第五章_药物代谢080730

1、第五章 药物(yow)代谢郑春丽共七十二页LOGO 概述 药物代谢酶和代谢部位 药物代谢反应(fnyng)的类型 影响药物代谢的因素 药物代谢和制剂设计 主要(zhyo)内容共七十二页LOGO学习目标(mbio)与基本要求掌握(zhngw)药物代谢的定义与意义及代谢主要的部位 掌握首过效应的概念与作用及对给药途径选择的意义 熟悉药物代谢的主要类型及影响药物代谢的因素 熟悉酶诱导与抑制 了解微粒体药物代谢酶系统（P450） 了解代谢过程中的典型药物相互作用 共七十二页LOGOWhat happens to a drug after its administration ?(“fate of a

2、drug”) AbsorptionDistributionMetabolismExcretion共七十二页LOGO第一节 概述(i sh)Drug(原型(yunxng) drug(原型) drug(代谢型)absorptiondistributionmetabolismexcretionexcretion共七十二页LOGO 一、定义(dngy) drug( 原型） drug（代谢型） 药物在体内酶的作用(zuyng)下产生化学变化，称为药物代谢（drug metabolism)过程，又称生物转化（biotransformation)酶及体液共七十二页LOGO 二、药物(yow)代谢结果（Res

3、ults of metabolism)代谢产物极性(polarity)，易排泄(pixi)（多数药）代谢产物极性, 不易排泄 （少数药）NH2SO2NHR+ Co-S-C-CHOSO2NHRNHC-CH3+ CoA-SHOOHOHCHCH2NHCH(CH3)2OHOHCHCH2NHCH(CH3)2OCH3OH共七十二页LOGO 三、药物(yow)代谢的临床意义（Clinical significance of metabolism)使药物(yow)失去活性（inactivation ）使药物降低活性（activity decreased ）使药物活性增强（activity increased

4、）使药理作用激活（activation）产生毒性代谢物（toxicity）共七十二页LOGO思考(sko)是否所有(suyu)药物均具有A、D、M、E四大过程?共七十二页LOGO第二节 药物的代谢(dixi)酶和代谢(dixi)部位一、药物(yow)代谢酶（ drug-metabolizing enzyme）微粒体药物代谢酶系 liver非微粒体酶系 liver, plasma, other tissues 共七十二页LOGO一、药物(yow)代谢酶系统(一） 微粒体药物代谢酶系存在于肝细胞或其他细胞（小肠(xiochng)黏膜、肾、肾上腺皮质细胞等）的内质网的亲脂性膜上最重要的酶系：肝微粒体

5、混合功能氧化酶系 characteristics ：no specificity; induction or inhibition by enzymes; need for important material (CYP450, NADPH, O2, Mg2+, flavoprotein, non-hem protein) 共七十二页LOGO细胞(xbo)色素P450 (cytochrome P-450, CYP450) CYP450是微粒体中催化(cu hu)代谢的活性成分，由一系列同工酶组成。 命名原则： 基因家族 亚家族 基因号码 CYP 2 D 6共七十二页LOGO混合功能氧化(yng

6、hu)酶的氧化(ynghu)机制CYP4503+药物复合物CYP4502+药物复合物CYP4502+CYP4503+药物-OCYP4503+药物氧化型药物2H+H2OFPredFPoxidO2药物O2NADP+NADPH共七十二页LOGO一、药物(yow)代谢酶系统(二） 非微粒体药物代谢酶系存在于肝、血浆、胎盘、肾、肠粘膜及其组织通常凡结构(jigu)类似于体内内源性物质、脂溶性小、水溶性较大的药物由这组酶系代谢 共七十二页LOGO二、药物(yow)代谢部位（ Metabolism Locations）主要部位：肝脏(gnzng)（liver） 其他部位：胃肠道(gastrointestin

