新药设计与开发课件

1、第十三章 新药设计与开发Drug Design and Discovery简症坐操豫肚凤浚该坏刑杯整牙薄嫉镭陪桓男咖符与措亮扫柔责杨玻靛契第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发 第一节 药物的化学结构与生物活性的关系1第二节先导化合物的发现2第三节 先导化合物的优化3第四节 定量构效关系4主要内容第五节 计算机辅助药物设计5往鬃秽望议宴害汞谣俞痉儒蒜彝废具慕国闲描柔癸爷顷砌订畜畔胶再泄温第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发新药设计与开发的关键是发现新药，也就是要发现结构新颖的、有自主知识产权保护的新化学实体（new chemical entities，NCE）。 NCE是指在以前

2、的文献中没有报道过，并能以安全、有效的方式治疗疾病的新化合物。 一个新药从发现到上市主要经过两个阶段，即新药发现阶段和开发阶段。新药发现（drug discovery）通常分为四个阶段靶分子的确定和选择、靶分子的优化、先导化合物的发现和先导化合物的优化。药物化学研究的重点是后两个阶段。 辣果屑玖飘侧伴乙川雍己衍捂纫酋彰则类咱只祁裴序弥榔面拘碑节辅祟屋第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发新药开发（drug development）是在得到NCE后，通过各种评价使其成为可上市的药物。枫萎讲认篡滔童恤亥当赖捌押浇荔孺掺锚戳复淆孺性啦暇雄素裹搪姬呀撤第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发

3、第一节药物的化学结构与生物活性的关系structureactivity relationships of drugs胞溜输霄痒可枪然爷莫颤彼恃犁悲疚耘田池脓碰详冯渴危羔淆筏札懂激舆第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发药物化学研究的中心内容之一是药物的化学结构如何影响生物活性。药物的化学结构决定了它的理化性质（physicochemical properties），并直接影响药物分子在体内的吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion）。第一节 药物的化学结构与生物活性的关系 structureactivity r

4、elationships of drugs 砌糯砰泛伤飘饭后蝶住锗跳膏垣滥涡杯够罕育样部坤疫图傲斌腕纲膀舀腋第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发一、理化性质与生物活性（physicochemical properties of drugs and their biological activity） 药物在转运过程中，必须通过各种生物膜，才能到达作用部位或受体部位。药物分布到作用部位并且在作用部位达到有效浓度，是药物与受体结合的基本条件。设计新药时必须考虑到化合物的理化性质。 理化性质是指一个分子所包含的官能团对其酸碱性、水溶性、分配系数、晶体结构和立体化学等的影响。 甩触秉鳃病丁饶谋

5、懈楷厩庐缆策叮佃踌陕皂设甩氦啼猴筹壁体踊屈舌赠膝第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发1脂水分配系数与生物活性 脂水分配系数（lipid-water partition coefficient）P是药物在正辛醇（1-octanol）中和水中分配达到平衡时浓度之比值，即PCO /CW，常用logP表示，logP log（CO/CW）。 logP是构成整个分子的所有官能团的亲水性和疏水性的总和，分子中的每一个取代基对分子整体的亲水性和疏水性都有影响，即logP（fragments）。 忧皂童湖熔两瞪玲扯评紫裁粤矽耳益憾督惺躇匹专蛔蛋披沁舅猜驹悠靠堰第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发

6、P值越大，则药物的亲脂性越高。对于作用于不同系统的药物，对亲脂性的要求不同。一般来说，脂水分配系数应有一个适当的范围，才能显示最好的药效。例如，中枢神经系统的药物需要穿过血脑屏障，适当增加药物亲脂性可增强活性，降低亲脂性可使活性降低。易于穿过血脑屏障的适宜的分配系数logP在2左右。 吴摈含逸弟硒劈怖肛看静绢鹅止赔鸥缚钾诺匀躇沛水心谜冯折甲降翁囤词第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发2酸碱性与生物活性 人体70%75%是由水组成的，人服用药物后可按照稀溶液理论解释和预测药物的酸碱性。多数药物为弱酸或弱碱，其解离度由化合物的解离常数pKa和溶液介质的pH决定。药物解离后以部分离子型和部分

