新冠疫苗中期分析结果及有效性分析预测课件

1、报告摘要事件：当地时间11月9日，辉瑞公布全球首个新冠疫苗ph3试验中期分析初步结果。独立数据监察委员会（DMC）对94名确诊病例进行的中期分析显示，辉瑞、BioNTech合作研发的BNT162b2在完成接种程序后7天的有效性超过90%。RNA新冠疫苗显示出较高的短期保护力，完全符合我们此前预期。我们此前提出疾病vs疫苗映射模型，可以定性分析疫苗研发成功率：预计免疫力正常的多数健康人群，接种疫苗后能够获得较高的短 期保护力；少数高危人群接种疫苗后保护力可能不完全。如果疫苗接种后的免疫反应能达到或超过康复患者的水平，那么疫苗保护力 及持久性也能达到或超过康复患者的水平；根据荷兰报道的二次感染情况

2、，半定量推断新冠疫苗在全人群中的有效性约为90%。初步有效性远超监管要求，辉瑞将尽快提交紧急使用授权。中期分析显示短期保护力超过90%，远远超过FDA指南中50/30的最低要求；如果能满足FDA的其他要求，可以直接用于申报。安全性 方面，公司预计在11月第三周达到中位随访2个月的安全性里程碑，随后将尽快向FDA等监管机构提交紧急使用授权（EUA）申请。BNT162也获得FDA快速通道资格，预计最快将在2020年底前获得EUA。继续随访关注中长期安全性、有效性，预计将提供足够高且足够持久的长期保护力。Ph3临床试验仍将继续盲态随访直到最终分析里程碑，公司选择揭盲后有可能交叉接种。开放标签随访将获

3、得长期安全性、有效性数据。我们预计成功获批的新冠疫苗，不仅能够提供足够高的短期保护力，还能够提供足够持久的长期保护力（数年以上）。全新的RNA疫苗技术路线验证成药，后续治疗领域拓展值得期待。新冠病毒疫情全球大爆发，给予全新的RNA疫苗技术路线弯道超车的机遇；BioNTech、Moderna等研发型公司在新冠疫苗研发竞赛中 处于领先地位，证明了自身的研发能力；而中期分析的初步结果，证明了RNA疫苗技术路线的成药性。除了新冠疫苗之外，RNA疫苗 在流感、RSV等病毒感染疾病疫苗及肿瘤疫苗等其他治疗领域具有广阔前景，后续拓展值得期待。风险提示：新冠疫苗研发失败或长期有效性低于预期；监管审批要求发生重

4、大不利变化；采购销售模式发生重大不利变化；全球 政治经济社会风险。投资建议：新冠疫苗研发和商业化前景光明、前途广阔。中期分析初步结果显示超过90%的高保护力，意味着BNT162b2具有全球同类首个（FIC）/同类最佳（BIC）潜力；复星医药授权引进 BNT162系列候选疫苗的国内权益，维持“买入”评级。同时这也意味着其他新冠疫苗也都有可能达到相似的保护力水平，提高了整个 领域的研发成功概率；康泰生物、沃森生物、智飞生物的其他新冠候选疫苗也有较好的研发和商业化前景，维持“增持”评级。12新冠疫苗的监管审批要求新冠疫苗有效性的分析预测首个新冠疫苗达到中期分析里程碑新冠疫苗重点候选产品概览投资建议：

5、前景光明，前途广阔3新冠疫苗的监管审批要求预防性疫苗的三方面评价指标预防传染性疾病的疫苗，其主要评价指标包括三个方面：安全性（safety）：疫苗是面向广泛健康人群和易感人群接种的，其安全性要求高于常见急性或慢性感染性疾病的治疗药物。免疫原性（immunogenicity）：疫苗接种的目的是激发人体自身产生针对某种病原体的适应性免疫力（adaptive immunity），通常包括涉及B细胞的体液免疫（humoral immunity）、涉及T细胞的细胞免疫（cellular immunity）两方面。有效性（efficacy）：疫苗的有效性（vaccine efficacy、VE）又称保护力

6、（定义见后）；如果保护力接近100%，通常称为具有完 全保护力（full protection）；如果保护力超过群体免疫阈值（1-1/R0）、但仍有部分个体在暴露环境中存在感染（但症状较轻）的 可能性，通常称为具有部分保护力（partial protection）。备受关注的疫苗有效性，来源于人体免疫系统多个维度的共同贡献：体液免疫：大部分B细胞分化为浆细胞，针对抗原产生特异性抗体（包括IgM、IgG等）和中和性抗体（neutralizing antibodies）；少部分分化成为记忆B细胞，再次遇到抗原时会更迅速、更强烈地分化和产生效应，形成免疫记忆和二次免疫应答。细胞免疫：初始T细胞一部分

7、分化成为效应T细胞（CD8+ Tc，又称杀伤性T细胞），能够直接杀伤被病毒感染的细胞；另一部分分 化成为辅助T细胞（CD4+ Th），能够促进和帮助B细胞、CD8+ T细胞更好地分化和产生效应；此外，还有一部分停留在记忆T细 胞（Tm）阶段（包括Tscm、Tcm、Tem三类），形成免疫记忆和二次免疫应答。图：预防性疫苗的三方面评价指标及其来源注：灰色底纹为疫苗的三方面评价指标；深蓝色框为可检测指标，浅蓝色框为不可检测指标疫苗（抗原）免疫原性 immuno- genicity人体免 疫系统安全性safety有效性efficacy激发非特异免疫 反应特异性免疫反应体液免疫（B细胞）细胞免疫（T细胞

