现代有机合成第三章

1、有机合成(yuj hchng)设计第三章 有机合成设计的基础知识 要既能扎扎实实地掌握有机合成的技术，又能机动灵活地领会(ln hu)有机合成的策略，首先要全面了解有关有机合成及路线设计的基础知识。 基本知识包括：有机合成的要点、有机合成路线设计的基本方法，有机合成反应的选择性，碳链的官能团化与官能团的转化以及合成子的理论等。共八十八页有机合成设计(shj) 3.1有机合成的要点以周期表为依据 以羰基化合物为中心键结（bonding）的方式和键的极性 对等性（Equivalent） 氧化态反应(fnyng)的种类 共八十八页有机合成(yuj hchng)设计 3.1有机合成的要点以周期表为依据

2、 虽然(surn)古老的说法认为有机化学只是、和卤素的化学，但现代有机合成化学已经扩充到周期表中各种元素，进行各种类型的反应。如硼、硅、磷、硫、砷等元素参与的为中心的元素有机化学；卤代烷中的氟代物，无论是单氟代，还是多氟代都有特殊的性质，就形成了有机氟化学。有机金属化学（尤其是过渡金属的有机分子络合物）的兴起，不仅在有机化学和有机合成化学方面做出了很大的贡献，而且在无机与有机之间构筑了一座广宽的桥梁。就涉及元素的种类来说，有机化学和无机化学已逐步接近。 共八十八页有机合成(yuj hchng)设计 3.1有机合成的要点以羰基化合物为中心:在众多有机基团中，羰基是一种很活泼的基团。很多有机反应都

3、涉及这种基团。如：醛、酮分子之间的羟醛缩合反应，醛被氧化成羧酸衍生物的反应，醛、酮还原成醇的反应，醛、酮转化为含氮化合物的反应等。此类反应在有机合成中居于(jy)枢纽地位。共八十八页 醛酮的化学性质(huxu xngzh) -活泼H的反应（1）烯醇化（2） -卤代（卤仿反应）（3）醇醛缩合反应醛的氧化亲核加成氢化还原共八十八页有机合成设计(shj) 3.1有机合成的要点键结（bonding）的方式和键的极性基本的键结（也可叫键联）方式有两类：碳与碳相结和碳与非碳原子相结（即与官能团相结）。有机合成化学中的最根本课题：碳骨架的建立和碳与官能团的结合。有机合成中考虑键结时，应以逻辑式逆推的方法：将

4、键结拆开（disconnection of bonding）形成两个极性部分，再在合成设计时将这两个极性部分作为两个反应物经合成反应发生键结。 例如，要合成的键结，就可考虑键结的极性是C（或是 与）。前者可以是常见(chn jin)的卤代烷，而后者可以是常见(chn jin)的胺类。卤代烷与胺作用形成 键结。 共八十八页有机合成(yuj hchng)设计 3.1有机合成的要点对等性（Equivalent） 这是有机合成化学中常用(chn yn)的专用术语氰醇类的碳负离子与碘甲烷作用后，水解得甲基酮类共八十八页有机合成(yuj hchng)设计 3.1有机合成的要点 合成子是指可用于有机(yuj

5、)反应中的合成单位。(对等性)共八十八页有机合成设计(shj) 3.1有机合成的要点氧化态氧化态的问题不仅在无机化学(wjhuxu)中很重要，在有机化学中同样很重要。这涉及有机反应中非常重要的氧化还原反应。一般说，在有机化学反应中一个分子中某原子的绝对的氧化态并不特别重要，但作用过程中氧化态的变化，即相对的氧化态是很重要的。碳原子在各种不同的状态下，氧化态是不同的，是变化的。这是有机反应本质的问题。甲烷、乙烷、乙烯、乙炔中碳的氧化态是不同的。它们可用还原（氢化）联系起来。共八十八页有机合成(yuj hchng)设计 3.1有机合成的要点氧化态含氧有机物中醇、醛、羧酸及其衍生物、碳酸及其衍生物中

6、碳的氧化态也不相同。元素(yun s)有机化合物的氧化态的不同更为明显。氮的氧化态硫的氧化态磷的氧化态硅的氧化态共八十八页有机合成(yuj hchng)设计 3.1有机合成的要点 反应的种类:（i） 骨架(gji)和官能团都无变化 共八十八页有机合成设计(shj) 3.1有机合成的要点 反应的种类(zhngli): （ii） 骨架不变，仅官能团变 共八十八页有机合成设计 3.1有机合成的要点(yodin) 反应的种类: （iii） 骨架变化和官能团不变化共八十八页有机合成(yuj hchng)设计 3.1有机合成的要点 反应的种类: （iv） 骨架(gji)和官能团都变化共八十八页有机合成设计

