泌尿-康士得50mg-抗雄药物的首选课件

1、康士得(比卡鲁胺 50mg)抗雄治疗的首要选择ONC-1112-CA-003685.4% 康士得 其它1995年10月获美国FDA批准在美国上市1999年10月获得中国上市全球抗雄药物市场份额康士得 - 全球使用最广泛的抗雄药品康士得50mg的作用机制DHT=双氢睾酮CASODEXTM(bicalutamide)诺雷得(戈舍瑞林)下丘脑脑垂体LHACTH肾上腺睾丸血液循环中的睾酮雄性激素其它靶组织前列腺细胞负反馈调节康士得5a-R:5a还原酶DNA:脱氧核糖核酸:双氢睾酮R:雄激素受体:康士得:睾酮前列腺细胞膜血液细胞细胞核康士得在前列腺细胞核内阻断雄激素受体核膜DNAX康士得：阻断DHT与雄

2、激素受体结合CdxRRCdxCdxTTTDHTDHTDHT5a-RMAB的原理1. Klotz L, et al. BJU International 2004; 93:1177-11822. 中国前列腺癌指南2011版睾丸分泌了绝大部分的血清睾酮，肾上腺分泌了剩余的雄激素(1)手术或药物去势后，肾上腺继续分泌雄激素, 并在周围组织和前列腺转化为睾酮(1)去势后仍有来自肾上腺的睾酮分泌残留存在(1)因此，MAB的目的在于同时去除或阻断睾丸来源和肾上腺来源的雄激素(2)荟萃分析 MAB优于单独去势的循证医学证据 27项临床研究PCTCG, Lancet 2000; 355:1491-1498.未

3、包含康士得 荟萃分析证实 - MAB治疗更具生存优势Klotz L, et al. BJU International 2004; 93:1177-1182甾体类MAB较单独去势增加死亡风险1. Klotz L, et al. BJU International 2004; 93:1177-1182.2. PCTCG, Lancet 2000; 355:1491-1498. 5年绝对获益12.8%死亡风险2 13%雄激素抑制+醋酸环丙孕酮随机分组后时间 (年)单纯雄激素抑制18.1%5年生存率降低2.8% (SE 2.4)Log-rank 2p=0.0415.4%7项试验中的1800例男性接受

4、醋酸环丙孕酮治疗 100806040200012345HR=1.13; SE=0.06; 2p=0.04生存概率 (%)非甾体类MAB较单独去势降低死亡风险达8%1. Klotz L, et al. BJU International 2004; 93:1177-1182.2. PCTCG, Lancet 2000; 355:1491-1498. 5年绝对获益12.9%死亡风险2 8%雄激素抑制 +尼鲁米特/氟他胺100806040200012345随机分组后时间 (年)单纯雄激素抑制27.6%5年生存率提高2.9% (SE 1.3)Log-rank 2p=0.00524.7%20项试验中的6

5、500例男性接受尼鲁米特或氟他胺治疗 HR=0.92, 95%CI 0.86-0.98生存概率 (%)比较：两个研究荟萃分析MAB vs.单纯去势Schellhammer研究康士得组 vs.氟他胺组 入组标准转移性88%局部晚期12%转移性100%试验性质荟萃分析多中心随机双盲研究治疗时间1年或直至进展直至进展风险比0.92(95%CI=0.86-0.98)0.87(95%CI=0.72-1.05)相对死亡风险降低8%13%Schellhammer研究康士得组vs.氟他胺组PCTCG荟萃分析MAB(氟他胺等)vs.单纯去势 1. Schellhammer PF, et al. Urology

6、1997; 50: 330-336.2. PCTCG, Lancet 2000; 355:1491-1498. 3. Klotz L, et al. BJU International 2004; 93:1177-1182.康士得联合去势相比单独去势降低死亡风险20%风险比(A对B) x 风险比(B对C) = 风险比(A对C)（1）风险比(0.87) x 风险比(0.92) = 风险比(0.80)1. Casodex 50mg Monograph 8986 SCXP0274/September 2006.2. Fisher LD et al. Am Heart Journal 2001; 14