8、）CD8+ T细胞CD4+ T细胞Th1免疫反应Th2免疫反应记忆T细胞记忆B细胞免疫记忆 二次免疫应答特异性抗体 中和性抗体浆细胞不良事件 发生频率 严重程度45新冠疫苗三期临床试验主要终点为有效性新型疫苗临床开发可以分为三个阶段：临床一期（ph1）：探索性、剂量爬坡临床试验，通常在约100人的健康成年人中进行，通常需要几个月时间；其目的是探索不同剂量疫苗接种后的安全性和免疫原性，明确疫苗接种后的不良事件特征、免疫响应特征，并最终确定安全性可接受的接种剂量。临床二期（ph2）：探索性、多队列临床试验（也可分拆为多个ph2试验），通常在几百至几千人的健康成年人中进行（可能包括 等特定年龄段人群

9、和不同人种、族裔），通常需要几个月时间；其目的是探索不同人群按不同程序接种不同剂量疫苗后的安全性 和免疫原性，明确疫苗接种后不良事件的特征及发生频率，并最终确定免疫原性较好的接种剂量及程序。临床三期（ph3）：验证性、随机对照临床试验（也可分拆为多个ph3试验），通常在几千至几万人的目标人群中进行，通常需要 几个月至几年时间；其目的是验证疫苗按给定剂量及程序接种后的有效性、安全性、免疫原性，主要研究终点为疫苗有效性，通 常需要在病原体暴露环境中进行；如果不具备客观条件，也可能与已上市同类疫苗进行有效性或免疫原性的非劣效比较。新冠疫情目前处于全球大流行阶段，新冠疫苗的临床开发过程正在加速推进：影

10、响新冠疫苗全球可及性的因素包括临床开发、商业化生产等方面，现阶段主要矛盾为临床开发速度全球已经有超过15个候选疫苗进入临床试验阶段，大多采用ph1/2合并设计，并与ph3无缝衔接国内外多个新冠疫苗已于2020年7月启动ph3临床试验，启动时点符合我们此前预期（2020Q3季度初）由于部分区域感染率爬升较快，ph3临床试验完成时点会早于此前预期（6-12个月），预计最快在3个月有望揭盲表：新冠疫苗临床开发过程及各阶段设计阶段临床一期（ph1）临床二期（ph2）临床三期（ph3）试验设计：探索性探索性验证性、随机对照候选疫苗不同剂量爬坡不同剂量、程序给定剂量、程序接种人群健康成年人健康成年人、特定

11、人群广泛人群（暴露环境）入组人数几十至上百人几百至几千人几千至几万人随访时间几个月几个月几个月至几年评价指标：安全性（主要终点）（主要终点）免疫原性有效性（主要终点）FDA对新冠疫苗有效性、安全性的最低要求疫苗有效性（vaccine efficacy、VE）又称保护力，是指接种疫苗人群相比未接种疫苗人群疾病感染率（attack rate、AR）的降低比 例。VE可以从相对风险（relative risk、RR）经过简单计算得到： = 1 = 1 其中 、 分别代表接种疫苗人群、未接种疫苗人群的疾病感染率；通常 30%（50/30要求）如果与已证明有效的疫苗进行非劣效（non-inferiori

12、ty）比较，经调整后的置信区间下限-10%图：FDA新冠疫苗紧急使用授权指南中关于ph3试验的额外考虑FDA于2020年10月出台的紧急使用授权（EUA）中，除了达到上 述（50/30）最低要求之外，还需要：提供ph1、ph2全部安全性数据，包括SAE、AESI等；Ph3完成接种程序后中位随访至少2个月，以提供足够的信息 评估获益-风险特征，包括锁库时全部安全性数据足够的COVID-19重症病例（安慰剂组中出现至少5例），以 支持疫苗具有较低的VED/VIERD风险6注：SAE：严重不良事件，AESI：特别关注的不良事件；VED：疫苗导致增强疾病，VIERD：疫苗诱导的增强呼吸道疾病NMPA对

13、新冠疫苗有效性也有类似要求NMPA CDE于2020年8月出台的指南中，也提出了类似的统计学要求（50/30要求）：以安慰剂为对照的实验，保护效力的点估计值50%，置信区间下限30%指南中还提出，如ph3临床试验期中分析结果显示出试验疫苗具有明确可接受的保护效力，可将数据用于申请附条件批准上市，同时继续完成临床试验；但除此之外，CDE并未明确附条件批准的具体条件，我们认为至少包含：Ph1、ph2及锁库时ph3的全部安全性数据，包括一定的人群暴露量（人数*时间）有效性数据，包括一定数量的重症病例（安慰剂组），以评估潜在的ADE/VED风险如果临床试验在不同国家/地区/人群中进行，还应当进行桥接试

14、验，以评估免疫原性、安全性、有效性是否存在潜在的种族差异图：新冠疫苗临床研究技术指导原则（试行）中关于保护效力的考虑图：新冠疫苗临床评价指导原则（试行）中关于保护力效力的考虑78新冠疫苗有效性的分析预测定性分析：多数人能获得较高的保护力我们在3月月报中已率先提出疾病vs疫苗映射模型，可以定性分析疫苗有效性和研发成功率。我们预计：多数健康人群：疫苗接种后短期保护力可能较高。多数健康人群感染新冠病毒后痊愈率高，这意味着能够产生足够的体液免疫和/或细胞免疫并清除病毒。我们预计免疫力正常的多数健康人群，接种疫苗后能够获得较高的短期保护力，长期保护力可能衰减但 仍会保持较高水平，不需要重复接种；我们预计

