镇痛药Analgesics-药理学课件

1、第18章 解热镇痛抗炎药与抗痛风药Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs and Anti-gout drugs第一节 解热镇痛抗炎药 是一类具有解热、镇痛，而且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物，亦称非甾体抗炎药(NSAIDs) 发展过程：1829年，Lerous从柳树皮中提取一种糖苷类解热物质；1875年，水杨酸第一次用于治疗风湿病；1893年，合成乙酰水杨酸1899年，以阿司匹林名称用于临床；20世纪60年代，消炎痛等进入临床自膜磷脂生成的各种物质及其作用以及抗炎药的作用部位示意图 NSAIDs：本章所属的这些解热镇痛抗炎药虽然化

2、学结构不同，但有共同的作用基础抑制PG合成，为了与肾上腺糖皮质激素类抗炎药区别，将这类药物统称为非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) 解热作用 体温调节中枢：下丘脑 发热机制：病原体及其毒素刺激血单核细胞和组织巨嗜细胞释放内生致热原（IL1、TNF）下丘脑前部合成、释放PG体温调节中枢调定点提高至37以上产热、散热体温 发热是机体一种防御反应（巨噬细胞、白细胞吞噬活动增强，抗体生成增加等），且热型也是诊断疾病的重要依据，故对一般发热患者不必急于使用退烧药；但热度过高，可引起头痛、失眠，甚至惊厥，适当选用退烧药降体温是必要的，

3、退烧是对症，应着重对因治疗。 解热镇痛药抑制PG合成酶（环加氧酶）PG合成 散热 体温调定点恢复正常水平 特点：对正常人体温无影响 镇痛作用（与“镇痛药”对比） 中度慢性钝痛（炎性）有效，而对急性锐痛和剧痛无效； 无成瘾性；（非处方药） 不抑制呼吸； 作用部位在外周； 抑制PG合成产生作用。 炎症疼痛机制：组织损伤或发炎释放致痛物质（缓激肽、组胺、5HT、PG）痛觉感受器 疼痛； PG作用：直接致痛；放大疼痛-神经调质neuromodulator作用）； 药物抑制PG合成，提高痛阈。 抗炎作用 炎症的病理表现：红、肿、热痛和功能障碍 致炎物质： 缓激肽、PG等 药物作用特点 ： 控制症状，不能

4、根治膜磷脂花生四烯酸中间体皮质激素LT生理刺激炎性刺激NSAIDsPLA2COX-1 COX-2LOXPGE2PGI2TXA2炎症介质表18-1 COX-1 与COX-2特性的比较COX-1 COX-2生成 固有的 需经诱导功能 生理学： 生理学：妊娠时PG合成增加 保护胃肠 病理学：生成蛋白酶、PG及 调节PL聚集(TXA2) 其他致炎介质，引 调节外周血管阻力(PGI2) 起炎症 调节肾血流量分布(PGI, PGE)抑制剂： 选择性 吲哚美辛、阿司匹林 美洛昔康、尼美舒利 吡罗昔康 萘丁美酮非选择性 萘普生、布洛芬、双氯酚酸钠表18-2 NSAIDs对COX-1 与COX-2的IC50(g

5、)及COX-2/COX-1比值药物 COX- 1 COX-2 COX-2/ COX- 1吡罗昔康 0.0015 0.906 600阿司匹林 1.6 277 173吲哚美辛 0.028 1.68 60 布洛芬 4.8 72.8 15.16美洛昔康 0.214 0.171 0.8双氯酚酸 1.57 1.1 0.7萘普生 9.5 5.6 0.58尼美舒利 10 0.07 0.007表18-3 NSAIDs的分类 化学分类 代表药物 苯胺类 对乙酰氨基酚 吡唑酮类 保泰松 甲酸类 阿司匹林 乙酸类 吲哚乙酸类 吲哚美辛 茚乙酸类 舒林酸 萘乙酸类 萘丁美酮 邻氨苯乙酸类 双氯酚酸 苯乙酸类 芬布芬 丙

6、酸类 苯丙酸类 布洛芬 萘丙酸类 萘普生 烯酸类 苯并噻嗪类 吡罗、美洛昔康其他 尼美舒利有机酸类羧酸类一、水杨酸类（salicylates）乙酰水杨酸 acetylsalicylicacid(阿司匹林aspirin)体内过程 口服后易从胃和小肠上部吸收 分布于全身组织、关节腔及脑脊液、乳汁、胎盘 肝脏代谢特点：1g以下按一级动力学；1g以上按零级动力学，t1/2相应延长 碱化尿液，加速肾排出药理作用解热、镇痛、抗炎抗风湿作用均较强1.解热镇痛:感冒发热、肌肉痛、关节痛、痛经、神经痛、癌症的轻、中度疼痛2.抗炎抗风湿:比解热镇痛剂量大12倍缓解关节红肿及剧痛、血沉减慢治疗类风湿关节炎：轻度中毒

