自身炎症综合征(普通班)课件

1、自身炎症综合征（ Auto-Inflammatory syndromes，AIS）我们应当更加关注的疾病自身炎症综合征：定义一组遗传性疾病炎症因子的调节异常无自身免疫性淋巴细胞和自身抗体常表现为发热和皮疹长期慢性炎症可致脏器功能衰竭自身炎症综合征：我们为何关注？疑难病例一旦认识，诊断不难已有特效治疗手段能够改善预后的淀粉样变提供认识炎症过程的新思路对更常见炎性疾病的发病机制和治疗策略有启发作用自身炎症综合征：疾病谱家族性地中海热（Familial Mediterranean fever，FMF）隐热蛋白相关周期综合征（Cryopyrin-associated periodic syndrome

2、s，CAPS）家族性寒冷诱导性自身炎症综合征（Familial cold autoinflammatory syndrome,FCAS) Muckle-Wells 综合征（MWS） 新生儿发病的多系统炎症/慢性婴儿神经皮肤关节综合征（Neonatal-onset multisystem inflammatory disease/chronic infantile neurologic cutaneous and articular syndrome，NOMID/CINCA） 肿瘤坏死因子受体相关周期综合征（Tumor necrosis factor receptorassociated per

3、iodic syndrome，TRAPS）高IgD综合征（Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome，HIDS）周期性发热伴溃疡性口炎、咽炎及颈淋巴结炎综合征（Periodic fever accompanied by aphthous stomatitis, pharyngitis,and cervical adenitis syndrome, PFAPAS)慢性复发性多灶性骨髓炎（Chronic recurrent multifocal osteomyelitis，CRMO，Mageed syndrome)Blau综合征，PA

4、PA综合征，DIRA自身炎症综合征：发病机制CIAS-1编码隐热蛋白(Cryopyrin)隐热蛋白是炎症小体(inflammasome)的关键组成部分炎症小体：分布于细胞质内的多蛋白复合体通过识别病原体相关分子模式（PAMP）活化，是炎性刺激的感应器介导半胱天东酶-1和-5的活化，引起IL-1合成和分泌，诱导细胞凋亡炎性刺激含有隐热蛋白的炎症小体活化半胱天东酶1活化（IL-1转化酶）产生IL-1炎症免疫细胞活化凋亡和组织损伤炎症小体炎性刺激含有cryopyrin的炎症小体活化（CAPS）半胱天东酶1活化（IL-1转化酶）产生IL-1炎症免疫细胞活化凋亡和组织损伤炎症小体pyrin（FMF）TN

5、F（TRAPS）类异戊二烯代谢MVK（HIDS）自身炎症综合征：发病机制自身炎症综合征：疾病谱家族性地中海热（Familial Mediterranean fever，FMF）隐热蛋白相关周期综合征（Cryopyrin-associated periodic syndromes，CAPS）家族性寒冷诱导性自身炎症综合征（Familial cold autoinflammatory syndrome,FCAS) Muckle-Wells 综合征（MWS） 新生儿发病的多系统炎症/慢性婴儿神经皮肤关节综合征（Neonatal-onset multisystem inflammatory disea

6、se/chronic infantile neurologic cutaneous and articular syndrome，NOMID/CINCA） 肿瘤坏死因子受体相关周期综合征（Tumor necrosis factor receptorassociated periodic syndrome，TRAPS）高IgD综合征（Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome，HIDS）周期性发热伴溃疡性口炎、咽炎及颈淋巴结炎综合征（Periodic fever accompanied by aphthous stomatitis,

7、 pharyngitis,and cervical adenitis syndrome, PFAPAS)慢性复发性多灶性骨髓炎（Chronic recurrent multifocal osteomyelitis，CRMO，Mageed syndrome)Blau综合征，PAPA综合征，DIRA炎性刺激含有cryopyrin的炎症小体活化（CAPS）半胱天东酶1活化（IL-1转化酶）产生IL-1炎症免疫细胞活化凋亡和组织损伤炎症小体pyrin（FMF）TNF（TRAPS）类异戊二烯代谢MVK（HIDS）家族性地中海热：发病机制AIS：FMF常隐遗传，编码pyrin蛋白的MEFV基因突变，最常见