15、有效性足够达到群体免疫阈值（1-1/R067-75%），建立群体免疫。少数高危人群：疫苗接种效果可能不完全。少数免疫低下/缺陷人群（如老年人、合并心血管基础疾病、免疫缺陷人群、接受化疗或免疫抑制治疗患者），感染新冠病毒后无法产生足够的免疫力，死亡风险较高；我们预计高危人群接种疫苗后保护力可能不完 全，需要进一步优化剂量或接种程序，或者定期重复接种。中长期保护力：可能衰减，但仍保持较高水平。目前全球报道的新冠病毒二次感染事件数较少，康复患者的二次感染概率显著低 于健康人的首次感染概率（见下页），这意味着康复患者的免疫力至少能持续数月（3-6个月）。如果新冠疫苗接种后的免疫反应 达到或超过康复患者

16、的水平，那么保护力也至少可以持续数月；根据免疫学基本原理，新冠疫苗的长期保护力也可能较高。图：COVID-19的疾病vs疫苗映射模型疫苗接种后 免疫反应85-90%免疫成功 产生足够保护性抗 体1-5%免疫成功 产生足够保护性抗 体，不良事件较多1-2%免疫失败 产生增强性抗体， 导致VED1-5%免疫无效 无法产生足够抗体 免疫低下/缺陷无免疫人群病毒暴露后仍可能 被感染或症状加重获得免疫人群病毒暴露后免于感 染或疾病症状很轻群体免疫保护接种后长期 保护力较高病毒感染后 疾病自然史85-90%轻症产生足够保护性抗 体，免疫响应适度1-5%重症危重 产生保护性抗体，CSS免疫响应过度清除病毒及

17、被感染细胞1-2%突然加重 产生增强性抗体， 介导ADE效应免疫抑制 救治成功免疫失控 救治失败1-5%重症危重 无法产生足够抗体 免疫低下/缺陷95+%痊愈1-3%死亡免疫阻断 救治成功免疫增强 救治失败持续抗病毒 免疫调节持续感染 救治失败康复患者很 少二次感染注：本图为思维导图，仅供逻辑推演，不9 代表对具体某个COVID-19疫苗的群体防护力预测、 研发成功率预测半定量推断：从二次感染率推断疫苗保护力以荷兰为例：总人口数：1728万人（截止2019年底）感染人数：截止10月12日累计确诊18.15万人、死亡6596人；截止7月12日累计确诊5.10万人、死亡6137人二次感染人数：24

18、人，此前23人均已康复（根据当地10月13日报道），10月12日出现首例死亡（89岁女性，免疫缺陷、WM，接受化疗）康复患者再感染的相对风险：感染机会窗：二次感染主要在最近3个月内才出现，假设24人均在3个 月前首次感染、并在最近3个月内再次感染（实际间隔有长有短）1(3)181.551.017.280.051= 0.76%（76/万人）2(3)=2451.06.1= 0.053%（5.3/万人）近3个月首次感染率： 近3个月二次感染率： 相对风险（relative risk）：(3) =2(3)1(3)0.053%= 0.07050.76%这表明在近3个月内，康复患者再感染的概率仅相当于未感

19、染人群同 期感染概率的7%；这意味着康复患者对于新冠病毒再感染的保护力在 近3个月内约为93%，处于较高水平推断疫苗有效性：如果疫苗接种后的免疫反应能达到或超过康复患者的水平，那么疫苗 保护力及持久性也能达到或超过康复患者的水平；此外还有部分人群（如老年人、免疫缺陷人群）接种疫苗后无法产生足够高的免疫反应 免于被感染，仍为易感人群假设无免疫人群占比UI用死亡率（荷兰最新CFR=3.63%）代替，免疫人群保护力用康复患者保护力代替，那么疫苗在全人群中的有效性： = 1 1 = 1 3.63% 1 7.05% 90%图：从二次感染率推断和估算康复患者保护力的模型2019年底 荷兰总人口数1728万

20、人康复患者获得 免疫力类似于 接种疫苗7月12日 已确诊感染5.10万人 其中：康复4.49万人7月13日至10月12日 二次感染23+1人康复患者近3个月 二次感染率 AR2(3m)=0.053%未感染人群近3个月 首次感染率 AR1(3m)=0.76%康复患者近3个月 再感染相对风险 HR(3m)=0.07057月13日至10月12日 新确诊感染13.05万人死亡0.61万人注：上述推断和估算建立在疾病vs疫苗1映0 射模型之上，不代表对具体某个COVID-19疫苗保护力 的预测；UI或死亡率与接种或感染人群的年龄结构、医疗条件高度相关，康复患者保护力也可 能随时间延长而衰减，且没有考虑未

21、统计确诊的无症状感染者，VE估计值存在较大不确定性11首个新冠疫苗达到中期分析里程碑VE达到统计学显著性所需的最低事件数根据统计学基本原理与模拟计算，我们发现：VE/RR的统计学显著性只与观测事件数（及两组差值）有关，与随机化比例有关，与样本量（两组入组人数）无关随着观测事件数不断累积，VE很快就能达到统计学显著性，最多只需要累积约n=153个观测事件数即可揭盲如果VE理论值越高，那么两组之间事件数差异就越显著，只需较少的观测事件数就能达到统计学显著性由于RR0.50，非对称（如2:1）随机化入组可以弥补两组之间事件数的不均衡性，累积更少的观测事件数也能达到统计学显著性表：新冠疫苗ph3临床试

