剖析阿尔茨海默病

1、剖析阿尔茨海默病阿尔茨海默病研究历史 一、1901-1906 阿尔茨海默病的发现及命名 1906.11月，德国 阿勒斯阿尔茨海默医生公布奥葛斯特蒂（女，51岁）的病历。症状：严重记忆障碍，讲话困难并且很难理解别人对她说的话。她的症状迅速恶化，短短几年就卧床不起，于1906 年因压疮和肺炎导致的重度感染去世。尸体解剖：大脑严重萎缩，尤其是大脑皮层部分，在显微镜下，小血管里布满了脂肪沉积物，坏死的脑细胞和异常的沉积物充满了四周。阿尔茨海默医生发表了他对奥葛斯特的研究结果，并于1907年被收录进了医学文献。命名：1910年，以命名和分类大脑疾病著称的精神病学家埃米尔克瑞佩林，提议将此病命名为阿尔茨海

2、默病。阿尔茨海默病研究历史二、1974-美国国立老年研究所成立 1980-阿尔茨海默病协会成立阿尔茨海默病研究历史三、1984 划时代的意义 发现AD患者脑内-淀粉样沉积，同时确立AD的诊断标准。阿尔茨海默病研究历史四、1986 AD的另一病理标志物磷酸化的tau蛋白被发现 阿尔茨海默病研究历史五、1987 A前体蛋白APP(淀粉样蛋白前体蛋白)基因定位于21号染色体 阿尔茨海默病研究历史六、1993 第一个由美国FDA批准治疗AD的药物他克林（tacroline）上市 非选择性可逆性AchE抑制剂，易透过血脑屏障，除可抑制AchE外，也可直接作用于M受体和N受体，可促进Ach释放，抑制单胺氧

3、化酶。临床研究表明，该药可改善轻度AD患者的临床症状，但因其对肝脏的毒副作用较大，现已很少应用。 阿尔茨海默病研究历史七、1996 美国FDA批准多奈哌齐可用于治疗AD 1997年首先在美国上市，随后在全球50多个国家地区上市，是目前全球抗老年痴呆症药物市场的领军品种。 2000利斯的明（艾斯能）获FDA批准上市治疗AD。 2001加兰他敏 获FDA批准。阿尔茨海默病研究历史八、2003 美国国立阿尔茨海默病基因研究成立 2008 国际阿尔茨海默病研究和治疗协会成立 2010 AD临床研究数据库成立 包括4000例患者和11项药物研究 阿尔茨海默病研究历史九、2012 一种用于治疗癌症的药物在

4、小鼠体内可用于逆转AD 该药物名为蓓萨罗丁，自1999年起就被批准用于治疗一种皮肤癌。在基因鼠中进行的这项新的试验显示，该药物可以很快清除脑内的-淀粉样斑块，后者被认为在阿尔兹海默病中引起认知缺陷症状。这一研究结果发表于科学杂志上。 逃不过痴呆的名人“逃过刺客却没躲过痴呆”1994年11月5日里根宣布他被诊断出罹患阿尔茨海默病。2003年死于肺炎。美国老年痴呆症协会资深副主席凯恩说：“里根为战胜老年痴呆症做出了两项最大贡献，一是极大地提高了公众对这种病的认识，二是使人们勇于公开谈论这种疾病。” 罗纳德威尔逊里根 逃不过痴呆的名人撒切尔夫人(英国保守党政治家和首相)欧洲历史上第一位女首相 AD的

5、现状和数据 据估计，有540万美国人有AD，其中包括20万65岁的年轻患者。预计到2050年，AD新发病每秒33个，或每年有100万新发病例，AD的发病率将达到1100万到1600万。估计有80万AD患者（1/7）独自居住，高达一半患者无人照顾。独居的痴呆症老人容易遭遇自我照顾不足，营养不良，疾病不被治疗，跌倒，意外死亡的风险。Alzheimers disease facts and figures.Alzheimers Dement. 2012 Mar;8(2):131-68. AD的现状和数据65岁的阿尔茨海默病和其他痴呆症的比例，the Washington Heights-Inwood