7、(shj) 3.1有机合成的要点 反应的种类(zhngli): （iv） 骨架和官能团都变化分子内消除共八十八页有机合成(yuj hchng)设计 3.1有机合成的要点 反应的种类: （iv） 骨架和官能团都变化(binhu)蓖麻酸的热裂解（由大变小）共八十八页格氏反应(fnyng)(Grignard Reaction)Grignard反应通式： - +共八十八页现在小明一家过一座桥，过桥时候是黑夜，所以必须有灯，而且只有一盏灯。其中小明过桥要秒，小明的弟弟要秒，小明的爸爸要秒，小明的妈妈要秒，小明的爷爷要秒。每次此桥最多可过两人，而过桥的速度依过桥最慢者而定，而且灯在点燃(din rn)后秒

8、就会熄灭。问小明一家如何过桥？ 共八十八页有机合成设计 3.2 有机合成路线(lxin)设计的基本方法 要做好有机合成路线设计，除了对有机合成技术要熟练掌握以外，很重要的是要有科学的思维方法(fngf)，即要有逻辑思维。这方面也有一些固定的原则和成熟的方法(fngf)。共八十八页有机合成设计 3.2 有机合成路线设计的基本(jbn)方法 3.1.1 合成路线设计的原则与基本方法（1）逆合成法（Retrosynthesis） 合成是指从某些原料出发，经过若干步反应，最后合成出所需的产物(chnw)。最后产物(chnw)就是合成目标物，或叫“目标分子”（target molecule，TM）。实际

9、上。进行合成路线设计时是反其道而行之，即从目标分子的结构出发，逐步地考虑，先可由哪些中间体合成目标物，再考虑由哪些原料合成中间体。最后的原料就是“起始物”（starting material，SM）。这种方法就是“逆合成”。 共八十八页有机合成设计(shj) 3.2 有机合成路线设计的基本方法 3.1.1 合成路线设计的原则与基本方法(fngf) （2）分子简化法（Simplication） 共八十八页有机合成设计(shj) 3.2 有机合成路线设计的基本方法 3.2.1 合成(hchng)路线设计的原则与基本方法 （2）分子简化法（Simplication） 如一个分子有明显的对称性，在考虑

10、它的合成法时就应充分利用其对称性来简化合成方法。共八十八页有机合成设计 3.2 有机合成路线(lxin)设计的基本方法 3.2.1 合成(hchng)路线设计的原则与基本方法 （3） 官能团的置换或消去共八十八页有机合成设计 3.2 有机合成路线设计的基本(jbn)方法 3.2.1 合成路线设计的原则与基本(jbn)方法 （3） 官能团的置换或消去Michael ReactionOCH2CO2EtHH2O2PhSeBr ; OCH2CO2EtH共八十八页有机合成设计 3.2 有机合成路线设计的基本(jbn)方法 （4） 拆解（Disconnection） 前面已讨论到目标分子中的极性键可以进行

11、拆解（也叫拆开）成两个极性分子。 实际上，这就是考虑逆合成方法时的主要思路之一。同一目标物可以有几种拆解的方法，就需要加以比较(bjio)，确定应采用何种合成方法。在下例中，逆合成箭头上标志拆解处。 这里主要的是 合适的拆开部位； 键极性的方向，就涉及试剂的选用共八十八页有机合成设计(shj) 3.2 有机合成路线设计的基本方法 （4） 拆解（Disconnection） 共八十八页有机合成设计(shj) 3.2 有机合成路线设计的基本方法 （4） 拆解（Disconnection） 共八十八页有机合成设计(shj) 3.2 有机合成路线设计的基本方法 （4） 拆解（Disconnection

12、）（i） 会集(hu j)法（Convergence） 共八十八页有机合成设计(shj) 3.2 有机合成路线设计的基本方法 （4） 拆解（Disconnection）（i） 会集(hu j)法（Convergence） 共八十八页有机合成(yuj hchng)设计 3.2 有机合成路线设计的基本方法 （4） 拆解（Disconnection）逐步(zhb)拆解法（Convergence） 共八十八页有机合成设计 3.2 有机合成路线设计的基本(jbn)方法 （4） 拆解（Disconnection） （ii） 在-碳的位置(wi zhi)上拆开 共八十八页有机合成设计 3.2 有机合成路线(