22、验的统计学模拟计算表12VE理论值 / RR理论值VE=0.50 / RR=0.50VE=0.60 / RR=0.40VE=0.70 / RR=0.30VE=0.80 / RR=0.20VE=0.90 / RR=0.10场景1：随机化=1:1入组人数N=10,000 vs 10,00010,000 vs 10,00010,000 vs 10,00010,000 vs 10,00010,000 vs 10,0001A：观测事件数5 vs 104 vs 103 vs 102 vs 101 vs 10RR估计值 (95%置信区间)RR=0.50 (0.171, 1.462)RR=0.40 (0.12

23、5, 1.275)RR=0.30 (0.083, 1.090)RR=0.20 (0.044, 0.913)RR=0.10 (0.013, 0.781)1B：观测事件数10 vs 208 vs 206 vs 204 vs 202 vs 20RR估计值 (95%置信区间)RR=0.50 (0.234, 1.068)RR=0.40 (0.176, 0.928)RR=0.30 (0.121, 0.747)RR=0.20 (0.058, 0.691)RR=0.10 (0.023, 0.428)1C：观测事件数15 vs 3012 vs 309 vs 306 vs 303 vs 30RR估计值 (95%置

24、信区间)RR=0.50 (0.269, 0.929)RR=0.40 (0.205, 0.781)RR=0.30 (0.143, 0.632)RR=0.20 (0.083, 0.480)RR=0.10 (0.031, 0.328)1D：观测事件数25 vs 5020 vs 5015 vs 5010 vs 504 vs 40RR估计值 (95%置信区间)RR=0.50 (0.310, 0.807)RR=0.40 (0.238, 0.671)RR=0.30 (0.169, 0.534)RR=0.20 (0.101, 0.394)RR=0.10 (0.036, 0.279)1E：观测事件数51 vs

25、10240 vs 10030 vs 10020 vs 1005 vs 50RR估计值 (95%置信区间)RR=0.50 (0.358, 0.699)RR=0.40 (0.278, 0.577)RR=0.30 (0.200, 0.451)RR=0.20 (0.124, 0.323)RR=0.10 (0.040, 0.251)场景2：随机化=2:1入组人数N=20,000 vs 10,00020,000 vs 10,00020,000 vs 10,00020,000 vs 10,00020,000 vs 10,0002A：观测事件数10 vs 108 vs 106 vs 104 vs 102 vs

26、 10RR估计值 (95%置信区间)RR=0.50 (0.208, 1.201)RR=0.40 (0.158, 1.103)RR=0.30 (0.109, 0.825)RR=0.20 (0.063, 0.638)RR=0.10 (0.022, 0.456)2B：观测事件数20 vs 2016 vs 2012 vs 208 vs 204 vs 20RR估计值 (95%置信区间)RR=0.50 (0.269, 0.929)RR=0.40 (0.207, 0.772)RR=0.30 (0.147, 0.613)RR=0.20 (0.088, 0.454)RR=0.10 (0.034, 0.292)2

27、C：观测事件数30 vs 3024 vs 3018 vs 3012 vs 306 vs 30RR估计值 (95%置信区间)RR=0.50 (0.302, 0.829)RR=0.40 (0.234, 0.684)RR=0.30 (0.167, 0.538)RR=0.20 (0.102, 0.390)RR=0.10 (0.042, 0.240)2D：观测事件数70 vs 7040 vs 5030 vs 5020 vs 5010 vs 50RR估计值 (95%置信区间)RR=0.50 (0.359, 0.696)RR=0.40 (0.264, 0.606)RR=0.30 (0.191, 0.471)

28、RR=0.20 (0.119, 0.336)RR=0.10 (0.051, 0.197)注：模拟计算表中均采用=0.05；VE置信区间下限30%，相当于RR置信区间上限0.70（满足FDA统计要求的情形为灰色底纹）海外高感染率下，迅速达到中期分析里程碑根据我们此前分析，海外高感染率导致预计随访（follow-up）时间大大缩短：根据美国、欧洲、拉美等地近期日均新增确诊感染率（2/万人/天）估算，只需要很短的随访时间（数周至数个月）即可揭盲Pfizer/BioNTech率先达到中期分析里程碑，并公布初步结果：Ph3临床试验在美国按1:1随机化入组（从3万人扩展至4.4万人），7月27日启动入组，

29、8月下旬入组过半，9月底入组基本完成公司计划在n=32、62个事件数时进行两次中期分析（interim analysis），在n=150个事件数时进行最终分析（final analysis）与FDA沟通后公司决定放弃n=32中期分析，独立数据监察委员会（DMC）在n=94时进行中期分析，最终分析计划改为n=16411月9日公告中期分析初步结果令人鼓舞，完成接种程序后7天的疫苗有效性（VE）超过90%（对应事件数预计8 vs 86或更偏） Moderna即将达到中期分析里程碑：Ph3临床试验在美国按1:1随机化入组3万人，7月27日启动入组，8月底入组超过50%、9月底入组超过90%，10月22

