抗生素的临床应用进展郭景东

1、 抗生素的临床应用进展1抗菌药物合理应用的“界定”或“标准”明确指征下选用适宜药物，适当剂量和疗程，达到杀灭致病微生物和控制感染的目的同时采用相应措施增加患者的免疫力和防治不良反应的发生。戴自英实用抗菌药物学19982抗菌药物合理应用的判断标准合理基本合理不合理适应症绝对适应症相对适应症药敏试验中度，无适应症，细菌耐药预防用药术前2h手术当天术前1d术后3d术后7d术后8d疗程3d，10d 2d,14d1d，14d配伍2种，协同3种，无禁忌3种，有禁忌剂量合适相对合理不适当或过低途径正确药物反应轻中严重医院感染管理学2000年，p3283不合理使用抗菌药物 选用对病原体无效或疗效不强的药物；

2、剂量不足或过大； 用于无细菌并发症的病毒感染； 病原体产生耐药后仍继续用药； 过早停药或感染已控制不及时停药；4预防用抗生素的正确使用无菌手术术前应用： 1次，在麻醉诱导时使用肿瘤或化疗后： WBC 2x109老年患者脑血管病后，排痰不畅或神志不清、昏迷器官移植前后自身免疫病用大剂量糖皮质激素冲击治疗5病毒感染不用抗生素；口服 肌注 静脉常用一种抗生素，危重患者2-3种抗生素联合；广谱抗生素的疗程一般7-10天；尽早换用窄谱抗生素；治疗用抗生素的合理使用6抗生素更换的原则 一般为3天，无效再考虑更换；药敏不敏感而临床有效-继续使用；药敏敏感而临床无效-更换。7国内临床各类抗菌药物应用比例抗菌药

3、物 比例(%)-内酰胺类 50.9头孢菌素类 31.9青霉素类 19.0喹诺酮类 19.6氨基糖甙类 8.4大环内脂类 4.0其他 17.18青霉素类头孢菌素类非典型-内酰胺类天然青霉素类(如青霉素G)耐酶青霉素(如苯唑青霉素)广谱青霉素(如氨苄青霉素)第一代(如头孢唑林)第二代(如头孢呋新)第三代(如头孢他定)第四代(如头孢匹罗)-内酰胺酶抑制剂(舒巴坦)单环类(氨曲南)头酶素类(先锋美他醇)碳青霉烯类(亚胺培南)头孢烯类(拉氧头孢)9-内酰胺类抗生素特点优点：（1）血药物浓度较高 （2）抗菌普广，杀菌力强 （3）毒性低缺点：（1）耐药菌株增多 （2）此类药在肺组织的浓度只是血浓度的几分 之

4、一，可在避免毒性的前提下增大剂量10非典型-内酰胺类1. -内酰胺酶抑制剂:舒巴坦、棒酸、他唑巴坦2. 单环类(氨曲南、君刻单）3. 头霉素类（头孢美唑 、先锋美他醇）4. 碳青霉烯类（亚胺曲南、美洛培南） 优点：对内酰胺酶十分稳定，抗菌普 广，几乎覆盖所有常见的需氧、厌氧菌，但对嗜麦芽杆菌无效。5. 头孢烯类（拉氧头孢）11头孢菌素的分类和特点12第一代头孢氨苄（先锋）、头孢唑啉（先锋）、头孢拉定 （先锋 ） 头孢琉咪；抗菌谱：对多数G+及G-菌均有杀灭作用，但主要对G+球菌作用强。先锋、有口服剂型。13第二代有头孢呋辛（力复乐、西力欣、新复欣）口服叫新菌灵，头孢克罗（希刻劳）。抗菌谱：G+

5、球菌作用不如第一代强，对G杆作用不如第三代强。优点：对细菌-内酰胺酶的稳定性不仅比第一代高，而且也比第三代高；同时其CSF渗透度高，价格比第三代低。故除绿脓杆菌感染外，一般可先选用第二代。第三代：14第三代有头孢他定（凯复定、复达欣）、头孢哌酮（先锋必）、头孢噻肟（凯得窿）、头孢曲松或头孢三嗪（罗氏芬、菌必治） 抗菌谱：广谱，但对G杆菌杀灭作用更强，其中凯复定对绿脓杆菌作用最好，罗氏芬对大肠杆菌作用最好。15第四代有头孢匹罗（马斯平）是从第三代发展而来，提高了对超广谱酶（ESBLS）的稳定性，但不如泰能。抗菌谱扩大，特别是对G+球菌。易透过血脑屏障，用于细菌性脑膜炎、机械通气相关性肺炎、败血症