13、lxin)设计的基本方法 （4） 拆解（Disconnection） （ii） 在-碳的位置(wi zhi)上拆开 共八十八页有机合成设计 3.2 有机合成路线(lxin)设计的基本方法 （4） 拆解（Disconnection） （iii） 在共同碳原子处拆开 共同碳原子是指几个环共有(n yu)的碳原子，尤其是桥头共用原子。 共八十八页有机合成(yuj hchng)设计 3.2 有机合成路线设计的基本方法 （4） 拆解（Disconnection） （iii） 在共同(gngtng)碳原子处拆开 共八十八页有机合成设计 3.2 有机合成路线(lxin)设计的基本方法 （4） 拆解（Disc

14、onnection） （iv） 避免大环的合成 因为八员以上大环的化合物不易获得，而这方面的化学反应也很少开发，所以解时应尽量避免形成大环的合成基。 当然，随着(su zhe)大环化合物研究的进展，这个原则将会逐渐被修饰。 共八十八页有机合成(yuj hchng)设计合成设计的实例 共八十八页一、目标(mbio)分子的考察：1856年，英国化学家W. H. Perkin首次试图合成(hchng)复杂的天然产物奎宁，对结构一无所知,失败,但开创了合成染料的新时代.现代: 结构充分了解,因此可以分析其特征,设计较合理的合成路线.有机合成设计 3.3 有机合成路线设计的基本策略共八十八页1、对称性：

15、合成(hchng)：（1） 目标分子(fnz)本身对称：共八十八页（2）潜在(qinzi)的对称性：共八十八页aplasmomycin抗疟霉素Corey， E. J. JACS, 1982,104, 6816. 6818.共八十八页(3) 分子中部分(b fen)的重复结构单元 例如(lr)角鲨烯squalene三十碳六烯，在其一半对称结构中尚有重复结构单元：共八十八页2、目标(mbio)分子的化学反应性质：对目标分子反应性质的收集是合成工作中很重要的一个方面，过去，在结构测定(cdng)中较多采用化学降解，因此不乏这方面资料；但现在多用光谱，化学性质了解较少，故设计时还要进行一些化学反应性质

16、的研究。（1） 目标分子的稳定性：分子中常有不太稳定的部分，常放在合成路线最后阶段：例如前列腺素PGI2烯醇醚易水解变成羟基酮；青蒿素含有过氧基团，虽较稳定，但不能耐受还原反应等反应条件：反合成较早阶段将不稳定部分变掉。共八十八页（2） 目标分子降解(jin ji)物能否再合成目标分子：（i） Woodward奎宁(ku nn)合成：Woodward, R. B. ; Doering, W. E.; JACS, 1944, 66, 849. JACS 1945, 67,860.共八十八页3、从类似化合物合成(hchng)中借鉴：已报道(bodo)柔红霉素的配基柔红酮（Daunomycinone

17、）的合成中：aklavinone借鉴此，蒽醌类抗菌素-阿克拉霉素的配基合成：共八十八页有机合成设计(shj) 3.3原料的选择 选择“适当原料(yunlio)”的原则（1）容易得到（2）价格便宜(3)价格与试剂级别的关系一级试剂，优级试剂 (GR)二级试剂，分析纯试剂（AR）三级试剂，化学纯试剂（CP）四级试剂，实验室试剂（LR）工业品和代用品共八十八页有机合成设计(shj) 3.4设计合成路线的具体步骤第一步、分析(fnx)（Analysis）1. 原理上的推导 原料必须符合: a. 易得 b. 价廉2. 确定实用的路线共八十八页有机合成(yuj hchng)设计 3.4设计合成路线的具体步

18、骤第二步、合成(hchng)（Synthesis）1. 确定反应的具体条件 2. 适当的控制反应（1）引入导向基活化或钝化，定位效应（2）引入保护基共八十八页E. J. Corey逆合成(hchng)分析（retrosynthesis or antisynthesis） 逆合成分析 :基本思路就是把一个复杂的合成问题通过逆推法，由繁到简地逐级地分解成若干简单的合成问题，而后形成由简到繁的复杂分子合成路线，此分析思路与真正的合成正好相反(xingfn)。 “以退为进，化繁为简”逆合成分析基本概念 :合成子、合成等价试剂 、切断、逆合成子、骨架转化 、官能团转化 、极性反转 共八十八页目标分子 中

