冠状动脉粥样硬化性心脏病抗栓治疗专家共识

1、冠状动脉粥样硬化性心脏病抗栓治疗专家共识中国医师协会循证医学专业委员会山中国医师协会循证医学专业委员会组织的冠状动脉粥样硬化性心脏病抗 栓治疗专家共识经过在中国心血管网上一个月的意见征求，得到了临床广大医师 的热烈响应。从9月5 a-9月30日，参与冠状动脉粥样硬化性心脏病抗栓治 疗专家共识的医师有6000多人，提出意见或者修改建议300多条。中国医师协 会循证医学专业委员会根据大家提出的修改意见和建议，对冠状动脉粥样硕化性 心脏病抗栓治疗专家共识进行了再次的修改。刖吞血栓栓塞是动脉粥样硬化进展及并发症的重要因素，无论是抗血小板治疗还 是抗凝治疗，都已成为冠状动脉疾病治疗的基石。抗栓治疗的重点

2、是非ST段抬高 急性冠脉综合征(NSTEACS)患者、经皮冠脉介入治疗(PCI)围手术期辅助治疗和ST段抬高心肌梗 死(STEMI)辅助溶栓、冠状动脉旁路移植术(CABG)后的治疗等，恰当应用抗栓 治疗可改善患者的早期和远期临床预后及预防介入治疗的并发症。迄今为止，针对 冠心病抗栓治疗的新型药物不断出现并进行了大量循征医学研究，但仍存在一些没 有明确的问题，有待于更多的研究和统一认识。此外，更重要的是如何促使中国的 临床医生将已经明确的治疗策略积极转化为日常的临床实践。因此，制定一个适合 中国国情的治疗策略显得很有必要性和十分重要。本文力图提供一个简单明确的抗 栓治疗规范指导冠心病的临床治疗实

3、践。抗血小板治疗U前，具有循证医学证据的抗血小板药物包括三类：阿司匹林、二磷酸腺昔 (ADP)受体拮抗剂、静脉糖蛋白IIb/IIIa (GPIIb/IIIa)拮抗剂。阿司匹林阿司匹林不可逆性抑制血小板环氧化酶，从而阻止血栓烷A2的形成，阿司匹 林对其他激动剂所引起的血小板聚集没有影响，因此是一种较弱的血小板抑制剂。 主要不良反应是出血，特别是胃肠道（GI）出血，但小剂量75-150mg/天时较 少，没有证据支持常规应用抑酸药物如质子泵抑制剂进行预防。所有怀疑或确诊急 性冠状动脉综合征的病人都应当给予阿司匹林，除非有明确禁忌证或存在其他抗栓 治疗的禁忌证，如主动脉夹层。阿司匹林的禁忌证包括：不能

4、耐受和过敬（表现为 哮喘），活动性出血、严重未控制的高血压、活动性消化性溃疡、活动性出血、血 友病或可疑颅内出血。阿司匹林在早期和晚期就诊的冠心病病人中疗效是一致的，一旦就诊，治疗 应尽早开始。不同情况下的剂量略有差异：NSTEACS患者，即刻75-300mg 口服，随后均长期治疗,每天75 150mg；STEMI：怀疑为STEMI的胸痛患者，应该给予阿司匹林150-300mg嚼服,非肠 溶制剂较肠溶制剂经口腔粘膜吸收更快，除非有禁忌证或已经服用；STEMI病人无 论是否接受纤溶治疗，初诊时阿司匹林150-300mg嚼服，随后无限期治疗，每天 75 150mg：稳定型、慢性冠状动脉疾病的患者每