6、等。16 球菌 杆菌第一代 + + 第二代 + +第三代 + +第四代 + + 17-内酰胺抗生素对抗-内酰胺酶的水解作用的途径提高-内酰胺抗生素对-内酰胺酶的稳定性，使其不被破坏。比如伊米培能等碳青霉烯类抗生素对-内酰胺酶高度稳定，一般不被-内酰胺酶水解，只有非常少见的金属酶（见附表）才能水解掉碳青霉烯类抗生素；将一种-内酰胺抗生素与其他药物或-内酰胺酶抑制剂合剂，用另一种药物（大多为- 内酰胺抗生素）或酶抑制剂来对抗、抑制-内酰胺酶，保护原来的药物不被破坏，仍然发挥抗菌作用。其中， -内酰胺抗生素与酶抑制剂组成的复合制剂在临床上应用更为普遍。18目前临床应用的各种-内酰胺抗生素/酶抑制剂一

7、览阿莫西林/克拉维酸替卡西林/克拉维酸氨卞西林/舒巴坦美洛西林/舒巴坦头孢哌酮/舒巴坦派拉西林/他唑巴坦19-内酰胺抗生素与酶抑制剂的组合原则应当强调指出的是，不是任意一种-内酰胺抗生素随便与一种酶抑制剂就能组成新药。两药组合应符合以下原则: -1. 配伍用后毒性不增加但有良好的协同杀菌作用; -2. 两药的药代动力学特征应非常相似，比如达峰时间、排泄途径以及在脏器中的浓度与分布等应尽量接近。否则就失去了二药伍用制成合剂的价值。20超广谱-内酰胺酶 随着第三代头孢菌素在我国的广泛应用，产超广谱 -内酰胺酶（ESBLs）的细菌越来越常见 大多数第三代头孢菌素可被ESBLs水解失去活性。我国不同地

8、区、不同医院细菌产生ESBLs的能力有所不同，以较常产ESBLs的大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌为例，其产ESBLs的比例在1350%或更高21超广谱-内酰胺酶 一般第三代头孢菌素应用得越早、越普遍的地区 细菌产生ESBLs的比例越高。 我国广州、深圳等城市细菌产生ESBLs的现象比较严重，第三代头孢菌素耐药情况也很显著。有的学者建议，医院内细菌对第三代头孢菌素的耐药率一旦超过30%，就应当暂停其使用而策略性更换药物。22治疗产ESBLs细菌感染的抗生素选择-内酰胺抗生素/ -内酰胺酶抑制剂头霉素类抗生素（如头孢西丁、头孢美唑等）碳青霉烯类抗生素头孢菌素（包括第四代）不推荐使用非-内酰胺类抗生素（如

9、氨基甙类、喹诺酮类），但也可能通过其他机制产生耐药23AmpC -内酰胺酶24AmpC -内酰胺酶的分类根据其编码基因的存在位置可分为： 1. 质粒型AmpC - 内酰胺酶 2. 染色体型AmpC - 内酰胺酶根据其表达水平是否能被- 内酰胺抗生素等诱导可分为： 1. 诱导性AmpC - 内酰胺酶 2. 非诱导性AmpC - 内酰胺酶25染色体型AmpC - 内酰胺酶诱导性AmpC - 内酰胺酶：存在于阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、摩氏摩根氏菌、粘质沙雷氏菌、普罗威登氏菌、耶尔森氏菌、变形杆菌、不动杆菌及铜绿假单包菌等菌中非诱导性AmpC - 内酰胺酶：存在于大肠杆菌、克雷伯杆菌及

10、志贺氏菌等菌中26产AmpC酶细菌感染的抗生素选择第四代头孢菌素碳青霉烯类抗生素对其敏感的非-内酰胺类抗生(如氨基甙类、喹诺酮类)，但也可能通过其他机制产生耐药27喹喏酮类抗菌药分类及特点（一）分类1.第一代：6269年合成，萘啶酸，主要用于尿道感染。抗菌谱窄，作用弱。2.第二代：7075年合成，吡哌酸（PPA），用于尿道、胃肠道 感染。抗菌谱窄作用中等3.第三代：76年至今，氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星、洛美沙星，左氧氟沙星等。适用于各系统感染。为广谱抗菌药，作用较强。（二）优点 28喹诺酮的新分类方法 第一代 第二代 第三代 第四代左氧氟沙星药物 萘定酸 氧氟沙星 司帕沙星 曲伐沙星 吡派