6、 Columbia Aging Project，2006. AD的现状和数据AD按年龄和性别的风险，Framingham研究 AD的现状和数据65岁的AD病人的数字估计 AD的现状和数据 AD和其他痴呆病人照顾者的年龄，2010 AD的现状和数据 因为照顾AD和痴呆患者，造成自身心理和身体压力的比例AD的现状和数据 65岁的AD和其他痴呆患者总成本 AD的现状和数据 年龄65岁，在美国独居的男性和女性的比例 痴呆全球关注的社会问题全球每7秒钟就会产生一个新的痴呆患者 Lancet,2005我国2005年有痴呆患者598万，到2020年将达1020万，到2040年将达2250万中国将成为AD第一

7、大国痴呆是继癌症和心脏病之后第3位花费最大的疾病 痴呆死亡率位居全死因的第4位痴呆全球关注的社会问题(痴呆在中国被严重低估)调查显示，中国轻度痴呆症患者的就诊率为14%，中度痴呆症患者的就诊率为25%，重度痴呆症患者的就诊率为34%。47%的痴呆症老人照料者认为，病人的状况是自然衰老的结果。随着人均寿命的不断增长，预计到2015年，一对夫妻赡养的4位80岁以上老人中，可能就有一位是老年性痴呆患者。此病集身体、精神、神经和社会于一身的特点，给患者及家属带来了巨大的痛苦。目前我国关于老年痴呆的基础性研究十分薄弱，引发出的相关问题令人担忧。世界老年痴呆日1、国际老年痴呆协会1994年在英国爱丁堡第十

8、次会议上确定每年的9月21日是“世界老年性痴呆宣传日”，也有人将其简称为“世界老年痴呆日”， 2、2012年第一届“世界老年痴呆症月” 主题为：“Dementia: Living together”。 基本概念1 认知功能由多个认知域组成，包括记忆、计算、时空间定向、结构能力、执行能力、语言理解、表达及应用等方面。2 认知功能障碍的表现不仅包括记忆障碍、失语、失认、失用及视空间障碍等，还可伴随焦虑、抑郁、激越、冲动等情感行为障碍。中国防治认知功能障碍专家共识, 2005年10月基本概念3 轻度认知功能障碍：反映一组有记忆障碍主诉和客观认知损伤证据但又不能诊断为痴呆的临床状态，但尚未对患者的日常

9、生活或功能产生明显影响(MCI是指介于正常衰老和痴呆之间的过渡状态)。中国防治认知功能障碍专家共识, 2005年10月基本概念4 痴呆指器质性疾病引起的一组严重认知功能缺陷或衰退的临床综合征，如进行性思维、记忆、行为和人格障碍等，可伴随精神和运动功能症状，损害达到影响职业、社会功能或日常生活能力的程度。诊断痴呆的要点1. 脑功能障碍致获得性、持续性智能损害2. 并在记忆、认知（概括、计算、判断等）、语言、视空间功能和人格 5 项心理活动中，有记忆和认知功能障碍和另外 3 项中的一项受损3. 足以影响其社会、生活活动功能者4. 排除谵妄和抑郁谵妄与痴呆的鉴别谵 妄痴 呆突然起病非进展性持续时间短

10、意识水平波动起病时间较明确缓慢起病进展性持续数月/年意识状况很少变化起病时间不确定抑郁症与痴呆的鉴别情绪忧伤，低落淡漠认知过程缓慢错误悲观厌世有无人格变化不显著显著日常生活能力懒动差自知力有，求治无，不求医起病形式一定生活事件后数周至2月内起病潜隐，缓慢，数以年计抑郁症痴呆痴呆的病因1、变性病性痴呆2、血管性痴呆3、代谢性疾病4、肿瘤和脑积水5、头部外伤6、中枢神经系统感染7、中毒8、其他一、阿尔茨海默病（AD）1.AD是老年人常见的神经系统变性病，隐袭起病，进行性智能减退，多伴有人格改变。一般症状持续进展，病程通常为5-10年。2.流行病学：发病率随年龄逐渐增高，女性多见。 65岁以后，每加