5、天75-150mg：NSTEACS或STEMI后，CABG术前不应停药。且CABG术后应尽快（24小时 内）开始阿司匹林（75-300mg）；因阿司匹林的生物利用度及抗血小板作用可能延迟，PCI术前至少2小时给 予阿司匹林75mg300mgo若应用小剂量阿司匹林（75mglOOmg）至少应于术前 24小时服药。阿司匹林一级预防的获益取决于患者的冠心病危险。对于冠脉事件风险大于 1.5%/年的患者，阿司匹林用于一级预防是安全和值得的；有中等冠脉事件风险的 患者，(以年龄和心脏危险因素为标准，10年心脏事件风险10%),建议使用阿 司匹林75-150mg/天，优于维生素k拮抗剂(YKA)或不接受抗

6、栓治疗。服用阿司匹林后出血或有出血危险因素的患者，推荐使用小剂量阿司匹林 (W100mg/d)。不能耐受或禁忌使用阿司匹林的患者，可考虑长期使用氯毗格雷 75mg/d 替代。药物相互作用：不应同时使用布洛芬，可能阻断阿司匹林的抗血小板作用。 非类固醇抗炎药物不能替代阿司匹林的抗栓作用，不能停用阿司匹林，需要合用非 类固醇抗炎药物者应选择环氧化酶-2 (C0X-2)抑制剂。正确认识“阿司匹林无效”或“阿司匹林抵抗”：佔计有5.2%40%服用 阿司匹林患者存在一定程度的耐受性差异，即所谓“阿司匹林抵抗”。抗血小板药 物的抵抗可能广泛存在，不能因此而放弃抗血小板治疗。訂前，还不推荐常规应用 实验室方

7、法测定血小板功能以评价阿司匹林的抗血小板作用。ADP受体拮抗剂嚎吩并毗噪抑制ADP诱导的血小板聚集和活化，其通过与P2Y型特殊疏基受 体结合，抑制ADP受体的激活。两种嚏吩并毗唳衍生物一一氯毗格雷和嚏氯匹定LI 前正作为抗血小板药物用于冠心病的治疗和预防。氯毗格雷与嚏氯匹定抑制血小板 效果相当，但由于嚏氯匹定毒性反应一一中性粒细胞、血小板减少风险更大，现较 少使用。阿司匹林和嚏吩并毗唳类衍生物的作用机制相互补充，联合应用主要用于NSTEACS和PCIo氯毗格雷还是阿司匹林过敏者的替代用药。用药方法：氯毗格雷75mg,每日一次，需要快速起效时，负荷剂量300- 600mgo 氯匹定：250mg,

8、每日二次，需要快速起效时，负荷剂量500mgo治疗期 间应监测血小板计数和白细胞计数。正在服用氯毗格雷患者，如准备进行CABG,可能的情况下，至少停用5天， 最好7天，除非血运重建紧急程度大于出血危险。拟行择期冠状动脉旁路移植手术 的患者，建议择期手术前停用氯毗格雷5-7天。XSTE ACS急性期和长期治疗CURE研究明确了多靶点抗血小板治疗获益增加，特别是高危XSTEACS患者。接受氯毗格雷治疗的患者，24小时的心血管原因死亡、心肌梗 死、脑卒中及严重缺血发生的相对风险下降了 34%。氯毗格雷组致命性出血、需 要手术治疗的出血及出血性脑卒中的机率没有增加。不准备进行早期（5天内）介入治疗或逬

9、状动脉旁路移植术的患者，在阿司 匹林基础上，尽可能早使用氯毗格雷（首剂300吨负荷剂量，随后75mg每日一 次），并维持9一12个月。氯毗格雷导致的出血增加与手术相关，因此短期内 （W24小时）进行冠状动脉造影的NSTEACS患者，在冠状动脉病变明确之后尽早 开始氯毗格雷治疗。PCI阿司匹林和一种嚎吩并毗噪类衍生物合用已成为预防冠脉支架植入术后并发 症的标准治疗。氯毗格雷仍优于嚏氯匹定。PCI术前：嚏吩并毗唳类药物的抗血小板抑制作用滞后，但给予负荷量后抗 血小板作用迅速出现，应于PCI术前6小时以上预先给予氯毗格雷负荷量300mgo PCI术前给更高剂量的氯毗格雷（450飞00陀）较常规负荷量

