低度恶性淋巴瘤的化疗课件

1、惰性淋巴瘤的化疗进展恶性淋巴瘤的分类淋巴瘤分类1893年Dreschfeld和Kundrat分类；1942年Gall和Mallory分类；1949年Jackson和Parker分类；1966年Rappaport分类；1974年Dorfman分类；1974年英国Bennet分类；19741992年Kiel分类；1975、1976年Lukes和Collins分类；1976年WHO分类；1978年英国淋巴瘤分类；1979年日本淋巴瘤分类；1982年工作方案（WF）；1994年修订的欧美分类（REAL）1998年、2001年WHO分类我国的淋巴瘤分类：1977年郑州分类1979年洛阳分类1982年上海

2、分类1983年北京分类1985年成都分类1999年遵义分类 WHO 2001分类2001年WHO淋巴瘤分类具有以下特点：1、独立疾病，每一个独立的淋巴瘤都有其独自的定义，具有独特的病理、免疫、遗传和临床特征。2、病理特点、免疫表型、遗传学特征、临床特点的综合3、包括NHL、HL和淋巴细胞性白血病。4、细胞起源: B细胞,T细胞和NK（自然杀伤）细胞。5、分化阶段：发生于前驱细胞的淋巴瘤和发生于成熟(周围)细胞的淋巴瘤。6、发病机制和相关因素NHL各型的细胞来源骨髓B细胞T细胞前B细胞SLL边缘区/套区生发中心淋巴结MZLMCLFLDLBCL前T细胞胸腺结外组织外周T细胞淋巴瘤淋巴结ALCL生发

3、中心SLL：小淋巴细胞淋巴瘤MZL：边缘区（MALT）淋巴瘤（后生发中心）MCL：套细胞淋巴瘤（前生发中心）FL：滤泡型淋巴瘤 DLBCL：弥漫大B细胞淋巴瘤ALCL：间变性大细胞淋巴瘤2001年WHO淋巴瘤分类B细胞淋巴瘤1、前驱B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（ALL/LBL） 2、B-慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL) 3、B-前淋巴细胞白血病（B-PLL） 4、淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL） 5、脾边缘区B细胞淋巴瘤，+/-绒毛状淋巴细胞（SMZL） 6、毛细胞白血病（HCL） 7、浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤（PCM/PCL） 8、MALT型节外边缘区B细胞淋巴瘤（MALT-MZ

4、L） 9、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤，+/-单核细胞样B细胞（MZL）10、滤泡淋巴瘤（FL）11、套细胞淋巴瘤（MCL） 12、弥漫性大细胞淋巴瘤（DLBCL） 13、伯基特淋巴瘤（BL） T/NK细胞淋巴瘤1、前驱T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/T-LBL）2、母细胞性NK细胞淋巴瘤3、慢性前淋巴细胞白血病/淋巴瘤（T-CLL/T-PLL）4、颗粒淋巴细胞白血病（T-LGL）5、侵袭性NK细胞白血病（ANKCL）6、成人T细胞淋巴瘤/白血病（ATCL/L）7、节外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL）8、肠病型T细胞淋巴瘤（ITCL）9、肝脾T细胞淋巴瘤10、皮下脂膜炎样T细胞淋巴

5、瘤11、菌样霉菌病/赛塞里(Sezary)综合征(MF/SS)12、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL),T和非T非B细胞,原发性皮肤型13、周围T细胞淋巴瘤(PTL)14、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITCL)15、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL),T和非T非B细胞,原发性全身型NHL的各亚型比例弥漫大细胞型31%滤泡性淋巴瘤22%边缘带，结外（MALT）8%周围性T细胞型7%小细胞（B）型7%外套细胞型6%原发纵隔大细胞2%间变性大细胞淋巴瘤2%Burkitt-like B细胞2%边缘带Nodal2%T细胞淋巴母细胞型2%淋巴浆细胞型1%Buikitt型15中心母细胞3a:15中心母细胞，仍存在

6、3b:中心母细胞成片浸润，无中心细胞弥漫性小裂细胞型中心细胞 中心母细胞， 弥漫型滤泡中心淋巴瘤变异亚型：皮肤滤泡中心淋巴瘤弥漫性大小细胞混合型弥漫性小细胞型弥漫滤泡中心淋巴瘤惰性淋巴瘤的治疗I-II期的治疗占10-20%的病例17个临床试验（1066例）表明：放射治疗是首选治疗，可能治愈加用化疗可提高无病生存率，但对总生存期无影响。Lars Brandt, et al: A Systematic Overview of Chemotherapy Effects in Indolent Non-Hodgkins Lymphoma. Acta Oncologica V. 40 No. 2/3 p