7、al tract)、肾(kidney)、皮肤(skin)、血浆(plasma)、肺(lung)、鼻粘膜(nasal mucosa)等 特点：高血流量、含有大部分代谢活性酶共七十二页LOGO三、首过效应(xioyng)与肝提取率（一）首过效应（first past effect) 定义：在吸收过程中，药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药物被代谢，最终(zu zhn)进入人体循环的原形药物减少的现象。 Before the drug reaches the systemic circulation, the drug can be metabolized in the liver or

8、 intestine. As a Result, the concentration of drug in the systemic circulation will be reduced.共七十二页LOGOHepatic First-Pass Clearance共七十二页LOGO(一）首过效应(xioyng)避免首过效应：给药途径(tjng)的选择Portal veinBuccal cavityStomachIntestineRectumVena cava共七十二页LOGOSublingual Administration (硝酸甘油) Rectal Administration (水合氯醛

9、)共七十二页LOGOBuccal or rectal administration are ways to by-pass the liver and avoid “first pass”BuccalRectalBuccal cavityStomachIntestineRectumVena cava共七十二页LOGO(一）首过效应(xioyng)避免首过效应：给药途径的选择舌下和直肠下部给药新型给药技术和方法经皮给药的贴剂经呼吸道或鼻腔粘膜(zhn m)吸收的气雾剂和粉雾剂经口腔粘膜吸收的口腔粘附片共七十二页LOGO二、肝提取(tq)率（extraction ratio, ER)定义：在肝细胞

10、内随胆汁排出和由药酶转化成代谢(dixi)产物的药物比例。 Fraction of dose entering liver from blood which is irreversibly eliminated (metabolised) during one pass through the liver 公式：ER =Cin - CoutCinCinCoutERi.e. E = 1 - complete extraction, whereas E = 0 - no extraction 共七十二页LOGO(三）肝清除率（Hepatic clearance,CLH )定义：指单位时间(shji

11、n)内有多少体积血浆中所含的药物被肝脏清除掉。=Q(Cin-Cout)CinCLH=CdXdt=QERThe volume of plasma which gets cleared of drug per unit of time by liver.共七十二页LOGO第三节 药物代谢(dixi)反应的类型共七十二页LOGOOxidationOxidation is the addition of oxygen and/or the removal of hydrogen. Most oxidation steps occur in the endoplasmic reticulum.Alkyl

12、 group - alcohol Aromatic ring - phenol Oxidation at S or NMonoamineoxidaze 共七十二页LOGOReductionAdd a hydrogen or remove oxygen azo (-N=N-) or nitro groups (-NO2) - amines (-NH2) OHO2NNO2NO2NO2NH2O2NOH共七十二页LOGOHydrolysis Addition of water with breakdown of molecule. In blood plasma (esterases) and liv

13、er Esters - alcohol and acidAmides to amine and acid 共七十二页LOGOConjugation Conjugation reactions involve the addition of molecules naturally present in the body to the drug molecule. The drug may have undergone a phase I reaction葡萄糖醛酸结合(jih)（Glucuronidation） 硫酸结合（Sulfate ）甘氨酸结合（Glycine） 乙酰化（Acylation

14、）甲基结合（methylation）共七十二页LOGO代 谢I相II相药物结合药物无活性 活性或结合结合药物亲脂 亲水 排泄(pixi)共七十二页LOGO第四节 影响药物代谢(dixi)的因素一、给药途径对药物代谢的影响与药物代谢酶在体内分布以及局部器官和组织(zzh)的血流量有关“first past effect” is notable.共七十二页LOGO普萘洛尔共七十二页LOGO给药途径对药物(yow)代谢的影响丙咪嗪 去甲基丙咪嗪intraperitoneal injection：大鼠脑中含量相等subcutaneous or intramuscular injection: 只有原药

15、异丙肾上腺素iv:约1/3剂量(jling)被代谢po:无效共七十二页LOGO二、给药剂量和剂型(jxng)对药物代谢的影响1、剂量对代谢的影响(yngxing)饱和现象（Saturation Phenomenon ）Sulfate and Glycine Conjugation reactions are liable to be saturated.共七十二页LOGO口服不同剂量阿司匹林后原形(yunxng)药物和甘氨酸结合物的血药浓度服药天数剂量（g/d)平均血浆浓度（ug/ml)阿司匹林水杨酰甘氨酸2.46.00.1632.412.10.1892.411.20.2282.47.27.2