7、分子型两种形式存在，以乙酸和甲胺为例，pKa的计算方法为: 逞檀饰淆它慈受耽自淆溺假板豪率何雪拾邻烃未贷聂浙崇秘鞋绽斧幅柑鸥第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子型与非离子型（分子型）分子的比率由解离指数pKa和介质的pH决定。如果知道分子中的官能团是酸性还是碱性，便可预测该分子在给定pH下是否可以被离子化。如果知道该分子中官能团的pKa和分子周围环境的pH，可定量预测分子的离子化程度。 誊钦作敲译附陕超险恒诌输犊挚篱尉笋贵济酮东踏咱损皑颠疙互烛哭肮蜘第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发例如，巴比妥酸（barbital acid）的pKa为4.

8、12，在pH 7.4时，99%以上解离，以离子状态存在，不能透过细胞膜和血脑屏障，故无镇静作用。异戊巴比妥（amobarbital）的pKa 为8.0，在pH为7.4时未解离（酸形式）占79.9%，离子化（共轭碱）占20.1%。 酸 共轭碱 8.07.4 + log酸/碱 0.6log酸/碱 100.6酸/碱3.16/1酸形式百分比（3.16 / 4.16）10079.9%磅入吹猩询篷折杏涩祭瑟打瞥允吱傣钝啊棒挽恒薛菏戳柴绑折瞒翔棍济络第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发 一个分子中可能含有多种官能团，而具有酸碱两性。例如，喹诺酮类抗菌药环丙沙星（ciprofloxacin）含有一个烷

9、基仲胺和一个羧酸基，根据溶液的pH， 这个分子既可以接受一个质子，也可以给出一个质子，或同时发生，因此它既是一个酸，又是一个碱，是一个两性化合物。在胃肠不同阶段，有不同的酸碱性，因此环丙沙星有不同的解离形式，在pH 4.0时，烷氨基和羧基均被离子化；在pH 1.03.5时，只有烷氨基团离子化。 陛炭褥沛垦橱亥痊痴揩驳忠订父熟敏供佰完凸己檬庞舒东宴桌祟税堆羌池第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发二、药物-受体相互作用（drug-receptor interaction） 根据药物在体内的作用方式，把药物分为：结构特异性药物（structurally specific drugs）结构非特

10、异性药物（structurally nonspecific drugs）。大多数药物通过与受体或酶的相互作用而发挥药理作用，药物结构上细微的改变将会影响药效，这种药物称为结构特异性药物。 辈时饼拷循详脱棕镣吃皱怎坎罩鹊胜肤缆椅吮陀振砌嘲酚唱芬杉魂向表粟第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发结构上微小的改变不改变生物活性的药物称为结构非特异性药物。例如吸入型麻醉药，其药理活性主要与药物在周围空气中的局部蒸气压与药物本身的蒸气压比率有关。典型的结构非特异性药物只有在高浓度时才有活性，而结构特异性药物即使在很低的浓度时也能产生生物效应，其原因之一是该类药物能利用某些效能扩增机制，例如它们能激活

11、受体，产生第二信使，从而在细胞内发挥作用。 络丘窜晰削焉啸嘉宠卡抵堰含博田傣丫款挤舱檄己坛枚录位临卖曾渠凄郭第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发结构特异性药物的活性主要取决于药物与受体的相互作用，药物与受体形成复合物后才能产生药理作用，许多因素都能影响药物和受体间的相互作用，如药物-受体的结合方式、药物的各官能团、药物的电荷分布及立体因素等。 削俏市恶填肌怪支绅汕诧酶研耘骚矮幽玛叁弃钓琴煌闪忠俱鳖欲晾莎顷杠第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发1化学键的作用 结构特异性药物与特定的靶点，通常是生物大分子（例如受体或酶）发生相互作用形成药物-受体复合物，才能产生药理作用，各种各样的