11、5岁，增加1倍； 85岁以上，20%-50%患AD。3.病因与发病机制：具体不详。 与脑内淀粉样蛋白异常沉积有关； 胆碱能假说：各种神经递质的缺乏，乙酰胆碱。一、阿尔茨海默病（AD）4.危险因素：年龄增长、阳性家族史、载脂蛋白E基因型。5.病理特征：老年斑、神经元纤维缠结、广泛神经元缺失。6.临床表现：缓慢病程，持续进行性的智能衰退而无缓解。 早期：记忆障碍，近、远，社交礼仪较好，易被忽略； 中期：进展，时空间定向力障碍：迷路、失用，言语不流 畅，情绪，精神症状，可出现视听幻觉。 晚期：出现判断力、认知力的完全丧失，幻觉、幻想更常 见，行为古怪、自我约束力下降、消极，需他人照 顾。帕金森症状，

12、癫痫发作，肌阵挛发作等。一、阿尔茨海默病（AD）6.临床表现：最新分期：AD包括两个阶段1）痴呆前阶段MCI发生前期：无或仅有轻微的记忆力减退（临床研究）MCI期：记忆力及其他认知域轻度受损（过渡）2）痴呆阶段：如前述。记忆力：学会新知识有障碍、近期记忆损害视空间技能：图形定向障碍、结构障碍语言：列述一类名词差、命名不能精神行为：情感淡漠、偶尔易激惹或悲伤运动系统：正常脑电图：正常头部CT：正常记忆力：近及远记忆明显损害视空间技能：构图差、空间定向差语言：流利型失语计算力：失算认识：视失认运用：意向运动性失用精神行为：漠不关心运动系统：不安脑电图：背景脑电图为慢节律头部CT：正常或脑室扩大、脑

13、沟变宽第三阶段(发病512年)智能：严重衰退运动：四肢强直或屈曲瘫痪括约肌：大、小便失禁脑电图：弥漫性慢波头部CT：脑室扩大和脑沟变宽第二阶段(发病210年)第一阶段(发病13年)一、阿尔茨海默病（AD）7.辅助检查：颅脑影像学：早期，海马萎缩。 后期，额、颞叶萎缩明显。脑脊液：常规无异常；tau蛋白和淀粉样蛋白测定增高。神经心理学测验：简易精神状态量表（MMSE）、韦氏成人智力量表（WAIS-RC）、长谷川痴呆量表（HDS）、临床痴呆量表（CDR）脑电图：早期正常，以后出现节律丧失及电位降低，可见弥漫性慢波，脑电图减慢的程度和痴呆的严重程度具有相关性。脑活检：不用于临床诊断。脑皮质萎缩明显，

14、特别是海马及内侧颞叶 一、阿尔茨海默病（AD）8.临床诊断：详细的病史、临床症状、精神量表检查等，准确率85-90%诊断标准：美国国立神经病语言障碍卒中研究所和AD及相关疾病学会（NINCDS-ADRDA）1984年制定，2011年美国国立老化研究所和AD协会对此标准进行了修订。1、AD痴呆阶段的临床诊断标准：（1）很可能的AD痴呆1）核心临床标准：符合痴呆诊断标准起病隐袭，症状在数月至数年中逐渐出现有明确的认知损害病史表现为遗忘综合征（学习和近记忆力下降，伴1个或1个以上其他认知域损害）或者非遗忘综合征（语言、视空间或执行功能三者之一损害，伴1个或1个以上其他认知域损害）。2）排除标准：伴有

15、与认知障碍发生或恶化相关的卒中史，或存在多发或广泛脑梗死，或存在严重的白质病变有路易体痴呆的核心症状有额颞叶痴呆的显著特征有原发性进行性失语的显著性特征有其他引起进行性记忆和认知功能损害的神经系统疾病，或药物过量或滥用证据。3）支持标准： 在以知情人提供和正规神经心理测验得到的信息为基础的评估中，发现进行性认知下降的证据找到致病基因（APP、PS1或PS2）突变的证据。（2）可能的AD痴呆：有以下任一情况时即可诊断。1）非典型过程：符合很可能的AD痴呆诊断标准中的第1条和第4条，但认知障碍突然发生，或病史不详，或认知进行性下降的客观证据不足。2）满足AD痴呆的所有核心临床标准，但具有以下证据：