8、的AIS流行病学：地中海地区，北欧犹太人，4岁临床表现：发热：38.540，13天/周月，自发完全缓解胸膜炎/心包炎：单侧，少量积液或胸膜肥厚，突发突止关节炎/肌痛：单个下肢大关节，红热明显，12天达峰皮肤：下肢痛性水肿性红斑，边界清（“丹毒”样皮疹）腹痛：弥漫性，伴肌紧张、呕吐、腹泻，12天缓解，可继发肠梗阻阴囊鞘膜积液：单侧，红肿痛，数小时4天缓解淀粉样变：神经病变化验：急性炎症指标增高，蛋白尿（淀粉样变）治疗：NSAIDs：秋水仙碱：减缓WBC趋化和炎性因子产生，预防淀粉样变神经病变预后：1个基因突变：治疗反应良好AD H478Y MEFV variant：秋水仙碱无效M694V突变：易

9、淀粉样变AIS：FMF自身炎症综合征：疾病谱家族性地中海热（Familial Mediterranean fever，FMF）隐热蛋白相关周期综合征（Cryopyrin-associated periodic syndromes，CAPS）家族性寒冷诱导性自身炎症综合征（Familial cold autoinflammatory syndrome,FCAS) Muckle-Wells 综合征（MWS） 新生儿发病的多系统炎症/慢性婴儿神经皮肤关节综合征（Neonatal-onset multisystem inflammatory disease/chronic infantile neur

10、ologic cutaneous and articular syndrome，NOMID/CINCA） 肿瘤坏死因子受体相关周期综合征（Tumor necrosis factor receptorassociated periodic syndrome，TRAPS）高IgD综合征（Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome，HIDS）周期性发热伴溃疡性口炎、咽炎及颈淋巴结炎综合征（Periodic fever accompanied by aphthous stomatitis, pharyngitis,and cervical

11、 adenitis syndrome, PFAPAS)慢性复发性多灶性骨髓炎（Chronic recurrent multifocal osteomyelitis，CRMO，Mageed syndrome)Blau综合征，PAPA综合征，DIRA炎性刺激含有cryopyrin的炎症小体活化（CAPS）半胱天东酶1活化（IL-1转化酶）产生IL-1炎症免疫细胞活化凋亡和组织损伤炎症小体pyrin（FMF）TNF（TRAPS）类异戊二烯代谢MVK（HIDS）Cryopyrin相关周期综合征：发病机制突变cryopyrin作用：尚未完全阐明降低炎症活化的阈值，使炎症触发更加敏感炎症的启动正常，但炎症

12、的关闭被干扰CAPS临床分型和疾病谱轻度表型中度表型重度表型FCAS 寒冷诱发的荨麻疹 发热 关节痛MWS 荨麻疹 低热 关节炎 淀粉样变 耳聋NOMID 新生儿起病的荨麻疹 发热 关节病，可变形 淀粉样变 中枢神经系统表现脑膜炎视力障碍CAPS：家族性寒冷性自身炎症综合征常显遗传临床表现：发热：寒冷诱发，30min6h后出现，伴寒战风团样荨麻疹关节肿痛神经淀粉样变：少见化验：WBC、ESR增高常显遗传又称荨麻疹进行性感音性耳聋淀粉样变综合征临床表现：婴儿期发病低热非搔痒性荨麻疹关节炎结膜炎感音神经性耳聋：青春期起病，耳蜗神经萎缩，Corti氏器缺如）肾脏淀粉样变：化验：WBC、ESR增高CA