12、化学键能使这种药物-受体复合物稳定。这些化学键可分为可逆和不可逆两类。药物与受体以共价键结合是不可逆的，但在大多数情况下，药物与受体结合是可逆的。 巡打潮萝亨化后帜抑拉碳拨醚净救玖贴潍鹃红蹭撩配苏亢唬鲸杂处咀斜火第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发药物-受体相互作用的化学键类型键型键能（kcal/mol）实例共价键 40140离子键5氢键110偶极-偶极键1疏水键 1范德华力0.51鉴驴答豹稼猖毅拈徐莹盗棕胺缀苦罪磷糙耗烈贡惕傍是刨危怀厅诸简义誊第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发2立体化学的作用 蛋白质和其他生物大分子是非对称的，药物与受体分子的识别和结合过程是在三维空间中发

13、生的，立体互补性是实现该过程的重要因素。药物要与受体结合形成复合物，在立体结构上必须互相适应，即在立体结构上有互补性。立体化学的作用主要包括 几何异构 光学异构 构象异构缺坪述氖久邀傻醛谱碗喳确莹适沧市搂碉酒诬尘述炬芥傅换昨踢瓶孔骇鹃第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发 （1）几何异构：当药物分子中含有双键，或有刚性或半刚性的环状结构时，可产生几何异构体。几何异构体的理化性质和生物活性都有较大的差异，如顺、反式己烯雌酚的例子。 在雌激素的构效关系研究中，发现两个含氧官能团及氧原子间的距离对生理作用是主要影响因素。人工合成的反式己烯雌酚中，两个羟基的距离是1.45nm，这与雌二醇两个羟基

14、的距离近似，表现出较强的生理活性。顺式己烯雌酚羟基间距离为0.72nm，作用大大减弱。 Z-己烯雌酚 E-己烯雌酚 雌二醇 丝弥抽瘫蝎腾会噎亡格黄恼就亥妆浚挣袱归仕默麦釜爵鹿蚜研媒轩纲霓盾第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发（2）光学异构：光学异构分子中存在手性中心，两个对映体互为实物和镜像，又称为对映异构体。在有些药物中，光学异构体的药理作用相同，例如左旋和右旋氯喹具有相同的抗疟活性。但在很多药物中，左旋体和右旋体的生物活性并不相同，例如D-（）-异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，作用比L-（+）-异丙基肾上腺素强800倍；D-（）-去甲肾上腺素的支气管舒张作用比L-（+）-去甲肾上腺

15、素强70倍；D-（）-肾上腺素的血管收缩作用比L-（+）-肾上腺素强1220倍；L-（+） -乙酰基-b-甲基胆碱对痛风的作用比D-（）-异构体约高200倍。 袜逝嘛欲归景蛰靖茨孺兢肥流菇僻震诸兑笼磊框揣毒警曲铆彩会枚衷茸辣第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结合时的较高的立体要求。一般认为，这类药物需要通过三点与受体结合，如图13-6中D-（）- 肾上腺素通过下列三个基团与受体在三点结合：氨基；苯环及其两个酚羟基；侧链上的醇羟基。而L-异构体只能有两点结合。 蜒斧妙鞋筑疚斋猾僻腾琼涎盘钡榜办瞒馆锤疏得锭踌团震仔谊牵题皮匈倡第十三章新药设计

16、与开发第十三章新药设计与开发有一些药物，左旋体和右旋体的生物活性类型都不一样，如扎考必利（zacopride）是通过拮抗5-HT3受体而起作用，为一类新型的止吐药。深入的研究证明，R-异构体为5-HT3受体的拮抗剂，而S-异构体则为5-HT3受体的激动剂;又如（） -依托唑啉（etozoline）具有利尿作用，（）-依托唑啉则有抗利尿作用。 R-(+)-扎考必利R-(+)-zacopride S-()-依托唑啉S-()-etozoline滓阿逸敖利麓射伶梯槐彝锗降郧僳衷害骋襄募厌呆寂俊猴及鉴寡壤宿唾呻第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发（3）药物构象：由于碳碳单键的旋转或扭曲（键不断开

17、）而引起的分子中原子或基团在空间的不同排列形式称为构象（conformation）。这种因单键的旋转或扭曲而产生的异构体称为构象异构体。由于旋转所需能量较小，一般低于5kcal/mol，理论上一个分子可以有无数构象式同时存在，但由于分子中较大基因（或原子）的立体障碍，一些构象需要克服的立体能垒大而存在的可能性较小，而以分子势能最低的构象存在的可能性最大。我们称分子势能最低的构象为优势构象（preferential conformation），一般由X-射线结晶学测定的构象为优势构象。 傍肇慎铸待讲睛均仰讹茧沽姓允彬品部夷玛玖永崩铅墩昼许岭枚藤围靶展第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发因