7、水平3.抗血小板聚集及血栓形成 : TXA2与PGI2的生理作用 小剂量：抑制血小板TXA2合成 PGI2 （抗聚集） 大剂量：抑制血管壁PGI2合成 PGI2（促聚集）4.其 它结肠癌/直肠癌：长期、规律阻遏阿尔茨海默病放射诱发的腹泻驱除胆道蛔虫临床应用 各种慢性钝痛和发热（复方制剂） 急性风湿热 首选 类风湿性关节炎 首选 防止血栓形成 缺血性心脏病（冠心病、心梗） 其他：一过性脑缺血发作；血管成型术及旁路移植术等 预防结肠癌的发生（减少50%左右）不良反应1.胃肠道反应上腹不适、恶心、呕吐、厌食 常见与药物直接刺激胃粘膜和CTZ有关也与抑制胃粘膜PGs合成有关餐后服用同服抗酸药或选用肠溶

8、片溃疡病禁用PGs对胃粘膜有保护作用2.凝血障碍一般剂量可抑制血小板聚集长期服用抑制凝血酶原形成延长出血和凝血时间 引起出血VitK可预防术前一周应停用 严重肝损害、低凝血酶原血症及VitK 缺乏者禁用3.过敏反应皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性体克 4.阿司匹林哮喘某些哮喘患者服阿司匹林或其他解热镇痛药后诱发哮喘 不是以抗原抗体反应为基础的过敏反应-COX PGs合成 白三烯 支气管痉挛哮喘AD部分对抗支气管收缩5.水杨酸反应：中毒表现。剂量5g/d，出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视听力，甚至过度呼吸、酸碱平衡失调、精神错乱。 急救：碳酸氢钠静脉滴注。6.瑞夷(Reye)综合征病毒性

9、感染儿童感染病毒性疾病时慎用！肝损害和脑病 致死病毒感染者慎用禁 忌 证胃溃疡、严重肝损害、低凝血酶原血症、VitK 、血友病、哮喘、鼻息肉、慢性荨麻疹二、 苯胺类对乙酰氨基酚acetaminophen (扑热息痛paracetamol)非那西丁phenacetin对乙酰氨基酚acetaminophen (扑热息痛paracetamol)药 动 学口服易吸收，肝代谢， t1/2=24h 较高剂量可代谢为对乙酰苯醒亚胺毒谷胱甘肽解毒肝细胞、肾小管细胞坏死药理作用 解热镇痛作用强与阿司匹林相似几无抗炎抗风湿作用对血小板、凝血时间无明显影响CNS存在另一种COX同共酶临床应用各种慢性钝痛及感冒发热阿

10、司匹林替代品小儿退热首选不诱发溃疡和瑞夷综合症不单独用于抗炎或抗风湿复方制剂 不良反应治疗量或疗程短：少长期大剂量：肾毒性慢性肾炎、肾乳头坏死过量：肝坏死甲硫氨酸或乙酰半胱氨酸可防肝损伤三、吡唑酮类氨基比林 aminopyrine R=-N(CH3)2保泰松phenylbutazone R1=-Ph;R2=-n-Bu羟布宗oxyphenbutazone R1=-P-HO-Ph; R2=-n-Bu药理作用 抑制PG生物合成。临床应用 风湿性、类风湿性关节炎。 强直性脊柱炎。 急性痛风（促进尿酸排泄）（羟布宗无此作用）。氨基比林:致命性粒细胞缺乏仅用于复方制剂保泰松：抗炎抗风湿作用强，解热镇痛作用

11、弱；毒性大，不作解热镇痛少用 羟布宗：保泰松活性代谢物，胃肠刺激 不良反应少用 四、吲哚乙酸类吲哚美辛indomethacin（消炎痛)药动学口服吸收迅速完全，2小时血药浓度达峰值吸收后90与血浆蛋白结合。主要在肝代谢代谢物从尿、胆汁、粪便排泄；10%20%以原形排泄于尿中t1/2=23小时药理作用最强的COX抑制剂之一抗炎镇痛作用：强于阿司匹林急性风湿性及类风湿性关节炎：与保泰松相似-COX、磷脂酶A、磷脂酶C、T淋巴细胞和B淋巴细胞增殖临床应用仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著者急性风湿性及类风湿性关节炎骨关节炎、强直性脊椎炎癌性发热及其他不易控制的发热 不良反应 发生率3550，20%需

12、停药胃肠反应：恶心、呕吐、腹泻、溃疡出血和穿孔CNS反应： 1525，头疼、眩晕，偶见精神失常造血系统： 粒细胞、再生障碍性贫血 过敏反应：皮疹、哮喘阿司匹林哮喘者禁用禁忌症孕妇、儿童、机械操作人员、精神失常、溃疡病、癫痫、帕金森病、肾病、“阿司匹林哮喘”者禁用舒林酸sulindac(苏林大、硫茚酸）前体药，体内转化可逆解热、镇痛、抗炎作用强度小于吲哚美辛的1/2肾脏毒性小适应证、不良反应与吲哚美辛近似五、邻氨基苯甲酸类甲芬那酸（mefenamic acid） 甲灭酸氯芬那酸（clofenamic acid） 氯灭酸作用特点抑制PG合成酶而具有抗炎解热及镇痛作用无优点主要用于风湿性关节炎和类风