30、日入组完成公司计划在n=53、106个事件数时进行两次中期分析，在n=151个事件数时进行最终分析（final analysis）根据入组速度、统计分析安排，我们预计Moderna将紧随Pfizer/BioNTech（晚1-2周）进行中期分析并公告初步结果图：按1:1随机化入组，达到统计学显著性需要累积的观测事件数图：Pfizer/BioNTech计划和实际进行的中期分析和最终分析0.100.000.400.300.200.500.800.700.600.90RR 0.5RR 0.4 95% CI lower 95% CI upperRR 0.3 95% CI lower 95% CI upp

31、erRR 0.2 95% CI lower 95% CI upperRR 0.1 95% CI lower 05010015020095% CI upper IF RR0.2ObEvt20IF RR0.4ObEvt60IF RR0.5ObEvt150 95% CI lower 95% CI upper0.200.100.000.600.500.400.300.900.800.701.001.00RR 0.5RR 0.4 95% CI lower 95% CI upperRR 0.3 95% CI lower 95% CI upperRR 0.2 95% CI lower 95% CI uppe

32、rRR 0.1 95% CI lower 05010015020095% CI upper计划最终分析n=150改为164 95% CI lower 95% CI upper实际中期分析n=94成功计划中期分析n=32放弃/64注：不同颜色的实线、虚线分别代表R1R3点估计值、置信区间上下限，箭头代表达到统计学显著 性需要累积的最低观测事件数； RR：相对风险，ObEvt：观测事件数，CI：置信区间。辉瑞将尽快提交EUA申请，最快将在年底前获批Pfizer/BioNTech正在紧锣密鼓准备申报资料，主要包括三个方面：有效性：如果满足FDA的其他要求（如安慰剂组中至少出现5例重症病例），则中期分

33、析（n=94）的有效性数据可直接用于申报安全性：公司预计将在11月第三周（8月下旬入组过半+21天注射第二针+2个月随访）达到中位随访2个月的安全性里程碑CMC：公司正在准备相关资料、并积极扩建产能，预计将在安全性里程碑之前准备完毕 综合上述时间表，我们预计：Pfizer在11月第三周达到安全性里程碑后，将尽快向FDA等监管机构提交紧急使用授权（EUA）申请；BNT162b1/b2均已获得FDA快速通道资格，提交EUA申请后有望获得优先审评资格，预计最快将在2020年底前获得EUA；Pfizer、BioNTech正在持续扩大的产能，批准EUA后可通过冷链物流配送体系在美国等地启动广泛接种。图：

34、BNT162b2三期临床受试者入组 时间轴7月27日首例入组（FPI）8月下旬 入组过半9月底 入组基本完成8月17日 首例接种第二针10月下旬 第 二针接种完成疫苗有效性 时间轴11月上旬 中期分析里程碑11月第三周中位随访2个月疫苗安全性 时间轴9月中旬 半数接种第二针12月上旬 最 终分析里程碑提交EUA申请中长期随访T+21天T+21天T+21天T+7天T+2个月疫苗接种 时间轴n=94n=164临床前研究及CMC资料揭盲14临床试验仍将继续随访，关注长期安全性和有效性但ph3临床试验仍应当继续随访，以获得更有价值的长期随访数据，这对于疫苗获得完全批准是必不可少的：长期有效性：新冠疫苗

35、的保护力有多长？是否会随着时间衰减？长期保护力主要取决于接种者体内记忆B细胞、记忆T细胞存活、 更新及免疫反应的持久性（durability）；此外，如果要在全球范围内消灭SARS-CoV-2，新冠疫苗应能提供2-3年以上超过群体免 疫阈值的长期保护力长期安全性：疫苗接种后较长时间内，可能仍然会出现远期不良事件（虽然绝大多数情况下与疫苗无关）；因为新冠疫苗预期将 给全球大部分人口接种，因此长期安全性仍需高度重视根据公司计划及FDA要求，ph3临床试验仍将继续盲态随访，但揭盲后有可能要求交叉接种：达到最终分析里程碑（n=164）后，公司可以选择揭盲；考虑到伦理因素，揭盲后应为安慰剂组受试者提供交

36、叉接种疫苗选项开放标签随访将获得长期安全性、有效性数据；但由于COVID-19目前处于全球大流行阶段，业内预计安慰剂组受试者将大比例交叉接种疫苗；由于缺乏足够人数的安慰剂对照组，可能难以获得1年以上的疫苗保护力数据如右侧示意图所示，与安慰剂对照组相比：图：不同假设情形下疫苗组vs对照组观测事件数的Kaplan-Meier示意图情形A：疫苗在1年内能提供90%的高水平保护力（RR0.1）情形B：疫苗有效性在30周以后略有衰减，但仍然能提供80%的较高水平保护力（RR0.2）情形C：前20周能提供一定保护力，但30周后显著衰减，只 能提供较低水平的保护力（RR0.5）情形D：前20周能提供一定保护

37、力，但30周后几乎完全失效，无法提供持久的保护力（RR1.0）我们的观点：我们认为，疫苗保护力及其持久性既与疫苗抗原设计有关， 也与接种个体及群体的B细胞、T细胞免疫反应有关我们预计，成功获批的新冠疫苗，不仅能够提供足够高的短期保护力，还能够提供足够持久的长期保护力（数年以上）疫苗保护力的持久性只能通过ph3临床试验长期随访获得，需 要关注01002003004005000481216202428对照组情形A情形B情形C情形DRR0.10323640444852RR1.00RR0.50 RR0.20最终分析n=164中期分析n=9415注：横坐标为周数，纵坐标为累积事件数/万人新冠疫苗重点候选