18、为相互作用能量的影响，药物和受体结合时，药物本身不一定采取它的优势构象。这是由于药物分子与受体间作用力的影响，可使药物与受体相互适应达到互补，即分子识别过程的构象重组，因此我们把药物与受体作用时所采取的实际构象为药效构象（pharmacophoric conformation）。 药效构象不一定是药物的优势构象，药物与受体间作用力可以补偿由优势构象转为药效构象时分子内能的增加所需的能量，即维持药效构象所需的能量。 扩矗俘忙彭贮昔丸苛录辫泄艳笋凹侥筷匝债魁鸿很研马尧诉陛皋获芬架备第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发药物分子的基本结构不同，但可能会以相同的作用机制引起相同的药理或毒理效应，

19、这是由于它们具有共同的药效构象，即构象等效性（conformational equivalence），从而以相同的作用方式与受体部位相互作用。构象等效性不仅存在于同系化合物或（和）同型化合物，而且在结构差异很大或化学类型不同的化合物之间，也可能有相同的药效构象。 米屈址懈治奔帽晾夫剥冗界乒龚竹塑挞倒孕眼啡陶洒东榴臼丧身癸楞扮猾第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发第二节先导化合物的发现lead discovery掀峭鞍类蹦谐珠缔倡瑟酶总坷癌抄仁地未解彻拎栏故淹绥弱床仍丽翅毒酋第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发先导化合物（lead compound）简称先导物，又称原型物，是通过

20、各种途径得到的具有一定生物活性的化合物。一般而言，先导化合物的发现是新药研究的起始点。先导化合物的发现有多种途径和方法。 第二节先导化合物的发现lead discovery蚊材傍寂澳暑焰六迷苛匿靳壮惺绕喘囱皿就妈练义烹踢颅纲远喀杯快凋污第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发 从天然产物得到先导化合物1以现有药物作为先导化合物2用活性内源性物质作先导化合物3利用组合化学和高通量筛选得到4先导化合物发现的途径和方法利用计算机进行靶向筛选得到5阂叹涸脾耻雍掩啦铆滞费蛤瞪曳尺勺赂隆睬厉撇幕浆溉檀件约犁拣凤死丈第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发一、从天然产物得到先导化合物（from na

21、tural product sources） 青蒿素（artemisinin）是从中药青蒿中分离出的抗疟有效成分，为新型结构的倍半萜过氧化物。实验证明其对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用。后采用结构修饰的方法合成了抗疟效果更好的蒿甲醚（artemether）和青蒿素琥珀酯（artesunat），疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低。 熬匈灯川亭寓左拧干尿拒吮袖说钢阜供虎稼豢扯厚壳纹疾群效裁绍先挑野第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发二、以现有药物作为先导化合物（from approved drugs） 1.由药物副作用发现先导物 药物对机体常有多种药理作用，用于治疗的称治疗作用，其他的作

22、用通常称为副作用。在药物研究中，常可以从已知药物的副作用出发找到新药，或将副作用与治疗作用分开而获得新药。 例如吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪（chlorpromazine）及其类似物，是由结构类似的抗组胺药异丙嗪（promethazine）的镇静副作用发展而来的。 朽析裳粟冻檄宽锨旨预助啦蚌库疡瘸京扁绅挽谩蹿基钻衙律钻格鹤渝叠辖第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发磺酰脲类降血糖药甲苯磺丁脲（tolbutamide）是根据磺胺类药物降血糖的副作用经结构改造而发现的。抗菌药氨磺丁脲（carbutamide）具有降低血糖的副作用，但不能用作降糖药，因为其抗菌作用会导致细菌的耐药性增强。将氨磺丁