13、湿性关节炎 甲芬那酸常见的不良反应有嗜睡、眩晕、头痛、恶心、腹泻，也可发生胃肠溃疡和出血；偶有溶血性贫血和骨髓抑制、暂时性肝、肾功能异常。连续用药一般不应超过1周。 不用于儿童氯芬那酸不良反应较少；常见头晕及头痛 六、芳基烷酸类布洛芬（ibuprofen）具有较好的抗炎解热及镇痛作用 主要用于治疗风湿性关节炎和类风湿性关节炎 严重不良反应少于其他NSAIDs七、其 他双氯芬酸（diclofenac） 吡罗昔康（plroxicam）美洛昔康（meloxicam） 塞来昔布（celecoxib)尼美舒利（nimesulide） 吡罗昔康、美洛昔康 同类药 吡罗昔康对风湿性、类风湿性关节炎疗效与阿司

14、匹林相同而不良反应较少，患者易耐受，血浆t(1/2)长（36-45h），用量小，每天服1次（20mg） 美洛昔康对COX-2具有选择性抑制作用，其抗炎作用强而副作用小，适应症与吡罗昔康同尼美舒利 高选择性COX-2抑制药 解热、镇痛、抗炎作用强 临床用于类风湿关节炎和骨关节炎、术后疼痛、软组织损伤等 不良反应少。阿司匹林哮喘者适用八、复方制剂组成成分1.NSAIDs阿司匹林、非那西丁、氨基比林、安替比林2.中枢兴奋药咖啡因疲乏感、嗜睡3.中枢抑制药苯巴比妥、巴比妥协同4.抗组胺药扑尔敏头痛、鼻塞注意事项非那西丁：肾乳头坏死、肾盂癌氨基比林、安替比林：粒细胞并不优于单用，而且复方中大多含有对乙酰

15、氨基酚等（但仅从其商品名不易了解所合成分），在连续服用不同商品名但含有同样成分时，就有中毒的可能，尤其是小儿，须慎用解热镇痛药的复方制剂。第二节 抗痛风药痛风（gout)是体内嘌呤代谢紊乱所引起的疾病 高尿酸血症，尿酸盐在关节、肾及结缔组织中析出结晶 急性发作时尿酸盐微结晶沉积于关节而引起局部粒细胞浸润及炎症反应 急性治疗:迅速缓解急性关节炎、纠正高尿酸血症等 慢性治疗:降低血中尿酸浓度 秋水仙碱（coIchicine） 抑制急性发作时的粒细胞浸润和吞噬功能对急性痛风性关节炎有选择性消炎作用 用药后数小时关节红、肿、热、痛即行消退 慢性痛风、一般性疼痛及其他类型关节炎无效 抗癌药不良反应较多

16、丙磺舒（probenecid） 大部分通过肾近曲小管主动分泌而排泄 竞争性抑制肾小管对尿酸的再吸收尿酸盐排泄 ，缓解/防止组织中尿酸盐结节的生成，关节损伤治疗慢性痛风 协同抗菌作用：青霉素、头孢菌素初期加重第18章 解热镇痛抗炎药与抗痛风药掌握NSAIDs的共同作用与作用机制，阿司匹林、对乙酰氨基酚的药理作用、临床应用和不良反应了解吲哚美辛、布洛芬的药理作用与临床应用，抗痛风药小剂量阿司匹林(aspirin)防止血栓形成机理是 、抑制脂氧酶，减少PG合成 、抑制脂氧酶，促进PG合成 、抑制环氧酶，减少TXA2合成 、抑制环氧酶，减少PGI2合成 、抑制凝血酶原形成较大剂量口服阿司匹林易诱发和加

17、重胃溃疡是因为 、直接刺激引起胃粘膜损害 、与抑制PGE2合成有关 、增加胃酸分泌 、增加胃蛋白酶的分泌 、阿司匹林(aspirin)降温机理 、抑制体温调节中枢的PG合成 、抑制体温调节中枢的DA合成 、促进体温调节中枢的PG合成 、促进体温调节中枢的DA合成 、扩张血管，增加散热过程对乙酰氨基酚的特点是 、抗风湿作用强 、解热镇痛作用强 、抗炎作用强 、能促进尿酸排泄 、解热镇痛作用弱镇痛作用最强 、阿司匹林(aspirin) 、可待因(codeine) 、阿司匹林(aspirin)醋氨酚 、醋氨酚(acetaminophen) 、可待因阿司匹林(aspirin)下列何种药物能通过竞争性与血浆蛋白结合，增加苯妥英钠的毒性? 、保泰松(pheny