11、酸 环丙沙星等 帕珠沙星 莫西沙星等抗菌谱 G杆菌G杆菌为主 G杆菌 G+球菌 G+球菌 G杆菌厌氧菌应用范围 尿路感染各 系统感染 系统感染 系统感染 或肠道感染 29喹诺酮类药物的长处如口服吸收好，临床应用方便，较少有过敏反应发生，抗菌谱较广，组织穿透力强，在肺组织浓度高，对军团菌等细胞内临床应用的主要有：诺氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、培氧沙星、环丙沙星、洛美沙星、氟罗沙星、左氟沙星，其中绝大多数国内已能生产。30应用喹诺酮药物应注意的问题喹诺酮类药物虽有口服吸收好，临床应用方便，较少有过敏反应，抗菌谱广，组织细胞穿透力强等许多优点，但也有以下不足。 （1）神经系统不良反应如头痛、头晕、睡

12、眠障碍、情绪变化等发生率较高，严惩时可出现癫痫样发作。 （2）因有潜在催畸作用及影响幼年动物的骨关节发育，孕妇及儿童不宜应用。 （3）虽然MIC比较理想，但一般血药浓度不很高，决定杀菌活性的Cmax/MIC并不十分理想。31应用喹诺酮药物应注意的问题 （4）一些早期开发的药物有较严惩的不良药物相互作用，比如依诺沙星可升高血中茶碱浓度50-60%之多。（5）在我国某些细菌对喹诺酮类药物的耐药发展很快。比如在我院大肠杆菌耐环丙沙星株1990年为3%，1993年迅速上升到34%，而近年多个大医院ICU报告大肠杆菌耐环丙沙星株高达70%以上。因细菌在喹诺酮药物间有交叉耐药性，此种现象如持续发展，后果不

13、堪设想。耐药菌株的迅速增多，也从侧面说明我们一定程度的滥用现象。最近才开始在临床应用的曲伐沙星，在亚洲地区就有21.6%大肠杆菌对其耐药。32氨基糖甙类分类：1.第一代：链霉素，主要与青霉素联合应用。目前因耳毒性很少用，主要用 于抗痨治疗。2.第二代：新霉素、卡那霉素 副作用大，较少用。3.第三代：耐酶：丁胺卡那霉素；不耐酶：庆大霉素、妥布霉素，用于绿脓 杆菌和其他G杆菌感染，对金葡萄球菌有较强的作用。4.第四代: 奈特(乙基西梭霉素）悉能 抗菌谱广，对G菌及G菌均有一定作 用，耳肾毒性减轻。特点： 1.抗菌谱较广，在肺组织中浓度稍高于-内酰胺类。 2.单独用此药物，细菌可在短时间内产生耐药性

14、。 3.要联合应用，多与-内酰胺类联合，有协同作用。 4.因其耳、肾毒性，合其应用受到很大限制，而第四代力求在减低毒性 的同时，增加对绿脓杆菌、金葡萄的抗菌活性。33大环内酯类抗生素抗菌活性及药代动学特点一、包括 红霉素、白霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等二、抗菌谱 其抗菌活性主要在于G球菌、G球菌、 G杆菌及支原体、衣原体、军团菌等，对G杆菌无效三、优点 1、组织穿透力极强，组织中的浓度往往是血中的数倍甚至十几倍，弥补了血浆不足的缺点 2、细胞内浓度大于细胞外浓度，有利于杀灭在细胞内繁殖的病原菌，如军团菌等。四、缺点 消化道副作用较大，病人顺应性较差，临床应用受限制。34新大环内酯类