13、PS：Muckle-Wells综合征出生即发病，持续终生临床三联征：非搔痒性游走性荨麻疹：真皮血管周单核细胞浸润，轻度炎症慢性无菌性脑膜炎关节病变：关节痛、一过性肿胀、严重者关节变形其它临床表现：发热淋巴结肿大、肝脾肿大CNS病变、颅骨病变、视力缺陷生长迟缓手指短，杵状指手/足掌皮肤皱纹明显肢体过长、畸形化验：WBC增高CAPS：NOMID/CINCA以往的CAPS治疗策略疗效欠佳大剂量激素CsAMMF沙利度胺证实无效抗组胺药NSAIDs秋水仙碱氨苯砜AZACTXIVIGIL-1阻滞剂治疗CAPS炎性刺激含有隐热蛋白的炎症小体活化半胱天东酶1活化（IL-1转化酶）产生IL-1炎症免疫细胞活化组

14、织损伤炎症小体IL-1阻滞剂 Anakinra：IL-1ra拮抗剂 Canakinumab：IL-1单抗 Rilonacept：IL-1Trap自身炎症综合征：疾病谱家族性地中海热（Familial Mediterranean fever，FMF）隐热蛋白相关周期综合征（Cryopyrin-associated periodic syndromes，CAPS）家族性自身炎症综合征（Familial cold autoinflammatory syndrome,FCAS) Muckle-Wells 综合征（MWS） 新生儿发病的多系统炎症/慢性婴儿神经皮肤关节综合征（Neonatal-onset

15、 multisystem inflammatory disease/chronic infantile neurologic cutaneous and articular syndrome，NOMID/CINCA） 肿瘤坏死因子受体相关周期综合征（Tumor necrosis factor receptorassociated periodic syndrome，TRAPS）高IgD综合征（Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome，HIDS）周期性发热伴溃疡性口炎、咽炎及颈淋巴结炎综合征（Periodic fever acco

16、mpanied by aphthous stomatitis, pharyngitis,and cervical adenitis syndrome, PFAPAS)慢性复发性多灶性骨髓炎（Chronic recurrent multifocal osteomyelitis，CRMO，Mageed syndrome)Blau综合征，PAPA综合征，DIRA肿瘤坏死因子受体相关周期综合征：发病机制炎性刺激含有cryopyrin的炎症小体活化（CAPS）半胱天东酶1活化（IL-1转化酶）产生IL-1炎症免疫细胞活化凋亡和组织损伤炎症小体pyrin（FMF）TNF（TRAPS）类异戊二烯代谢MVK（

17、HIDS）TNF与细胞膜受体结合活化细胞内炎症信号受体脱落在细胞外形成可溶性受体，降低TNF水平AIS：TRAPS常显遗传， TNFRSF1A基因突变，又称家族性爱尔兰热临床表现：3岁发病发作性：3周/56周，应激或外伤诱发发热：38，3天皮疹：肌痛区的离心性、游走性、痛性红斑肌痛：单个区域深部肌肉痛性游走性痉挛，CK正常腹痛：伴呕吐、便秘、肠梗阻结膜炎及眶周水肿阴囊睾丸痛继发淀粉样变AIS：TRAPS化验：ESR、CRP、Fbg、铁蛋白增高多克隆高球蛋白血症：IL-6介导的Ig产生增多治疗：NSAIDS：缓解发热激素：减轻症状依那西普：适用于各种突变型TRAPS阿那白滞素自身炎症综合征：疾病

18、谱家族性地中海热（Familial Mediterranean fever，FMF）隐热蛋白相关周期综合征（Cryopyrin-associated periodic syndromes，CAPS）家族性自身炎症综合征（Familial cold autoinflammatory syndrome,FCAS) Muckle-Wells 综合征（MWS） 新生儿发病的多系统炎症/慢性婴儿神经皮肤关节综合征（Neonatal-onset multisystem inflammatory disease/chronic infantile neurologic cutaneous and artic

19、ular syndrome，NOMID/CINCA） 肿瘤坏死因子受体相关周期综合征（Tumor necrosis factor receptorassociated periodic syndrome，TRAPS）高IgD综合征（Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome，HIDS）周期性发热伴溃疡性口炎、咽炎及颈淋巴结炎综合征（Periodic fever accompanied by aphthous stomatitis, pharyngitis,and cervical adenitis syndrome, PFAPAS