16、 伴有与认知障碍发生或恶化相关的卒中史，或存在多发或广泛脑梗死，或存在严重的白质病变有其他疾病引起的痴呆特征，或痴呆症状可用其他疾病和原因解释。2、AD源性MCI的临床诊断标准： （略）一、阿尔茨海默病（AD）8.临床诊断：详细的病史、临床症状、精神量表检查等，准确率85-90%诊断标准：中国精神疾病分类方案与诊断标准第三版（CCMD-3）症状标准：1）符合器质性精神障碍的诊断标准；2）全面性智能性损害；3）无突然的卒中样发作，疾病早期无局灶性神经系统损害的体征；4）无临床或特殊检查提示智能损害是由其他躯体或脑的疾病所致；5）下列支持非必备条件：高级皮层功能受损；淡漠、缺乏主动性活动，易激惹；

17、晚期帕金森症状、癫痫；有躯体、神经系统影像学检查证据。6）神经病理学检查有助于确诊。说明：AD可与血管性痴呆共存。鉴别诊断1.血管性痴呆(VaD) 1）有高血压、动脉粥样硬化、糖尿病病史，可能有多次卒中史，急性起病，偶可亚急性甚至慢性起病，症状波动性进展或阶梯性恶化，有局灶性神经系统定位体征，影像学可发现多发的脑血管性病灶。 2）临床上有10-15%同时有AD，越来越多的循证医学证据表明此类痴呆可能是AD的重要原因。鉴别诊断2.额颞叶痴呆：中老年人缓慢出现的人格改变、言语障碍及行为异常，神经影像学显示主要局限于额颞叶萎缩的一组痴呆综合征。包括：Pick病，额叶痴呆，原发性进行性失语。诊断：1）

18、中老年人，早期缓慢出现人格改变、情感变化和举止不当，逐渐出现行为异常；2）早期出现言语障碍，计算力、保存、记忆力障碍较轻，视空间定向力相对保留，随后明显的失语症；3）晚期出现智能减退、遗忘、尿便失禁和缄默症等；4）影像学显示额叶和（或）颞叶不对称性萎缩。具体的认知功能改变差异，是与AD最重要的鉴别要点。3.路易体痴呆（DLB）:以进行性痴呆合并波动性认知功能障碍、帕金森综合征以及反复发作的以形象生动的视幻觉为突出表现的精神症状三主征为临床特点，很少有家族遗传倾向。病程多在6年左右，病情进展快于AD。主要累及注意、记忆和较高皮质功能的认知损害；波动性意识错乱和谵妄突出；多有视幻觉和反复意外跌倒。

19、海马及颞叶萎缩与AD相比不明显，对镇静剂高度敏感。 4.帕金森病痴呆 有帕金森病史如肌张力增高、运动减少、肢体震颤等，约2/3会发展有痴呆。 多巴类药物治疗有效。5.正常颅压脑积水：表现为痴呆、步态不稳、尿失禁三联征。 6.进行性核上性麻痹（PSP）： 有类似帕金森病样症状，表现步态不稳、步距增宽、肢体震颤、语言含糊和吞咽困难，可合并有认知功能障碍，对多巴胺类制剂反应较差，神经影像学检查可发现中脑顶盖部和四叠体区明显萎缩。 7.多系统萎缩（MSA）： 是一组原因不明、累及锥体外系、锥体系、小脑和自主神经系统等多部位的神经系统变性疾病。多系统萎缩（MSA）是一种非典型的帕金森综合征，以帕金森症状