38、产品概览16新冠疫苗饱和式研发，多条技术路线百舸争流目前已有国内外多家企业研发的多种类型疫已苗进入ph3注册临床试验：国内4种：国药中生（武汉所及北京所）、科兴生物的全病毒灭活疫苗，康希诺的腺病毒载体疫苗国外6种：Pfizer/BioNTech、Moderna的RNA疫苗，AZ、JnJ、Gamaleya的腺病毒载体疫苗，NovaVax的重组蛋白疫苗同时已有部分候选疫苗产品已获得部分国家监管机构的紧急使用授权（EUA）：康希诺（中国军队），国药中生（中国卫健委、阿联酋、巴林）、科兴生物（中国卫健委），Gam-COVID-Vac（俄罗斯）表：新冠疫苗临床试验进度表9月10月11月技术路线候选疫苗研

39、发及合作企业全病毒灭活国药中生集团/武汉所全病毒灭活 BBIBP-CorV国药中生集团/北京所2020.04.27全病毒灭活 克尔来福CoronaVac科兴中维2020.04.13Butantan研究所（巴西 2020.07.06PT Bio Farma（印尼）全病毒灭活中国医科院昆明所2020.05.13全病毒灭活 BBV152Bharat Biotech（印）全病毒灭活 QazCovid-inQAZCOVRIBSP（哈萨克）病毒载体Ad5-nCoV中国军科院、康希诺2020.03.18NPO Petrovax（俄）病毒载体AZD1222ChAdOx1 nCoV-19 牛津大学AstraZe

40、neca康泰生物临床前病毒载体Gam-COVID-VacGamaleya研究所（俄）病毒载体Ad26COVS1 JNJ-78436735JnJ病毒载体鼻喷流感病毒载体 新冠肺炎疫苗厦门大学、香港大学 万泰生物2020.09.09病毒样颗粒 COVLP-019Medicago（加）IND日期3月4月5月2020.04.120424中国启动ph1/2ChiCTR20000318090428中国启动ph1/2 ChiCTR20000324590416中国启动ph1/20520中国老年ph1/2 NCT04352608, n=744 NCT04383574, n=4226月7月8月0624 阿 联 酋

41、 启 动 ph3 ChiCTR2000034780, n=15K同上0706 巴 西 启 动 ph3 NCT04456595, n=88700810 印 尼 启 动 ph3 NCT04508075, n=16200515中国启动ph1/2 NCT04412538, n=9420712中国启动老年ph1/2 NCT04470609, n=4710713印度启动ph1/2 NCT04471519, n=11250919哈萨克启动ph1/2 NCT04530357, n=2440316中国ph1 0412中国启动ph2 n=108NCT04341389, n=5080915巴基斯坦启动ph3 NCT

42、04526990, n=40K0911俄罗斯启动ph3 NCT04540419, n=5000423英国ph1/2a n=10900528英国启动ph2b/3 NCT04400838, n=10K0901美国启动ph3 NCT04516746, n=30K0617俄罗斯启动ph1/2 NCT04436471, n=380713美国启动ph1/2 NCT04436276, n=10450907俄罗斯准备ph3 NCT04530396, n=40K0907美国启动ph3 NCT04505722, n=60K0910 中 国 启 动 ph1 ChiCTR2000037782, n=600710加拿大

43、启动ph1 NCT04450004, n=180注：IND日期为许可日期；浅灰色底纹为ph117/2探索性临床试验，深灰色底纹为ph3注册临床试验，部分试 验有重叠；为紧急使用授权新冠疫苗饱和式研发，多条技术路线百舸争流（续）IND日期5月6月7月10月11月表：新冠疫苗临床试验进度表技术路线候选疫苗研发及合作企业RNAmRNA-1273Moderna（美）2020.03.16RNABNT162BioNTech（德）Pfizer复星医药2020.07.16RNALNP-nCoVsaRNAICL（英）RNACVnCoVCureVac（德）2020.06.17中国军科院、艾博生物 沃森生物2020

44、.06.19Arcutus（以色列）Duke-NUS（新加坡） 2020.07.21斯微生物、西藏药业临床前Inovio（美）艾棣维欣临床前RNARNAARCoVARCT-021RNADNAINO-4800DNAGX-19Genexine（韩）0423德国启动ph1/2 NCT04380701, n=2000429美国启动ph1/2 NCT04368728, n=76000728 中 国 启 动 ph1 ChiCTR2000034825, n=1448月9月0727美国启动ph3 NCT04470427, n=30K0529美国启动ph2 NCT04405076, n=6000625 中 国

45、启 动 ph1 ChiCTR2000034112, n=1680804新加坡启动ph1/2 NCT04480957, n=923月4月0316美国启动ph1 NCT04283461, n=1050403美国启动ph1 NCT04336410, n=1200617韩国启动ph1/2a NCT04445389, n=2100727美国启动ph3 NCT04470427, n=30K0401 英 国 启 动 ph1 ISRCTN17072692, n=3200618德国启动ph1 NCT04449276, n=1680928南美启动ph2 NCT04515147, n=6910622韩国启动ph1/

46、2 NCT04447781, n=1600928 英 国 启 动 ph3 NCT04583995, n=9000DNAAG0301-COVID19 大阪大学、AnGes（日0629Takara（日）NCT日本启动p04463472,h1/2n=30DNAZydus Cadila（印度）0713印CTRI/20度启动ph1 20/07/026/2, 3n=1 52048重组蛋白NVX-CoV2373Novavax（美）0525澳大利亚启动ph1/2NCT04368988, n=14190817n=2南非启动ph2 904重组蛋白SCB-2019重庆三叶草0619澳大利亚启动ph1NCT04405