10、300mg可以使其抗血 小板作用更为迅速，从而使行紧急介入治疗术的患者获得更多的益处，6小时内行PCI患者可加大负荷剂量致600mgo PCI-CLARITY研究证实即使急性MI患者在PCI 前应用氯毗格雷（负荷300mg）可使死亡、心肌梗死复发或脑卒中减少38%。此 外，如果曲于病变的特殊性（不适合PCI）或PCI相关并发症而需要考虑急诊CABG 术的患者，在考虑预先给予氯毗格雷治疗获益的同时，还需要权衡其增加出血的风 险。PCI术后：CREDO PCI-CURE和CLASSIC研究支持急性冠脉综合征患者在PCI 术后或选择性血管成形术后，长期联合应用阿司匹林和氯毗格雷可降低缺血性事件 的发

11、生率。对拟行PCI术的患者，应尽早在阿司匹林基础上应用氯毗格雷（75mg/d）至少9-12个月。对于出血风险不大的患者，应使用至12个月。如术前 未用药，应给与负荷剂量（300-600mg）如应用嚎氯匹定，植入裸金属支架术后患者应用嚎氯匹定2周。如应用氯毗 格雷，根据植入支架的种类采取不同疗程：裸金属支架术后至少1个月；雷帕霉素 涂层支架术后应用3月，紫杉醇涂层支架术后无出血风险可用6-12个 月。出于对费用和潜在出血并发症的顾虑，孤立冠状动脉病变或动脉粥样硬化危 险较低的患者PCI后氯毗格雷治疗时间可相应缩短：裸金属支架术后至少2周；雷 帕霉素涂层支架术后2-3月，紫杉醇涂层支架术后6个月。

12、STEMI以往在STEMI治疗中，氯毗格雷只用于阿司匹林严重过敏或明确阿司匹林抵 抗时的替代用药，以及已经进行诊断性冠脉造影并准备行PCI或支架植入术后（见 PCI）。最新发表的CLARITY-TIMI18研究和COMMIT/CCS-2研究均支持急性心肌梗 死患者在阿司匹林基础上应用氯比格雷可以获益。对年龄小于75岁，发病12小时 内的ST段抬高急性心肌梗死患者，氯比格雷辅助溶栓能使梗死相关动脉闭塞、死 亡和心肌梗死复发减少36%, 30天时进一步改善预后，包括死亡、心肌梗死和需 进行血运重建的缺血复发的复合终点下降20%,而严重出血和颅内出血并发症没 有增加。COMMIT/CCS-2研究则发

13、现STEMI早期患者无论是否进行纤溶治疗，氯比 格雷每治疗1000例患者可预防10例主要心血管事件(包括死亡)。两项研究均显 示，在标准治疗(无论是否采用纤溶治疗)基础上，氯毗格雷均未明显增加严重出 血或颅内出血的风险。山于现有治疗下仍有10%的ST段抬高心肌梗死患者于出院后一个月内死 亡，18%的男性和35%的女性在6年内将再发心肌梗死，因此对急性心肌梗死患 者采用早期和长期的积极抗血小板治疗，正受到极大关注，必将成为新的治疗趋 势。在STEMI患者中无论是否采用纤溶治疗，早期应用氯比格雷(7omg/d)可能使 75岁以下患者获益。GPIIb/IIIa受体拮抗剂在高剪切力状态下，血小板通过纤