20、)慢性复发性多灶性骨髓炎（Chronic recurrent multifocal osteomyelitis，CRMO，Mageed syndrome)Blau综合征，PAPA综合征，DIRA高IgD综合征：发病机制炎性刺激含有cryopyrin的炎症小体活化（CAPS）半胱天东酶1活化（IL-1转化酶）产生IL-1炎症免疫细胞活化凋亡和组织损伤炎症小体pyrin（FMF）TNF（TRAPS）类异戊二烯代谢MVK(甲羟戊酸激酶)（HIDS）AIS：HIDS常隐遗传，MVK酶基因突变临床表现：出生6个月即起病，持续终生，疫苗注射、手术、外伤、应激诱发发热：每46周，弛张高热，伴寒战皮疹：红斑、

21、丘疹、结节、荨麻疹。活检：血管炎关节炎：非侵蚀性大关节炎淋巴结肿大：腹痛：伴呕吐、腹泻头痛：浆膜炎及口腔、外阴溃疡AIS：HIDS化验：炎症指标：WBC、ESR、CRPsIgD100U/ml2次，间隔1月（3岁除外）血清胆固醇下降：MVK参与胆固醇合成尿中MV排泄增多Tx：？他汀类、依那西普、沙利度胺BMT自身炎症综合征：疾病谱家族性地中海热（Familial Mediterranean fever，FMF）隐热蛋白相关周期综合征（Cryopyrin-associated periodic syndromes，CAPS）家族性自身炎症综合征（Familial cold autoinflamma

22、tory syndrome,FCAS) Muckle-Wells 综合征（MWS） 新生儿发病的多系统炎症/慢性婴儿神经皮肤关节综合征（Neonatal-onset multisystem inflammatory disease/chronic infantile neurologic cutaneous and articular syndrome，NOMID/CINCA） 肿瘤坏死因子受体相关周期综合征（Tumor necrosis factor receptorassociated periodic syndrome，TRAPS）高IgD综合征（Hyperimmunoglobuline

23、mia D and periodic fever syndrome，HIDS）周期性发热伴溃疡性口炎、咽炎及颈淋巴结炎综合征（Periodic fever accompanied by aphthous stomatitis, pharyngitis,and cervical adenitis syndrome, PFAPAS)慢性复发性多灶性骨髓炎（Chronic recurrent multifocal osteomyelitis，CRMO，Mageed syndrome)Blau综合征，PAPA综合征，DIRAPFAPA综合征周期性发热口炎、咽炎颈淋巴结炎综合征（Periodic fev

24、er, aphthous stomatis, pharyngitis, cervical adenitis syndrome,PFAPA）由Marshall GS于1987年提出 目前病因不清，考虑与免疫紊乱有关首次发作多在5岁以内临床特征：周期性发热、口疮性口腔炎、咽炎、颈淋巴结炎，此外可有头痛、厌食、吞咽困难、腹痛和寒战等发热特点：体温高于39，持续3-6天，间隔3-8周PFAPA综合征Thomas等于1989年提出诊断标准：5岁以前开始的周期性发热没有上呼吸道感染，而出现口腔溃疡、颈淋巴结炎、咽炎之一除外周期性中性粒细胞减少症发作间歇期完全无症状生长发育正常PAPA综合征：发病机制炎性刺激含有cryopyrin的炎症小体活化（CAPS）半胱天东酶1活化（IL-1转化酶）产生IL-1炎症免疫细胞活化凋亡和组织损伤炎症小体pyrin（FMF）TNF（TRAPS）类异戊二烯代谢MVK(甲羟戊酸激酶)（HIDS）PSPSTPIP1(PAPA)常显遗传基因突变PSTPIP-1 蛋白过度磷酸化与pyrin结合力增强pyrin抑制炎症活性减弱临床表现：青春期起病PA：无菌性化脓性关节炎（Pyogenic Arthritis）P：坏疽性脓皮病（Pyo