47、908, n=150重组蛋白中科院微生物所0622中国 0712中国 启动ph2智飞生物2020.06.23ph1, n=50 NCT04466085, n=900重组蛋白COVAX-19Vaxine（澳）0630澳大利亚启动ph1NCT04453852, n=40重组蛋白FINLAY-FR-1Finlay研究所（古巴）0824古巴启动phRPCEC0000031/232,n=676重组蛋白MVC-COV1901Medigen（中国台湾）1007台湾NCT04487合成多肽EpiVacCoronaVector研究所（俄）0727俄罗斯启 动ph1NCT04527575, n=10018启 动

48、ph1 210, n=4519新冠疫苗早期临床数据初步汇总综合多个新冠疫苗的临床前及早期临床研究数据，我们认为：如果接种后在健康受试者中产生的中和性抗体滴度达到或超过康复患者的水平或接种后激发较好的T细胞免疫反应（兼具CD4+、CD8+，以Th1型为主、避免Th2型）或两者兼具，就有较大概率在ph3有效性试验中显示较高的短期保护力如果还能够激发一定程度的免疫记忆（T细胞、B细胞或两者兼具），就有较大概率具有长期保护力我们预测：目前临床开发进度靠前的候选疫苗，都有较大概率在ph3有效性试验中达到FDA指南提出的（50/30）最低要求目前处于临床前或早期临床阶段的候选疫苗，如果在ph1/2展示出可

49、比的免疫原性和较好的安全性，也有较大概率达到最低要求目前部分候选疫苗出现的短板和不足，都可以通过调整剂量、接种程序进行弥补，不存在无法克服的实质性障碍或技术缺陷即使个别疫苗临床开发受阻，后续还会有更多更安全、更有效的候选疫苗不断推进，最终国内外都会有多个技术路线的多个疫苗 获批上市，都能得到广泛接种表：目前已公开的新冠疫苗临床前及早期临床研究数据Ph3推荐 剂量Ph3推荐 接种程序临床前或 早期临床 数据来源体液免疫细胞免疫类型候选疫苗研发企业中和性抗体反应性T细胞亚群CD4+ T反应类型T细胞响应率GMTCD8+CD4+Th1型Th2型免疫记忆RNABNT162b1/2BioNTech、Pf

50、izer、复星30g0/21天德美ph1/2100%高于HCS较完全较完全有无未报道RNAmRNA-1273Moderna100g0/28天美国ph1100%高于HCS较弱较完全有无未报道RNAARCoV艾博生物、沃森生物未确定未确定临床前有有有有不显著有Tem病毒载体Ad5-nCoV中国军科院、康希诺5e10 vp一针法中国ph2约50%约20较低较完全较完全有未报道未报道病毒载体AZD1222牛津大学、AZ、康泰5e10 vp0/28天美国ph1近100%接近HCS有（未区分）有（未区分）未报道病毒载体Ad26COVS1JnJ1e11 vp一针法ph1/2a99%接近HCS较完全较完全有几

51、乎无未报道全病毒灭活CoronaVac科兴中维未披露0/14天中国ph1/2近100%20-60无无无无未报道全病毒灭活国药中生武汉所未披露两针法中国ph1/2近100%100-500无无无无未报道全病毒灭活BBIBP-CorV国药中生北京所未披露两针法中国ph1/2近100%64-512无无无无未报道重组蛋白NVX-CoV2373Novavax未披露0/21天澳洲ph1100%高于HCS未报道有但不全主要几乎无未报道重组蛋白中科院、智飞生物未确定未确定临床前有重组蛋白四川大学未确定未确定临床前有有有有有Tmem注：GMT：几何平均滴度，HCS：康复患者血清；每个临床试验中康复患者血清来源不同

52、、疾病严重程度不同、测定方法不同，不能简单以高于或低于康复患者血清的水平来衡量中和性抗体滴度是否具有足够保护力；每个临床试验的同类指标定义不同、检测方法不同，不能做跨临床试验的横向比较。20投资建议：前景光明，前途广阔21投资建议：前景光明，前途广阔中期分析初步结果，提升整个领域的研发成功概率同类首个新冠疫苗中期分析，提升整个领域的研发成功概率：同类首个（FIC）新冠疫苗中期分析获得高保护力，意味着其他新冠 疫苗也都有可能达到相似的保护力水平，提高了新冠疫苗整个领域的研发成功概率（POS）；除了直接受益的BNT162b2 RNA新 冠疫苗之外，其他新冠候选疫苗也有较好的研发和商业化前景。中期分

53、析是第一个催化剂，后续还有多个研发注册里程碑：多个候选疫苗均已启动ph3注册临床试验，从2020Q4到2021上半年，新冠疫苗都将是国内外资本市场的关注焦点。中期分析之后，还有最终分析、数据揭盲、提交申请、批准上市、大规模接种等一 系列里程碑，都将成为股价涨跌的催化剂。我们重申此前观点，进入中后期临床开发阶段的多数候选疫苗，预计都将取得较高的 有效性和可接受的安全性，并最终获得监管批准。后新冠时代将逐步恢复常态，关注新冠疫苗的商业化潜力和公司自身价值商业化阶段关注供给端的规模与效率：我们重申此前观点，新冠疫苗具有创纪录的潜在商业化价值，应当关注供给端而非需求端，关注重点是规模与效率。率先获批上