14、维蛋口原与GPIIb/IIIa受体相结合，使相 邻的血小板桥联在一起，是血小板聚集的“共同最后通路”。北美已批准使用三种 静脉GP II b/IIla受体拮抗剂，可使急性冠脉综合征患者的临床事件下降35-50%。 包括：单克隆抗体阿昔单抗(abciximab)；肽类抑制剂埃替非巴肽(ept辻ibatide)以及非肽类抑制剂替罗非班(tirofiban)。应用GPIIb/IIIa抑 制剂所要考虑的主要问题之一是药物种类。现有的临床试验证据支持阿昔单抗和埃 替非巴肽适用于PCI患者抗栓治疗，而埃替非巴肽和替罗非班则被批准应用于 NSTEACS 患者。NSTE ACS急性期治疗在常规抗血小板和抗凝治

15、疗的基础上应用GPIIb/IIIa拮抗剂的获益不确定， 而出血并发症可能增加。已报道了 GPIIb/IIIa拮抗剂在肌钙蛋白水平升高的高危 患者中良好的疗效，部分是因其在介入治疗中的价值。中、高危患者的早期，在阿 司匹林及肝素基础上加用埃替非巴肽或替罗非班。不准备作PCI者，不建议使用阿 昔单抗。STEMI最初，许多溶栓联合应用GPIIb/IIIa受体拮抗剂的临床试验都采用全剂量， 结果再灌注率提高，但出血风险也增加。随后进行了部分剂量纤溶药物和 GPIIb/IIIa受体拮抗剂联合应用的试验。联合治疗中发现开通率增加，进一步减 少死亡率并优于传统纤溶治疗。联合用药组比标准治疗组再梗死绝对减少1

16、.2%, 对30天的死亡率儿乎没有影响。联合用药组严重出血明显高于纤溶治疗组(13. 3% 比4.1%)。因此年龄大于75岁的病人，不宜采用溶栓联合应用GPIIb/IIIa受体 拮抗剂。PCIGPIIb/IIIa拮抗剂主要降低PCI的急性缺血事件，如存在残余夹层、血栓或 干预效果欠佳时，常常在PCI术中或术后即刻使用阿昔单抗来进行补救，但是这种 作法并没有经过前瞻性研究验证。PCI尤其是直接PCI者或顽固性心绞痛、其他高 危病人，使用GPIIb/IIIa拮抗剂邙可昔单抗或埃替非巴肽)。若伴有肌钙蛋口水 平升高PCI的NSTEMI/UA病人，在介入干预前24h内开始使用阿昔单抗。 GPIIb/I

17、IIa受体拮抗剂在STEMI病人中的使用是有争议的。接受PCI的STEMI病 人，阿昔单抗优于埃替非巴肽，替罗非班或埃替非巴肽的研究资料有限。其他抗血小板治疗没有证据支持急性冠脉综合征患者急性期应用双密达莫来替代阿司匹林或 ADP受体拮抗剂，或与二者联合治疗。选择性磷酸二脂酶III抑制剂西洛他哇 (Cilostazol) 潘生丁等在预防PCI术后的急性并发症和再狭窄方面没有作用或 作用极小。如病人合并外周动脉闭塞性疾病，伴有间歇性跛行可应用西洛他醴。抗凝治疗1.普通肝素(UFH)普通肝素临床应用中最重要的问题是剂量和监测。临床试验均采用aPTT的经 典范围50-70秒，而不考虑不同研究机构采用

18、的凝血酶原活化剂反应的不同，这 种统一化的aPTT治疗范围并不合理。合理的aPTT范围应该按照所用特异性凝血酶 原活化剂的不同而具体定制。普通肝素的初始剂量可按体重调节，60-70U/kg （最 大剂量5000U）,随后12-15U/kg持续静脉输注（最大剂量1000U/kg） 普通肝素 剂量调整方案，可参见下表。肝素剂量调整的方案aPTT重复推注量U停止静脉滴注时 间改变滴注速率（ml/h）（U/24h）下次测aPTT时 间12060-4(3840)6h注：首剂5, 000 U静脉推注，随后32, 000 U/24h持续输注（40 U/mL）。第一 次测定aPTT在静脉推注后的6小时，根据上