7、p.213-223, 2001III期的治疗占10-15%的惰性淋巴瘤多数患者用IV期患者的化疗方法放射治疗的5年的FFS约60%是否能治愈有争论IV期的治疗根据：随机试验 24/3664前瞻性试验 24/1314 回顾性试验 6 /1016文献综述6 共： 60/5994IV期的治疗结论：1. 多数患者烷化剂是姑息治疗的首选药物，经常复发，但再用仍有效。2. 无证据表明，开始治疗用联合化疗相对于单药治疗能延长生存期。3. 无本病引起的相关症状，治疗可以推迟。4. 加用干扰素于初始化疗，可增加有效率和延长缓解期，但仍无足够的证据证明能延长生存期。5. 烷化剂治疗后复发或对其耐药用其他药物仍有效

8、，特别是蒽环类或嘌呤类。Fludarabin/mitoxantrone/corticosteroids有效率非常高（有效率70%-90%）。6. 单克隆抗体（Rituximab）对复发患者约50%的患者有效。超大剂量化疗19个临床试验（1639例）结果：复发的患者，自体和异体骨髓移植可以取得较长期缓解，但延长生存期的证据仍不足；用于初治阶段或复发阶段，是否能提高无病长期生存率，仍需进一步研究。惰性淋巴瘤化疗进展嘌呤类药物氟达拉滨克拉曲滨 (Clodribine, 2-chlorodeoxyodenosine)喷司他丁(Pentostatin (2-deoxycoformycin)新的联合化疗方

9、案M.D. Anderson一线治疗惰性淋巴瘤（IV期）的25年回顾SurvivalRegimenPeriodNo. of Pts5 yr (%)10 yr (%)15 yr (%)CHOP-Bleo1977-198296643729CHOP-Bleo-IFN1982-1988131755242ATT-IFN1988-19921368260-ATT-IFN vs. FND-IFN1992-199714282-FND-R vs. FND-R(+IFN)1997-200220090-IFN: interferon; ATT: alternating triple therapy with CHOD

10、-B/ESHAP/NOPP; FND: fludarabine, mitoxantrone, and dexamethasone2003 ASH, Abstract 1446SWOG一线治疗惰性恶性淋巴瘤的研究回顾S7204: CHOPS7426、S7713: CHOPS8809: ProMACE-MOPPS9501: FN (FludarabineNovantrone (Mitoxantrone)William S. Velasquez, Danika Lew, et al. Combination of Fludarabine and Mitoxantrone in Untreated S

11、tages III and IV Low Grade Lymphoma: S9501. Journal of Clinical Oncology, V21:10:pp1996-2003SWOG治疗惰性恶性淋巴瘤的研究回顾CHOP(1974) 150 111 73%CHOP(1977) 206 148 62%FM(1995) 78 19 88%ProMACE- 501 176 77%MOPP(1988)051015年0%20%40%60%80%100%病例数 死亡 4年生存率惰性NHL化疗方案比较治疗方案CR率 %有效率 %MCP20 - 3085CHOP20 - 3085COP2183氟达拉宾

12、单药(9研究,345例)30 - 4060 - 80FM/FMD(9研究,354例)60(42-81)87(71-97)FC(6研究,204例)66(51-89)93(74-100)bcl2 易 位原癌基因在肿瘤发生中发挥作用见于约85 % 的滤泡性淋巴瘤患者未见于正常B细胞基因敲除伴有疾病无进展生存延长PCR 分析精度可达100,000 到1,000,000分之一各化疗方案的分子缓解率治疗情况分子缓解率研究者/年份方案初治复治病例数病例数百分率Dana Farber/1994各种XX21211.5 yearsFND+Rituxan90%Zavelin vs. Rituxan80% vs. 5