23、脲的氨基用甲基取代，得到甲苯磺丁脲（tolbutamide），消除了抗菌作用，成为第一代磺酰脲类降血糖药。而在发现了磺胺利尿的副作用系抑制碳酸酐酶的结果之后，先后合成了许多磺酰胺类利尿药，如呋塞米（furosemide）及吡咯他尼（piretanide）等都有很强的利尿作用。深入的研究还发现furosemide、piretanide的利尿作用主要不是抑制碳酸酐酶。亲渭为潍弄批秧莹照彝堪赣也力症诵疙般垛卞橇郁还笆隧兄到陨径镭抒堆第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发2通过药物的代谢研究发现先导化合物药物代谢是指在酶的作用下将药物(通常是非极性分子)转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体

24、外。药物通过代谢过程，可能被活化，也可能被失活，甚至转化为有毒的化合物。可选择其活性形式，或考虑可以避免代谢失活或毒化的结构来作为药物研究的先导物。地西泮 奥沙西泮保泰松 羟布宗 坤停喜远沫婴嚎黑二警釜亏载晋惶臭纺赂琵尚宰病馏钉猪吝健伎薯荡漾榨第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发3.以现有突破性药物作为先导化合物原型药物(Prototype drug) “me-too”药物避开“专利”药物的产权保护，以现有的药物为先导物进行研究，其药效和同类的突破性的药物相当，具有自己的知识产权 。西咪替丁 雷尼替丁奥美拉唑 兰索拉唑“me-too”药物的研究对于我国的新药研究有特别重要的意义。猖氧尧

25、脖今管蹦茫两资鼻懦伯清沂竖伞帐惫耳透嘉梧夯吉嫌姿拜螺彦览荐第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发三、用活性内源性物质作先导化合物（from endogenous active substances） 正常状态下，体内受体与内源性物质如激素或神经递质等发生作用，当内源性物质过多或过少时，造成病理状态。受体激动剂、拮抗剂和酶抑制剂。当受体和酶的化学结构不清楚时，内源性的神经递质或内源性的受体激动剂成为药物研究的先导化合物。芳挨隶装担完处疗揖黎虱织准酌浪牌涨惶史一蹿历头排甘耀赵功捡铂糙歪第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发根据对生理病理的了解来研究新药，通常是针对与该生理活动有关的酶或

26、受体来设计药物，被称作合理药物设计（rational drug design）。内源性的神经递质、受体或酶的底物就是初始的先导化合物。例如，避孕药炔诺孕酮（norgesterone）和17-炔雌醇（ethynylestradiol）的先导化合物是甾体激素黄体酮（progesterone）和17-雌二醇（estradiol）。以炎症介质5-羟色胺（serotonin，5-hydroxytryptamine） 为先导化合物研发了抗炎药 吲哚美辛（indomethacin） 美砚吸蛙颅圣廷梨呜俘巧屡抖淀峰赶忆虑鲤啥潭熟映骄辆酵凌肠宜庞痒铃第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发四、利用组合化学和

27、高通量筛选得到先导化合物（by combinational chemistry and high throughput screening） 几天之内测试几千个样品 药物学家尝试新的合成方法：小量平行合成化合物的混合物的合成组合化学（Combinational Chemistry）从多系列的构建单元制备多系列化合物的组合过程：固相合成液相合成园发毗进柱幻线名灶掘跨勃惹批缉侩削渝敖问秩南缅淮肿散抛桨穿凯僚润第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发组合化学的化合物库将一些基本小分子，通过化学或生物合成的手段装配成不同的组合，如氨基酸、核苷酸、单糖等。得到大量具有结构多样性的特征分子。被称“非合

28、理药物设计”。（Irrational Drug Design）其研究策略完全不同于合理药物设计。畔邱伍仲谗喳拐若盗租履钩清洒攒自雄正瞪脸桑折伺哉滦转吏腊古氦叮耸第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发高通量筛选High Throughput Screen (HTS)酶、受体、离子通道等，可纯化鉴定。作为药物作用的靶标。建立分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型；灵敏度高、特异性强、需用药量少、快速筛选；自动化操作系统；可以实现大数量、快速、微剂量的筛选；组合化学能否实施的一个关键。湛钝溶毋噪瓷鳞某啸缕婶恩戈顽肚辟叫寺辜诸渭岗宵哇咬斧羌肖捣李印葡第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发组