15、在呼吸系院外感染的特殊地位及其他领域应用 新的大环内酯类药物的药代动学得到改善，半衰期延长，组织穿透力得到进一步加强，口服吸收好，同时减少了副作用及不良药物相互作用的发生，提高了病人的顺应性。 某些品种，如阿齐霉素，对呼吸系感染的重要致病菌中的流感嗜血杆菌也有较好的抗菌活性。新的大环内酯类对于细菌感染，大致可起到与口 服 内酰胺类抗生素同样的疗效。 考虑到近年来在年青患者中，支原体、衣原体感染有增多的趋势，对院外感染，越来越多的学者主张首选大环内酯类。 35新大环内酯类在呼吸系院外感染的特殊地位及其他领域应用 近年来，大环内酯类还用来治疗免疫功能不全患者合并的隐孢子虫、弓形体、分枝杆菌的感染。

16、 已发现大环内酯类对细菌生物膜（Biofilm) 有抑制作用， 可与其他抗生素合用治疗产生生物膜细菌所致的慢性感染。 大环内酯类具有免疫调节作用，此类药物对弥漫性泛细支气管炎（DPB）的特殊疗效，被认为是缘于其免疫调节作用。36新大环内酯类药代动力学与红霉素的比较药名 剂量（mg） 峰浓度（mg/l）达峰时 清除半衰期（h）红霉素 500 0.3-2 1.2 1.6克拉霉素 400 2.1 1.7 4.7罗红霉素 300 9.1-10.8 1.6 11.9阿齐霉素 500 0.4-0.45 2.0 41.0氟红霉素 500 1.2-2 1-2 8.0地红霉素 500 0.29 4.0 20-5

17、037多肽类1.万古霉素：1958年投放市场 临床上主要用于严重的革兰氏阳性菌感染，包括肠球菌，耐药肺炎球菌的严重感染；以及对青霉素或头孢菌素过敏病人的严重革兰阳性菌感染。值得一提的是，美国礼来公司生产的稳可信（高效液相层纯化万古霉素）纯度达到98以上，是唯一被美国FDA批准用于治疗MRSA/MRSE感染的抗生素。2.去甲万古霉素：是国内首创的多肽类抗 生素与万古霉化学结构相似，但因纯度低于万古霉素，只有81.5%，红人综合症、耳毒性、肾毒性等不良反应发生率高。3替考拉宁（他格适），适合肾功损害的金葡菌感染。38抗菌药物投药间隔的新观点39抗菌药物投药间隔的新观点抗菌药物后效应（PAE）： P

18、AE是指抗菌物已全部清除后细菌恢复生长延迟时间。各种抗菌药物对G球菌都有程度不同的PAE，而只有氨基甙类与喹诺酮类对G杆菌的PAE较为理想。40抗菌药物投药间隔的新观点 根据以上原因，有的学者将抗生素分为两类： 一类称为“时间依赖性”，另一类称为“浓度依赖性”。 青霉素类、典型头孢菌素类及大多非典型 内酰胺类属时间依赖性，其杀菌效果主要取决于血与组织中药物浓度超过MIC的时间。 其投药原则： 是将间隔时间缩短，而不必将每次剂量加大。 41抗菌药物投药间隔的新观点 与大多数 内酰胺类相反，氨基甙类与喹 诺酮类属浓度依赖性， 杀菌效果主要取决于最高血药浓度。 投药原则是延长时间间隔，增大每次剂量。

19、 已有许多证据表明，氨基甙类无论其半衰期 多长，每日一次投药与二、三次投药效果相当，甚至更好，但不良反应却明显减少。42时间依赖抗菌药物 其抗菌效果主要求取决于血组织中的药物浓度超过MIC（最低抑菌浓度）的时间，而与血药峰浓度关系不大。其投药原则是缩短投药间隔时间，而不必增大每次剂量，大多数-内酰胺酶类属时间依赖。43浓度依赖的抗菌药物 抗菌效果主要取决于药峰浓度，其投药原则是延长间隔时间增大每次剂量，氨基糖甙类药物与喹诺酮类药物属浓度依赖，其他药物如大环内酯，糖肽类，林可霉素及-内酰胺类的碳青霉素类介于时间与浓度依赖之间44时间（频率）性依赖用药内酰胺类抗生素（主要包括青霉素类和头孢菌素类）