54、市只是商业化的起点，大规模生产、稳定储存、高效率配送以及广泛的接种点终端布局， 都是商业化获得成功的重要因素。新冠疫苗的商业化价值主要是一次性贡献，但能重塑公司基本面，建议关注公司自身价值：新冠疫苗市场将在2-3年内快速释放，随后逐步回落到较低的稳态水平。但带来的一次性收益价值规模巨大，其利润和现金流能够完全重塑一家企业的基本面、改变其 运行轨迹、资本实力、发展战略。建议投资者关注公司自身的发展战略、当前主营业务的增长趋势，研发管线及未来投资方向。全新的RNA疫苗技术路线验证成药，后续治疗领域拓展值得期待新冠病毒疫情全球大爆发，给予全新的RNA疫苗技术路线弯道超车的机遇；BioNTech、Mo

55、derna等研发型公司在新冠疫苗研发竞 赛中处于领先地位，证明了自身的研发能力；而中期分析的初步结果，证明了RNA疫苗技术路线的可成药性（druggability）。除了新冠疫苗之外，RNA疫苗在流感、RSV等病毒感染疾病疫苗及肿瘤疫苗等其他治疗领域具有广阔前景，后续拓展值得期待。投资建议：新冠疫苗研发和商业化前景光明、前途广阔。中期分析初步结果显示超过90%的高保护力，意味着BNT162b2具有全球同类首个（FIC）/同类最佳（BIC）潜力；复星医药授权引进BNT162系列候选疫苗的国内权益，维持“买入”评级。同时这也意味着其他新冠疫苗也都有可能达到相似的保护力水平，提高了整个领域的研发成功

56、概率（POS）；康泰生物、沃森生 物、智飞生物的其他新冠候选疫苗也有较好的研发和商业化前景，维持“增持”评级。22复星医药：国际合作整合、研发创新开花复星医药（600196.SH/02196.HK） ：具备体系化研发能力和全球合作整合能力我们认为公司具备体系化的研发能力。复星医药通过控股运营、战略孵化等多种形式，在制药板块内建立起涵盖小分子创新药、 大分子单抗、免疫细胞治疗等多种药物形态的体系化研发能力和相关研发技术平台；包括重庆复创的小分子发现平台，复宏汉霖 的大分子单抗、双抗、单域抗体研发平台，复星凯特的CAR-T细胞治疗研发平台，北京复星为中心的转化与临床医学平台，以及 以江苏万邦、重庆

57、药友为核心的国内仿制药商业化平台、以Gland为核心的海外仿制药平台我们认为公司具备国际合作和全球运营整合能力。复星医药是最早探索国际合作的国内医药企业之一，也是迄今为止全球资源整 合最为成功的国内医药企业。企业层面运营整合的成功案例包括Sisram（复锐医疗科技）、Gland、Tridem、和睦家医疗，以及直 观复星、复星凯特合资公司；产品层面国际合作包括引进来、走出去两个方向，走出去的成功案例包括宏汉霖多个生物类似药和 生物创新药、重庆复创BCL2抑制剂FCN-338等小分子创新药的对外授权。RNA新冠疫苗合作是代表性案例，具有全球FIC/BIC潜力。在新冠疫情爆发初期，公司于3月16日率

58、先与BioNTech达成合作及投资 协议，获得BNT162系列候选疫苗在大中华地区的开发和商业化权利。Pfizer/BioNTech率先公布中期分析初步结果，显示出高水平 的短期保护力，这意味着BNT162b2具有全球同类首个（FIC）/同类最佳（BIC）潜力。复星医药可以通过国内安全性、免疫原性 桥接试验+海外ph3有效性试验，提交国内注册申请。公司在供应链、产能建设与BioNTech保持密切沟通，并有可能将合作范围进 一步扩大到其他领域。三方已着手准备新冠疫苗全球商业化。产能方面，Pfizer、BioNTech正在积极扩建产能，Pfizer将在2020年底之前准备5000万剂，2021年P

59、fizer有望达到13亿剂、BioNTech通过CMO有望达到7亿剂，产能合计约20亿剂（10亿人份）。供应链方面，复星医药与国药控股合作建立从进口落地到接种点的全程冷链，通过雅立峰子公司布局公立和私立医院终端。如果顺利获批上市，预计国内 市场定价可能略低于美国市场定价（19.5美元/剂），在国内市场具有较大的商业化潜力。除新冠疫苗之外，近期里程碑事件和催化剂众多，将不断验证公司的研发和商业化能力：子公司复宏汉霖产能扩大后，商业化品种汉利康（HLX01）销售放量、汉曲优（HLX02）已于8月顺利获批上市贡献增量， 阿达木单抗生物类似药（HLX03）有望随后获批，贝伐珠单抗生物类似药（HLX04

60、）、抗PD-1单抗（HLX10）首个适应症 有望在年内相继提交注册申请合资公司复星凯特的益基利仑赛（CD19 CAR-T）有望在年内获批上市，将成为国内首个获批的CAR-T免疫细胞治疗产品，在DLBCL等适应症领域与汉利康形成前线/后线协同优势，验证中国CAR-T市场商业化的可行性。投资风险：创新药、细胞治疗、等产品研发失败；药品降价幅度超预期；BNT162b2国内桥接临床进度慢于预期或产销供不应求投资建议：不考虑新冠疫苗贡献，预计2020-2021年归母净利润37/44亿元，同比增速12.2%/18.3%，摊薄EPS=1.45/1.72元，当前 股价对应PE=35/30 x。我们认为，公司其