血症4 脂肪痢吉非贝齐(gemfibrazil, 诺衡)非诺贝特(fenofibrate, 力平脂)苯扎贝特(benzafibrate, 必降脂)苯氧酸类（贝特类）主要降低TG和VLDL的药物药理作用1 调血脂： TG 20%60%、VLDL-C 63%、 TC 6%25%、LDL-C 26%； HDL-C 10%30%。2 抗炎、抗凝血、抗血栓作用机制

7、1 激活 过氧化物酶体增殖激活受体 ( PPAR ) 调节apoC 、LPL、 apoA I等基因的表达；i NOS 活性， 稳定AS斑块 。2 某些凝血因子活性， 纤溶酶原 激活物抑制物(PAI-1)产生。 临床应用1 高脂蛋白血症 主要治疗TG，VLDL-C升高为主的高胆固醇血症（IIb、III、IV型）。 尤对家族性III型高脂血症效果好。 苯扎贝特能改善糖代谢，可用于糖尿病伴高TG者。临床应用1 高脂蛋白血症2 黄色瘤烟酸 (nicotinic acid)主要降低TG和VLDL的药物药理作用1 调血脂：大剂量 TG、VLDL 20%60% ； LDL-C 慢而弱（10%15%）； HD

8、L 15%30%； Lp(a)。作用机制 cAMP 脂肪酶活性 FFA（血） TG （血） VLDL 合成、释放 LDL HDL分解、代谢 HDL 药理作用1 调血脂：大剂量 2 抑制血小板聚集：TXA2生成 3 扩血管：PGI2生成临床应用 广谱。 除家族性脂蛋白脂酶缺乏者外对、型高脂血症均有效。 对于有严重高甘油三酯兼有V型高脂蛋白血症病人，首选该药。不良反应1 皮肤瘙痒、潮红：最常见。2 胃肠道刺激症状3 皮肤干燥、色素沉着或棘皮症，肝功 能异常，血糖 从小剂量开始； 严重者服药前30分钟 给予阿司匹林。 烟酸的衍生物，结构、作用似烟酸。 治疗高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高甘油三酯合并

9、高胆固醇血症。 不良反应较少、轻。阿西莫司(acipimox, 乐脂平)抗氧化剂 病 因 Ox-LDL 是关键环节。普罗布考(probucol, 丙丁酚) 药理作用1 抗氧化：阻止ox-LDL形成2 调血脂 TC 10%20%， LDL-C 5%15%, HDL-C 及 apoAI 明显。 不影响TG、VLDL。药理作用1 抗氧化2 调血脂3 抗AS病变作用机制1 自身被氧化为丙丁酚自由 基, LPO生成。2 改善HDL的特性和功能， HDL的逆转运效率。临床应用 用于各类高Ch血症患者。多烯脂肪酸类多不饱和脂肪酸类(Polyunsaturated fatty acids,PuFAs) PuF

10、As ： n-3型 海洋生物油脂中 n-6型 植物油中金枪鱼(肥肉部分)、师鱼、金花鱼、秋刀鱼、鳝鱼、沙丁鱼、鱼卵。二十碳五烯酸 (Eicosapentaenoic acid，EPA)二十二碳六烯酸 (Docosahexaenoic acid，DHA)n-3型PuFA药理作用1 调血脂： TG、 VLDL, HDL-C、apoA I/apoA 。 2 抗血小板聚集，抗血栓、扩血管。临床应用 高TG性高脂血症、糖尿病并发高脂血症。注意事项出血时间：长期/大量。亚油酸（linoleic acid，LA）-亚麻酸（-linolenic acid， -LNA）月见草油：含LA 70%， -LNA 6%-9% 。n-6型PuFA粘多糖和多糖类肝素、低分子量肝素天然类肝素（硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、 硫酸软骨素、冠心舒）酸性糖酯类（糖酐酯、PSS） 作用： 1 调血脂 2 保护动脉内皮 3 WBC黏附及迁移 4 VSMCs增殖和迁移 5 抗血栓形成 抗动脉粥样硬化药物发展的新趋势 RAAS抑制药：ACEI，AT1-R拮抗