药理学 第十六章 抗癫痫药

1、癫痫是一类多种病因引起的长期反复发作性大脑功能失调。病灶神经元突发性异常高频放电并向周围扩散。表现为突然发作性的短暂的运动、感觉、意识和自主神经功能异常，可伴脑电图改变第一节 抗癫痫药 antiepileptics部分性发作 单纯性部分性发作：复杂性部分性发作（颞叶性、精神运动性）全身性发作 强直-阵挛性发作（大发作）与癫痫持续状态失神性发作（小发作）：暂时性的意识突然丧失肌阵挛性发作：部分肌群发生短暂的休克样抽动癫痫持续状态癫痫病的分类抗癫痫药作用机制 抗癫痫药主要通过抑制癫痫病灶神经元的异常放电或阻止异常放电向周围正常脑组织扩散，从而控制癫痫发作。增强GABA的作用干扰Na+、K+、Ca2

2、+等离子通道第二节 常用抗癫痫药苯巴比妥(1921)苯妥英钠(1938)丙戊酸钠(1964)苯二氮卓类(60年代末期)卡马西平-70年代苯妥英钠（Phenytoin Sodium 大仑丁）药理作用和作用机制 膜稳定作用： 膜稳定作用的机制： 阻断电压依赖性的Na+、Ca2+（、L）通道； 抑制突触传递的强直后增强 （PTP，posttetanic potentiation） 对钙调素激酶系统的影响，抑制突触传递【体内过程】 口服吸收缓慢而不规则，强碱性，刺激性大，不宜肌肉注射；治疗癫痫持续状态宜静脉注射。 血浆蛋白结合率高； 主要在肝脏经肝药酶代谢为羟化物（羟化酶）而失活，消除速率与血药浓度有

3、关； 存在明显的个体差异，用药需个体化； 肝药酶诱导剂。苯妥英钠（Phenytoin Sodium 大仑丁）临床应用1、癫痫： 治疗大发作和局限性发作的首选药物； 对小发作无效，甚至使病情恶化；2、治疗外周神经痛 三叉神经痛、舌咽神经痛、坐骨神经痛 （机制：膜稳定作用）3、心律失常 室性心律失常，特别是强心苷中毒（首选）。不良反应 局部刺激：胃肠道刺激、静脉注射引起静脉炎 神经系统反应：过量导致小脑前庭功能失调（眼 球震颤、眩晕、共济失调）。 慢性毒性反应：齿龈增生、叶酸缺乏、低血钙和 拘偻病。 过敏反应：粒细胞缺乏、血小板减少、再障、偶 见肝损害 其他：致畸作用、男性乳房增大、女性多毛症、淋

4、巴结肿大 【药物相互作用】苯妥英钠为肝药酶诱导剂，能加速多种药物的代谢，使其疗效下降，如皮质激素、奎尼丁、口服抗凝药等。血浆蛋白结合率高。 又称酰胺咪嗪，开始用于治疗三叉神经痛，20世纪70年代开始用于治疗癫痫。 广谱抗癫痫药：对精神运动性发作、大发作疗效好（首选之一），对小发作疗效差； 外周疼痛症（三叉神经痛、舌咽神经痛）其疗效优于苯妥英纳； 对锂盐无效的躁狂症有效卡马西平（carbamazepine）苯巴比妥 phenobarbital 对失神小发作外各种类型的癫痫都有效。优点：起效快、广谱、有效、低毒、价廉。缺点：中枢抑制作用明显。主要用于大发作和癫痫持续状态（常作静脉注射）。机制：作用

5、于中枢GABA受体，及阻断突触前膜Ca2+的摄取，减少Ca2+依赖性神经递质释放。扑米酮（primidone） 中间代谢产物有苯巴比妥、苯乙基丙二酰胺，三者都具抗癫痫活性。临床主要用于大发作，对小发作无效。 乙琥胺（ethosuximide）失神小发作的首选药物，对其他癫痫无效。作用机制： 抑制T-型Ca2+通道；主要不良反应：胃肠道反应 中枢神经系统 粒细胞减少对各种类型的癫痫都有一定的疗效，大发作不如苯妥英钠和苯巴比妥，对失神小发作比乙琥胺效果好。在大发作合并小发作时首选。其作用机制为增加脑内GABA的作用。 促进脑内GABA生成和抑制其转化； 提高突触后膜对GABA的反应性。丙戊酸钠（s

6、odium valproate）苯二氮卓类1.地西泮： 癫痫持续状态的首选药(1mg/min，iv)2.硝西泮： 癫痫小发作，非典型失神发作等。3.氯硝西泮： 对多种类型癫痫有效，特别是对失神小发作、肌阵挛性发作和不典型小发作为佳。抗癫痫药物应用的一般原则一、正确选药 正确选药来源于正确诊断。根据临床发作类型（症状特点、 脑电图） 大发作：苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥、扑米酮、丙戊酸 钠等 癫痫持续状态：地西泮首选（iv） 精神运动性发作：卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠等 小发作：乙琥胺（首选）、丙戊酸钠、氯硝西泮等。二、合理应用 目前，抗癫痫病药物治疗仍是一种对症治疗，用药时可控制症状，停药后

7、症状复发，甚至恶化，导致癫痫持续状态。一般说，大发作减药过程至少需要1年，失神性发作6个月，有少数病人需终身用药，要长期规律服药，以保证有效药物浓度。三、剂量个体化 抗癫痫药物的有效剂量个体差异很大，一般先由小量开始，逐渐加量，直至完全控制发作而无毒性反应为止。在急诊情况下，开始可用负荷量。由于许多抗癫痫药需要连用数日才能达稳态血浓，故增量不宜太急。根据血药浓度和临床指征每隔1周调整一次剂量。四、关于停药换药 癫痫治疗过程中，不宜随便更换药物，如因药物毒副作用需更换时，应采取逐渐过渡的方法，先在原药基础上加用新药，而后逐渐减少原药至完全停用，以免出现癫痫持续状态。五、关于毒副作用 大多数抗癫痫

8、药物在长期应用中，可致粒细胞减少，注意定期查血相，有少数患者可出现过敏反应，肝、肾损伤等，在治疗过程中，要认真观察，及时处理。 第二节 抗惊厥药惊厥是指由各种原因引起CNS过度兴奋所致的全身骨骼肌不自主的强烈收缩。常用药物：巴比妥类（苯巴比妥） 苯二氮卓类（安定） 水合氯醛 硫酸镁等硫酸镁（magnesium sulfate）特点：给药途径不同，作用性质、用途不同。药理作用：1.口服：有泻下和利胆作用; 2.外用热敷，可消炎去肿； 3.注射：抗惊厥、骨骼肌松弛和降压；抗惊厥机制：Mg2+竞争性地与Ca2+受点结合，抑制Ca2+内流，减少 Ach释放临床应用：抗惊厥（产前子痫等惊厥）、高血压危象 局部外用：50%高渗溶液湿敷，消炎消肿。注意事