20、，多数半衰期（T 1/2）短，如青霉素 G 的 T1/2只有0.5小时，加之抗生素的作用PAE(抗菌药物后效应)短，且对G杆菌几乎没有 PAE。故此两类抗生素属频率依赖性抗生素，最好是将 1天用药总量分成 34 次给予，即采用 68 小时用药 1次；如注射困难，可改为每日3 次用药，开始静脉应用 1/3量，中间再用 1/3量，拔针前用最后 1/3量；最起码也要每日2次用药。除罗氏芬因其T 1/2长达8 小时、可以每日用药1次外，其余均不采用每日1次用药的方式，以要求减少浪费，取得更好的疗效。45剂量（浓度）性依赖用药氨基糖甙类和氟喹诺酮类抗生素属剂量依赖性抗生素， 将每天所需量一次给予，不仅疗

21、效高（杀菌率高、杀菌数多），而且副作用比分次用药明显低。美国近来报道一大组病例对比观察，将氨基糖甙类抗生素每日剂量一次给予，有效率（治愈率显效率）为91，毒副作用为5；而分次用药的有效率仅为76，毒副作用上升到21一次给药的毒副作用之所以明显低于分次用药，机理是氨基糖甙类抗生素在肾皮质的浓度集是取饱和的特征，一次用药饱和一次，影响肾功能一次；多次用药饱和多次，对肾功能影响多次。氟喹诺酮类抗生素有兴奋中枢和刺激消化道的副作用，故分次用药可相对减轻副作用。但此类药物的副作用多较轻，且为暂时性的，亦可采用其他预防措施。因此为保证疗效，多数情况下也应采用一次给药方式。46序贯疗法 序贯疗法（seque

22、ntial therapy）是指必须静脉应用抗生素的感染病人，经静脉途径给药使病情明显改善后，即换为口服给药的一种给药程序。 序贯疗法中所使用的抗生素主要是内酰胺类及氟喹诺酮类。 内酰胺类为时间依赖性杀菌药，在情严重的初期，静脉给药的主要目的是使感染部位迅速达到有效药物浓度，尽快控制病情，然后给予口服同种或至少是抗菌谱相同的同类口服制剂完成治疗。 47序贯疗法 氟喹诺酮口服制剂种类多，生物利用度高，体内分布容积大，半衰期较长，抗菌谱广，这些优点决定了其作为序贯疗法的常用药物。其中左氟沙星和司帕沙星对G菌的抗活性增强，后者对支原体、衣原体的活性尤高，更加适宜序贯疗法。 48序贯疗法序贯疗法静脉用

23、药多为23天，一般不超过5天大部分序贯疗法与全程静脉用药的对比研究显示，在临床有效率及细菌清除率方面，两 种方法无显著差异，而序贯疗法可明显降低治疗费用，减少住院天数，并且减少了病人静脉注射的痛苦及静脉注射并发症。49临床上科学、合理地使用抗生素 滥用抗生素是诱发细菌产生内酰胺酶并引起细菌耐药的主要原因之一。有人观察，在某大城市内集中应用头孢噻肟钠5年后，细菌耐药率高达60，而停止或明显减少该药的应用，5年后耐药率降到8。提示抗生素要轮换应用；应用抗生素首先要有细菌感染的指征，最好有病原学的证据和药敏实验结果。临床医师应掌握各种抗生素的抗菌谱、药代动力学、联合应用效果及不良反应知识，尽最大努力

24、科学用药、合理用药。50常见的联合用药方案根据作用机理，抗菌药可分为四类：（1）敏殖期杀菌剂如内酰胺类、万古霉素与去甲万古霉素、磷霉素等。（2）静止期杀菌剂如氨基糖甙类、多粘菌素等。（3）快效抑菌剂如四环素类、大环内酯类、喹喏酮类、氯霉素类与林可霉素类。（4）慢效抑菌剂如磺胺药、环丝氨酸等。 第一、二类联合常可获协同作用，原因为第一类药物破坏了细菌的细胞壁，利于第二类联合药物进入胞内作用于靶位。 第一类与第三类联合有发生拮抗的可能，因后者迅速抑制细菌生长而处于静止状态，可减弱前者的杀菌作用。临床上必须合用时，可间隔给药，使二组药物的峰浓度先后出现以减少拮抗 的可能。 第三、四类合用常获相加，第二、三类合用常呈相加或协同作用。51联合用药1.目的抗菌药物联合用药在体外或动物实验中可获“无关”、“相加”、“协同”和“拮抗”四种结果。临床上联合用药的目的在于获生“协同”，至少获得“相加”，而避免出现“拮抗”。2.适应症（1）病原菌未明的严重感染。（2）单药难以控制的严