19、述表格调整剂量，再根据最右侧一栏 的时间再次测定aPTTo aPTT范围60-85s相当于肝素抗Xa活性在0. 35-0. 7 U/mLoXSTE ACSs急性期治疗UFH抗凝治疗的理想水平尚未充分确定。现有证据支持根据体重调整肝素剂 量方案，静脉冲击量60-70U/kg （最大量5000U）,然后以12-15U/kg/小时（最大 量1000U）静点，逐渐调节以达到aPTT值目标值范围在50-75SO治疗结束时采用 “断乳”的方法逐渐停用可能有助于减少反跳性血栓形成及缺血/血栓事件的发 生。STEMI抗凝药物作为溶栓的辅助治疗和栓塞高危患者的预防。链激酶溶栓的高危病人，可以考虑静脉普通肝素5,

20、 000U冲击量，随后以 l,000U/h（80kg） 800U/h （80kg） , aPTT U 标值为 50-75 秒，或者皮下注射普 通肝素12, 500U, ql2h,维持48小时。采取非选择性纤溶剂且具有体循环或静脉血栓栓塞风险的高危病人（大面积 或前壁心肌梗死、泵衰竭、栓塞史、心房颤动、已发现左室血栓、心源性休克）， 给予静脉普通肝素。tPA、阿特谱酶、替奈普酶或瑞替普酶溶栓的病人,按体重调整给予肝素 （60U/kg冲击量，最大量4, 000U）随后12U/kg/h（最大量1, OOOU/h）维持48小时， 调整剂量保持aPTT在50-75秒。没有进行再灌注治疗的STEMI,没有

21、抗凝禁忌，静脉或皮下UFH或皮下LMWH 至少48小时。临床中延长卧床时间和/或限制活动时，应该持续抗凝，直至患者可 以活动。预防深静脉血栓形成，皮下LMWH或UFH （7500-12000U）,至患者下床能活 动。PCIUFH是PCI术中最常用的抗凝剂，山于需要达到的抗凝水平超过APTT测量范用，在导管室测定ACT来确定PCI术中肝素的剂量。未联用GPIIb/IIIa抑制剂 时，建议肝素剂量为60100IU/kg、靶ACT 250350s （HemoTec法）或300-350s （Hemachron法）；联合使用GPIIb/IIIa抑制剂时，靶ACT为200S。随机研究表 明，延长肝素用药时

22、间并不能减少缺血并发症，尚可增加鞘血管部位的出血，无合 并症的成功PCI （包括单纯PTCA和支架植入）术后不常规应用静脉肝素。2.低分子肝素（LMWH）LMWH是山普通肝素裂解和纯化得到的低分子量肝素（2000-10000d）组成的 混合物。LMWH与UFH相比具有更多的药物代谢动力学和药效学优势。目前，绝大 多数UFH的适应证可用低分子肝素取代。LMWH制剂对凝血酶的抑制程度较UFH为 小，引起dPTT延长程度较轻。大部分临床试验均不要求根据抗Xd监测来调整药物 剂量。LMWH主要通过肾脏清除，严重肾功能不全可使药物清除下降，此时有必要 监测抗Xd因子活性，可应用静脉UFH优于LMWH。N

23、STE ACS急性期治疗多项研究（FRISC、FRIC、TIMI 11B、FRAXIS、FRISCII. ESSENCE）证实了 LMWH的疗效和安全性。与UHF比较，LMWH疗效相似或更优，其中TIMI 11B和 ESSENCE研究中依诺肝素略优于普通肝素，FRIC和FRAXIS研究为中性结果，但不 同研究在人群、用药方案和肝素使用等均不同。总体上，LWMH至少与UFH等效， 但在安全性和操作方便等方面具有优势。因此，低分子肝素已取代普通肝素作为 NSTEACS急性期治疗的一线用药。如果患者山于某些原因，推迟进行血运重建（PCI和CABG）可考虑延长LMWH的用药时间（大于7天），作为血运重