7、1:26-32.康士得50mg 一项中国医学中心的治疗晚期前列腺癌临床研究Chen XQ, et al. Asian Journal of Andrology 2010; 12:718-727.研究设计时间：1996年1月-2004年12月地点：华西医院中位随访：40(2-99)个月Chen XQ, et al. Asian Journal of Andrology 2010; 12:718-727.入组患者组织学确诊的晚期前列腺癌临床分期为3-4期既往未接受治疗PSA水平不一回顾性分析单纯去势包括手术双侧睾丸切除术或药物 戈舍瑞林(n=308)MAB 去势+比卡鲁胺/氟他胺 (n=300)评

8、估终点PFSOS毒性全雄阻断治疗，显著延长无进展生存期Chen XQ, et al. Asian Journal of Andrology 2010; 12:718-727.无进展生存期全雄阻断治疗，显著降低死亡率Chen XQ, et al. Asian Journal of Andrology 2010; 12:718-727.5年死亡率康士得 50mg联合治疗晚期前列腺癌临床研究康士得50mg联合研究康士得 (比卡鲁胺) +诺雷得 (戈舍瑞林)康士得 (比卡鲁胺) +亮丙瑞林氟他胺 +诺雷得 (戈舍瑞林)氟他胺 +亮丙瑞林 康士得 ( 比卡鲁胺) + LHRH 激动剂n=404氟他胺 +

9、 LHRH 激动剂n=409双盲、多中心临床试验，N=813中位随访时间为160周Schellhammer PF, et al. Urology 1997; 50: 330-336相比氟他胺，康士得降低死亡风险13%813位晚期前列腺癌患者，中位随访期160周 HR=0.87 P=0.151008060402000365730109514601825时间(天)康士得+LHRH激动剂=180周氟他胺+LHRH激动剂=148周Schellhammer PF, et al. Urology 1997; 50: 330-336死亡风险降低13%患者生存比例(%)康士得氟他胺中位随访时间160周时 相比

10、氟他胺，康士得延长中位至疾病进展时间和总生存期 康士得 氟他胺中位至疾病进展时间 97 wks 77 wks 危险比 0.93 (95%CI 0.79-1.10)中位生存时间 180 wks 148 wks危险比 0.87 (95%CI 0.72-1.05) Schellhammer PF, et al. Urology 1997; 50: 330-336延长20周延长32周康士得：不良事件停药率低于氟他胺Schellhammer PF, et al. Urology 1997; 50: 330-336康士得组(n=401)氟他胺组(n=407)10%16%05101520因不良事件停药发生率

11、（%）康士得：腹泻发生率低于氟他胺康士得组(n=404)氟他胺组(n=409)12%26%051015202530Schellhammer PF, et al. Urology 1997; 50: 330-336P0.001腹泻发生率（%）康士得：肝功能异常发生率低于氟他胺康士得组(n=404)氟他胺组(n=409)7%11%051015 Schellhammer PF, et al. Urology 1997; 50: 330-336肝功能异常发生率（%）康士得代谢产物无活性,极少发生中重度肝损羟化康士得(无活性)康士得葡糖苷酸结合物羟化康士得葡糖苷酸结合物康士得裂解的胺葡糖苷酸结合物不同的

12、中间产物裂解的胺氟他胺羟化氟他胺(有活性)Casodex 50mg Monograph 8986 SCXP0274/September 2006.比较：两个研究荟萃分析MAB vs.单纯去势Schellhammer研究康士得组 vs.氟他胺组 入组标准转移性88%局部晚期12%转移性100%试验性质荟萃分析多中心随机双盲研究治疗时间1年或直至进展直至进展风险比0.92(95%CI=0.86-0.98)0.87(95%CI=0.72-1.05)相对死亡风险降低8%13%Schellhammer研究康士得组vs.氟他胺组PCTCG荟萃分析MAB(氟他胺等)vs.单纯去势 1. Schellhamm

13、er PF, et al. Urology 1997; 50: 330-336.2. PCTCG, Lancet 2000; 355:1491-1498. 3. Klotz L, et al. BJU International 2004; 93:1177-1182.康士得联合去势相比单独去势降低死亡风险20%风险比(A对B) x 风险比(B对C) = 风险比(A对C)（1）风险比(0.87) x 风险比(0.92) = 风险比(0.80)1. Casodex 50mg Monograph 8986 SCXP0274/September 2006.2. Fisher LD et al. Am