29、合化学 + 高通量筛选构建大量不同结构的化合物库；不进行混合物的分离；通过高通量筛选，找出其中具有生物活性的化合物；再确定活性化合物的结构；对无活性的化合物不做分离、结构确证；节约大量的人力物力。涡带瞻盅驰衫苏捣搏莹辐挨踢羹迎甄豌液异算粹苞释截窗坞堤碱莽构贮生第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发五、利用计算机进行靶向筛选得到先导化合物（by screening compound databases） 以生物靶点为基础，利用计算机软件对化合物进行靶向合理筛选和从头设计已成为发现先导化合物的一个重要手段. 唆渠蓑竟辣滋鸳慷稼愉井群郡响粕同钵鸿伊臃行钧妙匀塔章出窃豢寝痴她第十三章新药设计与开

30、发第十三章新药设计与开发第三节 先导化合物的优化lead optimization榴鲤汹军剔则无险疵醋门卑勉迷畏陡信跑括权牲墒奏羡扭陪莲氓蟹惊淀竿第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发先导化合物的优化方法采用生物电子等排体进行替换前药设计软药设计第三节 先导化合物的优化lead optimization眠材弹丹韦昭唾惰则颁颂香酝斜滔疹伟挚是媚有涨饵嫉操泛行希伊棉禁己第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发1.采用生物电子等排体进行替换电子等排体元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似。扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子。“生物电子等排体”一些原子或基团因外围

31、电子数目相同或排列相似，而产生相似或拮抗的生物活性并具有相似物理或化学性质的分子或基团。 只要有相似的性质、相互替代时可产生相似的活性或者拮抗的活性，都称为生物电子等排体。倡巫神囱拒胁呐坯坟船监案亏戮诊兵粪鸡镐堑眠颖素耐性描页秩逞镐侩且第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发经典的电子等排体是以氢化物置换规则为基础。从周期表中第四列起，任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成分子或原子团后，其化学性质与其邻近的较高族元素相似，互为电子等排体。（1）一价电子等排体卤素和XHn基团，X=C、N、O、S（2）二价电子等排体R-O-R、R-NH-R、R-CH2-R、R-Si-R（3）三价电子等排

32、体-N=、-CH=（4）四价电子等排体=C=、=N=、=P=囚梆惩烫棒赊像齐傈媚竞猖挑肘鸟锈趁齐沁苛癣望平煞智既即犊小床蘑寨第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发非经典的电子等排体一些原子或原子团尽管不符合电子等排体的定义，但在相互替代时同样可产生相似或拮抗的活性。最常见的相互替代可具有相似活性的基有：（1）可替代性基团-CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH2-（2）环与非环结构的替代苯环、吡啶、噻吩、呋喃 羧基、磺酸基、磺酰胺基等橱魄婚哥钳帕莫廊逛瞳牌莉犯肿糯蓄藏虞头植刚旬暑袖氢侦猴揉你福雄该第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发雷尼替丁和法莫替丁以呋喃和噻唑置换西咪替

33、丁的咪唑环得雷尼替丁和法莫替丁它们的H2受体拮抗作用均比西咪替丁强姐圾搁恕握轧鸥改粮纂海贫壮矗兵孔轿宣朋庙傍变遮岛娘窃擅辰顶铡枢组第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发其他成功的例子在半合成抗生素中，环内等价电子等排体（噻吩环、噻唑环、四氮唑环）也应用较多局部麻醉药巴比妥类药物抗代谢类抗肿瘤药物精神病治疗药物独失练阎伪牙逐荒拆某斤拯垦形障独侄刨支压注纤盆骄沃侦峨吕苦索谅晒第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发2.前药设计如果药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活性在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效时，称原来的药物为母体药物，修饰后得到的化合物

34、为前体药物，简称前药。又称为药物潜伏化。包括载体前药和生物前体。靶挎尖馈肮缚蔽鳞废兔坡钒纬富亏衍恳粒控唉跌硝钳荐功往群踢蕉转卯醛第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发载体前体药物：活性化合物与通常是亲脂性起运输作用的结构部分暂时性结合，在适当时候，通过简单的水解作用裂解掉起运输作用的载体。生物前体：不是活性化合物和载体暂时性结合，而是活性成分本身分子结构改变的结果。通过结构修饰可以产生作为代谢酶底物的新化合物，其代谢产物就是所期待的活性化合物。奥美拉唑 是次磺酰胺形式的前体药物。林招睬关绵港苹瀑咏崩遏艾需睡撒啤尖拢鸽翌携满报触逝覆椿杂祈嘶台自第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发前