16、38.80.1607.241.80.188共七十二页LOGO二、给药剂量和剂型(jxng)对药物代谢的影响2、剂型(jxng)(dosage form)对代谢的影响水杨酰胺(Salicylamide)剂型硫酸结合物（剂量）溶液剂(solution)29.7混悬剂(suspension)31.8颗粒剂(granule)73共七十二页LOGO二、给药剂量(jling)和剂型对药物代谢的影响2、剂型(jxng)(dosage form)对代谢的影响左旋多巴(Levodopa)共七十二页LOGO左旋多巴(Levodopa)剂型Tmax (h) Cmax(ug/ml)AUC(ug.h/ml)肠溶性泡腾片

17、普通胶囊2.7+0.21.1+0.22.97+0.281.76+0.427.21+0.893.98+0.99共七十二页LOGO三、药物的光学(gungxu)异构性对药物代谢的影响体内酶及药物受体具有立体选择性（stereoselectivity） 不同(b tn)光学异构体（optical isomer）有明显的代谢差异美芬妥英（Mephenytoin） S型 R型 CNS消除t1/2： 2.13h 76h 血中比例： 75% 25%共七十二页LOGO四、酶抑制和酶诱导(yudo)对药物代谢的影响1、酶抑制剂（inhibitor):使代谢减慢(jin mn)的物质。 Some drugs ca

18、n inhibit the rate of synthesis of cytochrome P450 enzymes .2、酶诱导剂（inducer):使代谢加快的物质。 Some drugs can increase the rate of synthesis of cytochrome P450 enzymes . 注意：重复给药和合并用药后，药物对代谢酶的抑制和促进作用共七十二页LOGO（一）酶抑制作用（enzyme inhibition)1、不可逆抑制（irreversible inhibition) Drug: Ethinylestradiol, Norethisterone, Sp

19、ironolactone2、可逆抑制（reversible inhibition) Drug: Proadifen(SKF-525A) 注意(zh y)：药物毒副作用可能共七十二页LOGO（一）酶抑制作用（enzyme inhibition)共七十二页LOGO常见(chn jin)的药物代谢抑制剂受影响的药物酶抑制剂临床后果乙醇抗凝药（口服）硫唑嘌呤巯嘌呤咖啡因苯妥英钠氯磺丙脲双硫仑拉氧头孢西咪替丁甲硝唑保泰松硫氧唑酮氯霉素别嘌呤羟乙桂胺氯霉素异烟肼血中乙醇浓度双硫仑样反应血中乙醇浓度，乙醇中毒抗凝作用，可能出血作用，有中毒危险作用，有中毒危险作用，有中毒危险共七十二页LOGO常见的药物(yo

20、w)代谢抑制剂受影响的药物酶抑制剂临床后果琥珀酰胆碱甲苯磺丁脲环孢菌素茶碱富含酪胺的食品依可碘酯阿扎丙酮保泰松氯霉素酮康唑华法林口服避孕药西咪替丁依诺沙星流感疫苗单胺氧化酶抑制剂神经肌肉阻断，可致呼吸暂停作用，低血糖可能抗凝作用，可能出血代谢，活性高血压危象共七十二页LOGO（二）酶诱导(yudo)作用（enzyme inhibition)1、巴比妥类强诱导剂，可促进(cjn)60种以上的药物代谢。共七十二页LOGO（二）酶诱导(yudo)作用（enzyme inhibition)2、左旋多巴不能同VB6合用注意：酶诱导(yudo)可致药物药效，产生耐受性。共七十二页LOGO常见(chn ji