14、Heart Journal 2001; 141:26-32.康士得 - 久获首肯得到中国泌尿外科诊断治疗指南多年推荐 1.中国泌尿外科疾病诊断治疗指南2007版2.中国泌尿外科疾病诊断治疗指南2009版3.中国泌尿外科疾病诊断治疗指南2011版 合用非类固醇类抗雄激素药物的MAB与单纯去势相比可延长总生存期3-6个月，平均5年生存率提高2.9%，对于局限性前列腺癌，应用MAB治疗时间越长，PSA复发率越低。 而合用比卡鲁胺的MAB治疗相对于单独去势可使死亡风险降低20%，并可相应延长无进展生存期 。单独去势治疗时，假设在某一特定时刻有100例患者死亡 联合氟他胺治疗时，在同一特定时刻有92例患

15、者死亡1. Klotz L, et al. BJU International 2004; 93:1177-1182.2. PCTCG, Lancet 2000; 355:1491-1498. 联合康士得治疗时，在同一特定时刻只有80例患者死亡，20例存活Casodex 50mg Monograph 8986 SCXP0274/September 2006.“ 在仿制药品许可中，其生物利用度是指仿制药品经测试反应具有原研发产品的利用度的20%。因此仿制药的有效性和安全性难以得到完全的保证。” 美国药物使用委员会 针对仿制药的白皮书科技日报2002年8月4日，第006版康士得：原研品质,真心关爱

16、康士得：原研品质,真心关爱“ 对于危急患者，危急时所需的药物，危急疾病，仿制药均不可作强迫性的替换。在急救病人时，尽量使用原研发药。” 美国药物使用委员会 针对仿制药的白皮书科技日报2002年8月4日，第006版康士得 抗雄治疗的首要选择康士得联合去势治疗降低死亡风险20(1)肝功能异常、腹泻发生率更低，耐受性更好(2)一天一粒，服用方便 1. Casodex 50mg Monograph 8986 SCXP0274/September 2006. 2. Schellhammer PF, et al. Urology 1997; 50: 330-336. (康士得)简明处方资料V(3)适应症

17、1）50mg每日：与促黄体生成素释放激素（LHRH）类似物或外科睾丸切除术联合应用于晚期前列腺癌的治疗。2）150mg每日：用于治疗局部晚期、无远处转移的前列腺癌患者，这些患者不适宜或不愿接受外科去势术或其他内科治疗。用法用量 50mg片剂：成人 成年男性包括老年人 ：1片（50 mg），1天1次，用本品治疗应与LHRH类似物或外科睾丸切除术治疗同时开始。儿童 ：本品禁用于儿童。肾损害 ：对于肾损害的病人无需调整剂量。肝损害 ：对于轻度肝损害的病人无需调整剂量，中重度肝损害的病人可能发生药物蓄积（见注意事项）。150mg片剂：成年男性包括老年人 ：口服，1天1次，1次3片（50mg)或1次1片

18、（150 mg）。肾损害 ：对于肾损害的病人无需调整剂量。肝损害 ：对于轻度肝损害的病人无需调整剂量，中重度肝损害的病人可能发生药物蓄积（见注意事项）。不良反应 1）50mg每日：本品一般来说有良好的耐受性，少有因不良反应而停药的情况。多见潮红、乳房触痛和男性乳房女性化，它可随睾丸切除术减轻。常见腹泻、恶心、乏力和瘙痒。本品可引起肝功能改变（转氨酶水平升高，胆汁阻塞，黄疸），但极少出现重度的肝功能变化，这种改变常常是短暂的，无论是继续治疗还是随即中止治疗均可逐渐消退或改善。2）150mg每日：多见男性乳房女性化，乳房触痛。常见面色潮红、瘙痒、衰弱、脱发、头发再生、皮肤干燥、性欲减退、恶心、阳痿及体重增加。可引起肝功能改变（转氨酶升高，胆汁淤积和黄