19、间体 起始(q sh)原料 TM SM从产物开始，追问以下几个问题：TM的类型制备TM须使用的方法和试剂，反应类型及条件，推导出前身中间体若中间体不是(b shi)允许的原料，则将其设为TM，如2的方法继续推，直到最终原料为止共八十八页逆合成(hchng)分析中的合成(hchng)树共八十八页治癫痫病的药物(yow)valprotic acid合成树共八十八页使用逆合成分析法的理由： 采用“结构(jigu)分析”的“逻辑推理法”例：共八十八页三、合成(hchng)路线的全盘审查目的(md)：1、要为合成子找到适当的等当试剂2、矛盾的步骤要取消3、关键反应要仔细审查4、对众多的合成树必须进行综合

20、审查和简化（裁剪）共八十八页1、合成树的组成(z chn)与修剪：复杂(fz)分子通过键分割，理论上形成庞大的合成树，雌甾酮21个价键中5个分割，就有20349种可能组合，必须合理裁剪。原则：1、要有合适的反应机理3、找出易得的起始原料2、要有最大可能的简化方案共八十八页转化(zhunhu)（transform） 逆合成中利用一系列所谓的“转化（transform）”来推导出一系列中间体和合适的起始(q sh)原料，转化用双箭头表示，这以是区别与单箭头表示的反应。 每一次转化将得到比目标更容易获得的试剂，在以后的逆合成中，这个试剂被定义为新的目标分子，转化过程一直重复，直到试剂是可以商品获得的

21、。共八十八页合成(hchng)子与合成(hchng)等效试剂 合成子 的概念（synthon ）：由相应的已知或可靠的反应而进行转化所得的结构单元，合成子可以推导得到相应的试剂或中间体合成等效试剂的概念（synthetic equivalentreagents）：与合成子相对应的具有同等功能的稳定化合物。 “合成子”是一个人为的、概念化名词(mng c)，它区别于实际存在的起反应的离子、自由基或分子。合成子可能是实际存在的，有时合成子本身即是试剂或中间体。但在合成反应中，也可能是一个实际不存在的、抽象化的东西。合成时，必须用它的对等物。这个对等物就叫合成等效试剂。 共八十八页合成(hchng)

22、子的分类受电子(dinz)合成子（a以代表）：具有亲电性或接受电子的合成子（acceptor synthon），如碳正离子合成子。 供电子合成子（d以代表）：具有亲核性或给出电子的合成子（donor synthon），如碳负离子合成子。 自由基（r以代表） 中性分子合成子（e以代表） 共八十八页合成子和合成等效(dn xio)剂的实例(一)目标分子 合成子 成等效体转化(zhunhu)反应类型 :酮与格氏试剂反应 共八十八页合成(hchng)子和合成(hchng)等效剂的实例(二)目标分子(fnz) 合成子 成等效体转化反应类型 :偶姻反应 共八十八页合成(hchng)子和合成(hchng)等

23、效剂的实例(三)目标分子 合成子 合成等效体转化(zhunhu)反应类型 :Diels-Alder反应 合成子为合成等效剂 共八十八页常见合成子及相应(xingyng)的试剂或合成等效体(一) 合成子 试剂或等效体 R-RM (M = Li, MgBr, Cu等)-C6H5 C6H6, C6H5MgBr -CH2COX CH3COX(X = R, OR, NR2) -CH2COCH3 CH3COCH2COOEt -CH2COOH CH2(COOEt)2 共八十八页常见合成(hchng)子及相应的试剂或合成(hchng)等效体(二) 合成子 试剂或等效体 PhC(O)- PhCHO / NaCN

24、 R+ RX ( X = Br, I, OTs等离去基团) R+C=O RCOX R+CHOH RCHO H2+COH H2C=O 共八十八页常见合成子及相应的试剂(shj)或合成等效体(三) 合成子 试剂或等效体 +COOH CO2 +CH2CH2OH +CH2CHCOR CH2 = CHCORR+COH RCOOEt 共八十八页逆合成(hchng)子（retron） 由于目前文献上合成子与合成中间体的混淆使用，Corey在反合成方面又提出了逆合成子（retron）。 在对目标分子进行逆合成转化时，要求目标分子中存在某种必要的结构单元，只有这种结构单元存在或可以产生这种子结构时，才能有效地简

25、化目标分子并推导出易得的起使原料。如下列结构单元的，分别(fnbi)为Diels-Alder反应、Robinson成环的基本逆合成子。 逆合成分析的核心问题就是转化，而逆合成子和合成子则是这一核心问题的两个方面，前者是转化的必要结构单元，后者是转化将要得到的结构单元。 共八十八页骨架(gji)转化 逆合成中所谓的“转化（transform）”有两大类型，即骨架转化和官能团的转化。骨架转化就是通过切断、联结(linji)和重排等手段而实现。 共八十八页切断(qi dun)（disconnection） 切断是人为地将化学键断裂，从而把目标分子骨架拆分为两个或两个以上的合成(hchng)子，以此来