21、n)的药物代谢诱导剂受影响的药物酶诱导剂临床后果抗凝药（口服）避孕药（口服)氨鲁米特巴比妥类氯醛比林卡马西平格鲁米特安替比林利福平巴比妥类卡马西平苯妥英钠扑米酮利福平抗凝作用突破性出血避孕失败共七十二页LOGO常见(chn jin)的药物代谢诱导剂受影响的药物酶诱导剂临床后果皮质类固醇氟哌啶醇苯妥英钠茶碱氨鲁米特巴比妥类卡马西平苯妥英钠扑米酮利福平吸烟利福平巴比妥类利福平吸烟皮质类固醇作用作用作用，癫痫发作危险共七十二页LOGO五、生理因素对药物(yow)代谢的影响（一）年龄（Age variability)1、胎儿和新生儿（fetus and newborn)药酶的活性低药效高易产生毒性2、

22、老年人(aged people)血流量，肝肾功能，致使(zhsh)药物代谢。 共七十二页LOGO五、生理因素(yn s)对药物代谢的影响（二）性别差异(Gender variability)（三）种族差异(chy)和个体差异(chy)(Species and Individual variability)（四）饮食(Dietary factors)（五）疾病（Desease factors) 共七十二页LOGO第五节 药物代谢(dixi)和制剂设计一、前体药物类制剂(zhj)的设计prodrug active component therapeutic effect例： FT-207 （喃氟啶

23、，脂溶性） 5-FU FD1（双喃氟啶，脂溶性 ）metabolism共七十二页LOGO二、药物代谢(dixi)的饱和现象和制剂设计 原理：增大给药剂量或制剂技术，造成代谢部位局部高浓度，使药酶饱和来降低代谢速度(sd)，增加药物的吸收量。 例：左旋多巴（Levodopa）共七十二页LOGO第五节 药物代谢和制剂(zhj)设计三、药酶抑制剂与制剂设计(shj)例：左旋多巴（Levodopa）四、药物代谢和剂型改革例：硝酸甘油（Nitroglycerin）共七十二页LOGOThank you 共七十二页LOGOinactivation局麻药普鲁卡因(p l k yn)水解共七十二页LOGOact

24、ivity decreased氯丙嗪去甲(q ji)氯丙嗪共七十二页LOGOactivity increased解热(ji r)镇痛药非那西丁对乙酰氨基酚共七十二页LOGOactivation左旋多巴酶解脱(jitu)羧多巴胺共七十二页LOGOtoxicity异烟肼乙酰肼C-N-NH2HONNOHC-N-NH-C-CH3ONOC-OH+OHC-N-NH2CH3-Hepatotoxicity 肝毒性(d xn)Mutagenicity 致突变Teratogenicity 致畸变Carcinogenicity 致癌 共七十二页LOGOO=CNH-CONH-COCCH2CH3CH2CH2CHCH3C

25、H3CH3CH3CH2CH2CCH2CH3CNH-CONH-COO=COH(异戊巴比妥) (羟化异戊巴比妥)Alkyl group - alcohol 共七十二页LOGOCH3SO2NHCONHC4H9OSO2NHCONHC4H9CH2OHOSO2NHCONHC4H9CHOOSO2NHCONHC4H9COOHAromatic ring - phenol降糖药甲苯(ji bn)磺丁脲共七十二页LOGOOxidation at S or NSNCH2CH2CH2NCH3CH3ClClCH3CH3CH2CH2CH2NNSOSNCH2CH2CH2NCH3CH3ClO共七十二页LOGOMonoamine

26、oxidazeCH2CHCH3NH2CH2CHCH3OO+NH3苯丙胺苯丙酮共七十二页LOGOEsters - alcohol and acidaspirin to salicylic acid COOHOCOCH3OHCOOH+CH3COOH共七十二页LOGOAmides to amine and acid非那西丁对乙氧基苯胺(bn n)OC2H5NHCOCH3NH2OC2H5+CH3COOH共七十二页LOGOGlucuronidation 醚型结合(jih)酯型结合OCOOHOUDPOHOHHO+NHCOCH3OHHOOHOHO-COOHONHCOCH3+ UDPCOOHOCOCH3+ UDPGAOCOCH3COOGA+ UDP共七十二页LOGOSulfate 羟基(qingj)结合氨基结合NHC-CH3OOH+PAPSOONHC-C