13、6%13.9 vs. 11.8FMD方案治疗惰性淋巴瘤的II期临床研究（上海）19例复发难治的低度恶性淋巴瘤入组平均年龄45岁（16-59岁）ECOG评分：0分:4；1分；7；2分:8Ann Arbor分期：均IV期13例有结外病灶，其中6例有骨髓侵润病理类型：SLL：6滤泡型：6皮肤T细胞淋巴瘤：3T细胞淋巴瘤：2皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤：1弥漫大B细胞淋巴瘤：1FMD方案氟达拉滨25 mg/m/d i.v.d 1-3米妥蒽醌10 mg/m i.v.d1地塞米松 20 mg/d p.o.d1-5 每4周重复1次平均接受的化疗疗程：2.5个结果完全缓解：10例/19例 （52%）部分缓解：5例

14、（26%）总有效率：78%稳定和进展：4例毒性骨髓抑制：白细胞最低点：2.45x109/lIII-VI级粒细胞下降：4例（21%）III级贫血：1例III级发热：1例II级出血：2例其它毒性：恶心呕吐： II级 3例，I级 8例肝毒性：II级 1例，I级 2例心脏毒性：I级 1例结论FMD是有效的治疗复发难治性低度恶性淋巴瘤的方案，尤其完全缓解率较高。FMD方案的耐受性较好，主要毒性为骨髓抑制。含氟达拉滨方案的初步结论作为一线治疗可使约 60 -80%的患者获得完全缓解 大多数缓解均可持续对经治患者的完全缓解率约为50-60 % 具有高于任何其它化疗方案的完全缓解率有较高的分子缓解率治疗易于耐

15、受研究设计题目：氟达拉滨、米托蒽醌（FM）与CHOP方案治疗初治滤泡型淋巴瘤的配对对照临床研究 目的：评价FM方案与CHOP方案治疗初治滤泡性淋巴瘤的的疗效(有效率、中位生存期和中位疾病进展时间)和安全性对比治疗方案A组：氟达拉滨(FLU) 25 mg/m2 i.v. on days 1-3, 米托蒽醌(MTN): 10 mg/m2 i.v. on day 1, 每28天重复，共6个疗程B组：CTX：750mg/m2 iv day1;ADM：50mg/m2 iv day1;VCR：1.4mg/m2 iv day 1;Prednison： 60mg/m2 po days1-5，每28天重复，共6

16、个疗程入选标准符合恶性淋巴瘤的诊断标准，本病的确诊有赖于病理组织学检查，包括免疫组化及分子遗传学检查。年龄1665岁。一般状况可，ECOG评分2分。病理诊断为滤泡型淋巴瘤I-II级Ann Arbor分期II-IV期至少有一个可测量的病灶。GFR或血清肌酐浓度在正常范围内。无中枢神经系统侵犯有随访条件。患者了解所患疾病特征，自愿加入本研究方案，接受治疗和随访。排除标准肾功能不全；血清胆红素升高；谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血清肌酐高于正常高限2倍；心功能级以上。距离较大的手术28天以内。女性患者处于妊娠及哺乳期。合并其他恶性肿瘤（非恶性黑色素瘤的皮肤肿瘤除外）。合并严重感染或代谢性疾病。非恶性淋巴瘤

17、引起的肝功能损伤（胆红素、AST、rGT在正常1.5倍以上）。骨髓功能损伤 (中性粒细胞 1.0 x 109/l 或血小板1.5cm者缩小至75%.疗前CT扫描脾增大，必须回缩并物理检查不能扪及。疗前其他器官的增大如肝、肾考虑为淋巴瘤侵犯，必须有大小的描述。疗前骨髓侵犯，需重复同样部位的穿刺和活检。目前，流式细胞计数、分子学或细胞遗传的研究尚不常规作为疾病存在的依据。2、CRu包括上述a和c且具有如下1个或2个特征。残存淋巴结肿块1.5cm但与疗前比较SPD缩小75%，单个淋巴结与疗前融合肿块相比SPD缩小75%。不确定的骨髓侵犯。3、部分缓解（PR）6个最大淋巴结或淋巴结肿块SPD缩小50%。所选择的淋巴结应该是：二个垂直径能准确测量：尽可能在身体的不同部位，若纵隔、腹膜后受侵，应包括这些部位。其他部位淋巴结、肝、脾不增大脾、肝结节SPD缩小50%。除脾、肝结节外，其他器官的侵犯考虑为可评价但不能测量的病变。骨髓侵犯作为可评价和不能测量的病变。无新病灶。4、稳定（SD）缩小未达PR但不是进展。5、进展