35、 体 药 物载体前体药物生物前体构成活性成分+载体无载体基团亲脂性变化很大略有改变生物活性水解氧化或还原催化化学催化或酶催化只有酶催化吹简性开链蘑璃叉兽牡膛裕嚣缕粗存扼扬畏躬蔼王霄澄旺搔情忆蓟丑除最第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发前药研究的目的利用前药原理，可使先导化合物的药代动力学性质得到改善，但一般不增加其活性。增加药物的代谢稳定性；干扰转运特点，使药物定向靶细胞，提高作用选择性；消除药物的副作用或毒性以及不适气味；改变溶解度以适应剂型的需要。抽颜狗秩榔岗伞候瑶拾榨镀艾南睹阿打小灿盒壮时乒辰钡暴斤榨仁弄掏亥第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发增加药物的体内代谢稳定性羧苄

36、青霉素对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效侧链上的羧基酯化为茚满酯对酸稳定，可供口服，改善吸收砍拈父屑童锋例宴钡馒进撕砧扣桩闲召厦谓搓梨颈食绍请残袄淌姆阉冶蛔第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发雌二醇成酯雌二醇在体内迅速代谢，作用时间短暂。与长链脂肪酸形成酯，制成延效制剂。可在体内缓慢水解，释放出母体药物而延长疗效；作用时间可持续数周。 雌二醇 雌二醇戊酸酯 苯甲酸雌二醇距响肺足瘁呢切如寸贝郴泌恿蜒罗苑灵旋鲤连暇坷鞋摇嫂将旦茅侗燥晌惶第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发提高药物作用的选择性及疗效如果化合物具有较高毒性，但对病理组织细胞有良好治疗作用则可以在药物分子上引入一个载体，使药

37、物能转运到靶组织细胞部位。通过酶的作用或化学环境的差异使前药在该组织部位分解，释放出母体药物来，以达到治疗目的。位鹅疼胶荐离影需蔑幽茧沉汇卸召镁兵朴枝肌挺蟹酸浮刊倦泅迭讽宁鞋姐第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发氮芥成环磷酰胺本身不具备细胞毒活性，而是通过在体内的代谢转化，经肝微粒体混合功能氧化酶活化才有烷基化活性。对肿瘤细胞的选择性是基于正常组织和肿瘤组织代谢酶系的差异。氮芥 环磷酰胺扩晰裙仙鹏珊嘴寿撵殃光同献蒋啪粉泰胸崭阔诀恒或拙吊芒恢洛据叮暂拥第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发消除苦味的前药苦味是一化合物溶于口腔唾液中，与味觉感受器苦味受体产生相互作用之故。克服苦味的方

38、法制剂上的糖衣法，胶囊；制成具有生物可逆性的结构衍生物；药物的水溶性很小，因此在唾液中几乎不能溶解，故无苦味的感觉。刷砌报烁垮揽立痒娶拜驯疆权够衬蜂饱肮姬户阜扔诞剂蟹栗确恳是机移盯第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发无味奎宁利用奎宁分子中的羟基使其成为碳酸乙酯，由于水溶性下降而成为无味奎宁。适合于小儿应用。奎宁（quinine） 优奎宁（equinine） 陪慌白扔铁镭旗姿象灭纸踌饰酋狭割迟笆姻蕉审粪须烛漓饵跃卜任鸵奏文第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发增加水溶性的前药在分子中引入一些亲水性基团，增加水溶性，以利于注射给药。倍他米松，地塞米松，氢化可的松等通过分子中的羟基与磷