26、简化目标分子的一种转化方法。“切断”通常是在双箭头上加注dis表示。 共八十八页联结(linji)（connection）联结是把目标(mbio)分子中两个适当的碳原子联接起来，使之形成新的化学键，获得便于进一步拆分的合成子。“联结”通常是在双箭头上加注con来表示。 共八十八页重排（rearrangement）重排：重排是按重排反应的反方向把目标分子拆开(chi ki)或重新组装，以此来简化目标分子。“重排”通常是在双箭头上加注rearr。 共八十八页官能团转化(zhunhu) 有机合成的基础是各种官能团之间的反应，因此逆合成的基本途径也是围绕着官能团而进行。官能团的转化(zhunhu)是在

27、不改变目标分子骨架的前提下变换官能团的类型或位置，以此来简化目标分子。 官能团转化的目的： 一、目标分子变成一种更易合成的前体化合物或易得的原料。 二、为作逆向的切断、联结和重排等逆合成分析，首先须经过官能团转化把目标分子变换成必要的形式。 三、添加导向基如活化基、钝化基、阻断基和保护基等，以提高化学、区域或立体选择性。 共八十八页官能团的转化(zhunhu)类型 官能团互变（functional group interconversion，简称(jinchng)FGI）官能团引入（functional group addition，简称FGA） 官能团消除（functional group

28、removal，简称FGR） 共八十八页官能团转化(zhunhu)的实例 (一)-官能团互变（FGI） 共八十八页官能团转化(zhunhu)的实例 (二)-官能团引入（FGA） 共八十八页官能团转化的实例(shl) (三)-官能团消除（FGR） 共八十八页逆合成切断(qi dun)指南 对一般的合成目标分子，有机合成化学家从合成实践中已总结(zngji)了若干规律。 在逆合成分析中，简化目标分子最有效的手段是切断，不同的切断方式和切断顺序都将导致不同的合成路线 掌握一些切断技巧将有利于给出高效、合理的合成路线。 共八十八页指南一: 优先(yuxin)考虑骨架的形成 有机化合物是由骨架、官能团和

29、立体构型三部分组成，其中立体构型并不是每个化合物都具有。然而骨架官能团是是每一个有机分子的组成部分，所以骨架形成和官能团的引入是设计合成路线的最基本的两个过程，其中骨架的形成是设计合成路线的核心。 有机化合物的性质主要是由分子中官能团决定的，但它毕竟是附着在骨架之上，如果不优先考虑骨架的形成，官能团也就没有归宿。但是，骨架的形成又离不开官能团的作用，因为碳-碳键形成的位置(wi zhi)就在官能团所在或受官能团影响的部位上。因此，要形成碳-碳键，前体分子必须要有成键反应所要求的官能团。 共八十八页考虑骨架的形成时，首先要研究(ynji)目标分子的骨架由哪些较小碎片的骨架通过碳碳键反应形成，较小

30、碎片的骨架又由更小碎片的骨架通过碳碳键反应形成。依次类推，直到得到最小碎片的骨架，也就是应该使用的原料骨架。 共八十八页指南二: 优先(yuxin)在杂原子处切断 碳原子与杂原子形成的键是极性共价键，一般可由亲电体和亲核体之间的反应形成，对分子框架(kun ji)的建立及官能团的引入可起指导作用，所以目标分子中有杂原子时，可优先选用这一策略。 C-X键是先切断还是后切断，要根据目标分子的具体情况和拟采取的策略而定。 由于C-X键通常相对较弱，因此，在许多情况下优先切断C-X键是较好的选择。 共八十八页常见的C-X键官能团下面的内酯目标物具有桃香味，是一种香水(xingshu)的成分，其逆合成分析可以从内酯C-O键的切断入手。 共八十八页指南三:合理利用(lyng)分子的对称性或潜在对称性 共八十八页以分子的对称性为依据而设计的高效率和简洁的合成路线正广泛受到人们的关注，这样的合成路线既可以是对称二部分的会集合成，也可以是从中心开始的双向合成（two-directional synthesis）。鹰爪豆碱分子具有对称性，在中心亚甲基上引入羰基，然后在两侧对称地利用逆Mannich切断，将分子高度简化(jinhu)。这样得到三种基本原料：派啶、甲醛和丙酮，其合成方法均是经典的标准反应。 共八十八页某些目标分子本身并没有对称性，但