20、、小脑体征、锥体束征和自主神经功能障碍为特征的神经疾病，脑桥“十字面包征”8.中毒引起的痴呆:慢性酒精中毒可致VitB1缺乏，表现为眼球运动障碍，步态异常及全面精神障碍为特征煤气中毒也可引起痴呆症状9.感染引起的痴呆:中枢神经系统急性感染：病毒性脑炎等；以慢病毒感染引起的痴呆为主，如CJD表现为进行性痴呆、锥体系和锥体外系的症状。克雅氏病（CJD）： 由朊蛋白感染而表现为精神障碍、痴呆、帕金森样表现、共济失调、肌阵挛、肌肉萎缩等的慢性、进展性疾病。又称皮质纹状体脊髓变性病或亚急性海绵状脑病或传染性病毒痴呆病或早老性痴呆病。好发于50-70岁，男女均可发病，CJD受感染后的潜伏期为4-30年，全

21、世界有50余个国家发现CJD，我国1980-2005年，60余例经解剖或活检证实。流行病学：0.4-0.8/百万，逐年上升。病因：可分为散发型（85%）、遗传型（5-15%）、医源性和新变异型。致病机制不明，蛋白质构象致病假说。输血与血制品对克雅病传播的影响越来越受到人们的关注。克雅病的分类和主要特点 CJD突出表现：快速进行性痴呆，导致记忆丧失，人格改变和幻觉。主要特点：皮质和皮质下的海绵状改变伴随神经元的丢失和胶质细胞的替代。 这种异常可在FLAIR中检测到，但在DWI上更显著，可影响纹状体，新皮质或两者都影响。克雅氏病（CJD）影像学检查DWI上皮层异常高信号被称为“花边征”痴呆的诊断

22、告知诊断（采取恰当的方式） 用朴实的语言解释诊断或病理学特点积极乐观地探讨照料与保健方案 保健方案 治疗与照料药物治疗心理社会干预为照料者提供支持定期访视，修改保健方案晚期关怀照料及为照料者提供居丧咨询老年性痴呆的治疗认知功能的衰退日常生活能力的衰退AD的简单预防1.注意大脑营养的供给2.合理用脑，保持大脑年轻3.戒除吸烟饮酒等不良行为4.药物治疗（中西医结合）AD的“六防”保护措施1.防自我伤害2.防跌伤骨折3.防意外事故4.防药物中毒5.防病人走失6.防恶习AD的治疗 疾病早期给予综合治疗和护理，延缓疾病的快速进展。 1.生活护理：早期防止摔伤、外出不归等意外的发生，晚期预防营养不良、肺部

23、感染、泌尿系感染、压疮等并发症的发生。 2.心理社会治疗：康复治疗和训练、音乐治疗等。 3.药物治疗：目前无确定的有效逆转认知缺损的药物。 1）胆碱酯酶抑制剂（AChE-I）：多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏等，我国：石杉碱甲。 2）N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂：美金刚，安全性和耐受性良好，具有调节谷氨酸活性的作用，主要用于中晚期的AD患者。 病情轻微的AD患者治疗2周就可见效，严重患者经6-12周的治疗，症状也可得到改善。AD的治疗 3）脑代谢赋活剂：吡拉西坦、茴拉西坦、奥拉西坦等； 4）其他：扩血管、改善脑供血、神经营养和抗氧化治疗：银杏叶制剂、阿米三嗪+萝巴新、血管受体阻滞剂

24、、维生素E等； 抗精神病药、抗抑郁药、抗焦虑药等也可用：氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、利培酮、奥氮平等。 用药原则：低剂量开始，缓慢增量，增量间隔时间稍长，用最小有效剂量，治疗个体化，药物间相互作用。治疗的疗程英国阿尔茨海默病协会观察: 2672例AD患者, 77%使用多奈哌齐. 指出: 接受治疗受益者应当继续治疗,有证据表明停药会加重认知功能和行为症状.Doody et al (2001)药物治疗中断时间越短, 恢复治疗疗效越快.国际AD循证治疗指南推荐 在明确诊断的基础上，对于轻到中度阿尔茨海默病患者，应尽早考虑给予胆碱酯酶抑制剂治疗，在药物治疗的同时，必须持续不断地对患者及其照料者给予适当的