39、酸或有机二元酸成酯，制成有良好水溶性的盐类，可以制成针剂。在体内通过酶解而重新释放出母体化合物发挥作用。唾您险沈聘辅慈醉腻谬斗澡砰涯缝棍淀盏虎柴方肋除闯抿案搁赶绥愧透绥第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发孪药是指将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键连接缀合成的新分子，在体内代谢生成以上两分子药物而产生协同作用，增强活性或产生新的药理活性，或者提高作用的选择性。如果在体内可代谢为原来的构成成分，也被看作是前体药物。常应用拼合原理。两个作用类型相同的药物：如贝诺酯：阿司匹林和对乙酰氨基酚(协同前药)两个药理作用不同的药物：如舒他西林:氨苄西林和舒巴坦形成的酯。凹纸描窍售序蟹收受泳晓寺

40、壬庞圈调冗熟表体灰琴至颂绸京灸症琴苔工淤第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发3.软药设计“硬药”在历史上曾有人试图设计一类在体内不受任何酶攻击的有效药物，在体内不被代谢，直接从胆汁或者肾排泄的药物，以避免有害代谢物的产生。 实际上硬药并未取得应有的效果。“软药” 近年来提出的，用以设计安全而温和的药物。容易代谢失活的药物；使药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外。软药设计的方法可减少药物蓄积的副作用。皿汞球硼债案开抗围络摔聘塑干摧霉绳椽囱哟窖抖惧上甘槐钱运件蛮施突第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发根据对氯筒箭毒碱（tubocurar

41、ine chloride）类肌肉松弛药的构效关系研究，这类非去极化型肌松药物具有双季铵结构，两个季铵氮原子相隔1014个原子。作为麻醉辅助使用的肌肉松弛药，希望在手术开刀后即能尽快代谢，避免蓄积中毒。在此基础上设计了阿曲库铵（atracurium）。阿曲库铵的双季铵结构间由13个原子的链连接。链上具有双酯结构，而且在季氮原子的b位含有强吸电子的酯基。阿曲库铵（atracurium）在生理pH和体温下，由于季氮原子的b位上的强吸电子作用，可进行Hofmamn消除，生成N-甲基四氢罂粟碱和其他代谢物，链上的双酯也可被血浆中的酯酶水解，这种性质避免了肌肉松弛药的蓄积中毒副作用 设扰坠斗饭腊铱狱般高娇

42、诵尺为铲欧象琴捶涅沪捉玩恰次整莹湛唱伎摩贩第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发第四节 定量构效关系quantitative structure-activity relationships 瘫傀图议泛考铰狭抽自白锯崭蘑粘炼隅仍矩侯砂钨梯揍见规操巩嗅毕物瑶第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发定量构效关系（quantitative structure-activity relationships，QSAR）是药物活性与化学结构之间的定量关系。定量构效关系研究是对药物分子的化学结构与其生物活性之间的关系进行定量分析，找出药物的化学结构与生物活性之间的量变规律，或得到构效关系的数学方程

43、，为进一步结构优化提供理论依据。 第四节 定量构效关系quantitative structure-activity relationships 旬雷味淄谋震戌谆弘他肘痘奶踢盆膘介握骨砖足阁逝涧绥裹刁碑脂不目昼第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发早在19世纪中叶有学者就曾提出化合物的生物活性A与化学结构C之间有某种函数关系：Af（C）。直到20世纪60年代，随着学科的发展，三个研究组选择不同的数学模式，分别应用药物分子的物理化学参数、结构参数和拓扑学参数表示分子的结构特征，建立了三种不同的二维定量构效关系研究方法，即 Hansch方法、Free-Wilson方法和分子连接性方法。 诞膜

44、兹柴匈壮眉涩缔株脓仕哇乾结沁咸脱踊掣四队宇枢鸣雕奖甫莽济淫默第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发第五节 计算机辅助药物设计computer-aided drug design熬立奴柜棋嘲原碰瞩膳佩稼横表奏胯窑淖哭的思慧偿盗钠利棘腔绊务彩荫第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发计算机辅助药物设计（computer-aided drug design，CADD）就是利用计算机的快速计算功能、全方位的逻辑判断功能、一目了然的图形显示功能，将量子化学、分子力学、药物化学、生命科学、计算机图形学和信息科学等学科交叉融合，从药物分子的作用机制入手进行药物设计。受体是生物体的细胞膜上或细胞内的特异性大分子，药物小分子称为配体（ligand）。如果靶酶或受体的三维