24、建的“桥 梁”。应用LMWH治疗的ACS患者，Xd因子抑制的理想水平尚未确定。现有的非随 机临床研究表明，抗Xd活性0. 5U/mL时缺血/血栓及出血事件的发生率较低。发 生严重出血患者的抗Xa活性大约在1. 8-2. 0IU/mLoSTEMIST段抬高急性心肌梗死病人的大规模随机临床试验对低分子肝素作为溶栓的 辅助治疗进行探索性研究。总的来说，尽管小型和中型试验中低分子肝素显示出优 势，但常规应用低分子肝素替代普通肝素还需进一步研究。年龄W75岁，肾功能良好(在男性,肌0T2. 5mg/dL和女性肌酊2. Omg/dL),应用替奈普酶和依诺肝素(30 mg静脉推注，随后以lmg/kg皮下注

25、射，ql2h,用到7天或出院)，是目前研究证据最多的一种给药方法。75岁以上患 者或75岁以下合并明显肾功能障碍的患者，不应以LMWH代替UFH辅助溶栓。对未行再灌注治疗的患者，无抗凝禁忌，给与低分子肝素至少48小时。STEMI伴发DVT或肺栓塞时，给予足量LMWH至少5天，直至华法林充分抗凝 (INR2. 0-3.0)。STEMI后发生充血性心力衰竭，住院延长，不能行走或有其他DVT高危，未 抗凝者，应用低分子量肝素预防性抗凝。PCI许多NSTEACS病人接受PCI, LMWH逐渐取代了普通肝素，但PCI术中监测 LMWH的抗凝水平困难，因此LT前多为经验剂量LMWH的方案。STEEPLE研

26、究是第一 个PCI术中应用LMWH与普通肝素比较的大规模临床试验，入选了 3528例非急诊介 入治疗患者，分为三组依诺肝素(0.5mg/kg)组、依诺肝素(0.75mg/kg)组、普 通肝素，结果依诺肝素组严重出血减少57%,但依诺肝素(0. 5mg/kg)组事件发 生较多而提前终止。STEEPLE研究推进了 PCI术中低分子肝素取代普通肝素的进 程。在PCI中依诺肝素与替罗非班或埃替非巴肽联合应用是安全的，有报告在PCI 术中达肝素与阿昔单抗联合应用的有益结果。PCI术后短期应用LMWH并没有显著 减少早期缺血事件，同样成功的PCI术后无需常规应用。维生素K拮抗剂早年研究显示中危和低危冠心病

27、患者应用调整剂量和固定剂量的华法林并不 优于阿司匹林，而出血并发症增加。但某些临床情况下，仍然会涉及华法林单独或 与阿司匹林联合用药的问题，包括下列情况：对于高危MI患者包括大面积前壁MI、严重心力衰竭、超声心动图发现心脏 血栓和血栓栓塞病史)，推荐MI后3个月联合应用中等剂量VKA (INR 2. 0-3.0) 和小剂量阿司匹林(WlOOmg/天)o无阿司匹林过敏，有抗凝治疗的指征，如持续性心房颤动、左心室功能不全 和广泛室壁运动障碍等，采取两种治疗策略：阿司匹林(75-150mg)加华法林(INR 2. 0-3.0)或较高强度华法林(INR 2. 5-3.5)抗凝。如植入支架术后可联合 阿司匹林(75-150mg)加氯比格雷(75mg)加华法林(INR 2.0-3.0)。阿司匹林过敏：年龄75,出血危险小且可监测INR,华法林维持INR 2. 5-3.5,可用于替代氯比格雷治疗。阿司匹林过敬且有抗凝指征：如未植入支架，较 高强度华法林(INR2. 5-3.5),植入支架服用氯比格雷75吨加中等强度华法林(INR2. 0-3.0)。STEMI患者