25、指导。AD治疗药物：推荐级别RS Doody, JC Stevens, C Beck, et al. Practice parameter:Management of dementia (an evidence-based review) Report of the Quality Standards Subcommittee of the, American Academy of Neurology; Neurology 2001;56:1154-1166Vincent W. Delagarza, et.al. Pharmacologic Treatment of Alzheimers Di

26、sease: An Update, American Academy of Family Physicians, 2003抗氧化剂，抗炎药，司来吉兰，其他改善疾病的药物标准药物 胆碱酯酶抑制剂(AchEI)自主选择定 论雌激素不应再用于AD治疗美国神经科学会1美国精神科学会2推荐痴呆治疗药物: AchE IAD治疗的标准药物AChEIs的比较胆碱酯酶抑制剂的临床药理学药品名选择性抑制达峰时间食物延迟吸收血清半衰期蛋白结合(%)代谢剂量(mg/day)每日剂量多奈哌齐 (安理申)乙酰胆碱酯酶3-5hrs.无70-80hrs.96CYP2D6, CYP3A45-101卡巴拉汀(艾斯能)乙酰胆碱酯酶

27、和丁酰胆碱脂酶0.5-2 hrs.是2 hrs.*40无肝代谢6-122加兰他敏(Reminyl)乙酰胆碱酯酶; 烟酸调节30-60mins.是5-7hrs.10-20CYP2D6, CYP3A416-242* 8-hour half-life for inhibition of brain acetylcholinesteraseFrom Cummings (2003)多奈哌齐是治疗AD的很好选择 用法简单：每日1次，低/高剂量、长/短疗程有效（3周-4.9年）；不良反应少：主要是胃肠道和神经系统症状，无化验和生命体征变化，绝大多数不良反应是短暂和一过性；疗效显著：全球范围的临床研究证明能保

28、持认知、全面性功能和ADL达21-81周；良好的疗效-经济学关系。2006年10月13日美国FDA正式批准多奈哌齐治疗重度阿尔茨海默病(AD) 1. Winblad B. et al. Lancet; Published online March 23, 2006 DOI:10.1016/S0140-6736(06)68395-5 2. FDA Approval Labeling Text NDA 21-720/S-003多奈哌齐成为目前唯一获得FDA批准的 治疗各种严重程度AD的药物 1996年11月25日美国FDA批准多奈哌齐用于轻中度AD 2006年10月13日美国FDA批准多奈哌齐用于

29、重度ADFDA Approval Labeling Text NDA 21-720/S-003; NDA 20-690/S026AD的预后 目前尚无特效治疗方法可逆转或阻止AD的病情进展。 即使给予治疗，患者病情仍会逐渐进展，通常病程8-10年，但个体存在很大差异，有些患者可存活20年或更久。患者多死于营养不良、继发感染和深静脉血栓等并发症。加强看护和护理对AD患者至关重要。AD相关的研究热点及进展1、遗传学研究证明这种疾病是由多种因素引发的，跨学科的技术方法复合生物化学，分子和细胞生物学，以及转基因模型都揭示了其中的分子机制。化学，放射学科，以及系统生物学也开始逐步用于这一疾病的治疗，提供了

30、有效的生物标记，并且个性化医疗方法的出现也有望改变药物研发和临床实验的面貌。2、脑脊液及生物标记物的识别成为早期AD诊断标准的研究焦点。波士顿大学医学院（BUSM）研究人员确定阿尔茨海默病患者大脑中一种积聚的蛋白质组。这些调查结果发表在Journal of Neuroscience杂志上，该研究可能有助开辟新的方法来诊断治疗阿尔茨海默病患者。3、脑血管病与AD的密切关系已得到广泛共识。2010 年发表的一篇重要文献，即“普伐他汀在老年高危血管疾病患者中的前瞻性研究”（PROSPER），共观察了5804 例患者，平均随访3.2 年，结果发现血栓形成相关因子（如D- 二聚体、凝血酶原片段1、2）与认知功能下降和日常生活能力（ADL）减退密切相关，研究者因此提出了与认知功能减退有关且很实用