药物毒性作用及其机制课件

1、药物毒性作用发展的潜在阶段到达与靶分子相互作用细胞功能紊乱、 损伤修复紊乱毒物1234毒性作用第1页，共37页。一、从给药部位到靶组织终毒物： 与内源性靶分子起（如受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质）作用，并导致结构或功能改变的毒性作用化学物质； 终毒物往往是原型药物、药物代谢产物或药物在生物转化中产生的活性氧和活性氮。毒效应的强度主要取决于终毒物在其作用位点的浓度及持续时间。第2页，共37页。二、终毒物与靶分子的反应第3页，共37页。靶分子靶分子属性：反应性易感性关键功能毒性反应类型非共价键结合氢键吸引共价键结合 电子转移酶反应结果：功能紊乱结构破坏新抗原生成终毒物终毒物与靶分子的反应第4页，

2、共37页。（一）毒性反应类型1、非共价键结合：氢键和离子键形成；终毒物和膜受体、细胞内受体、离子通道和某些酶相互作用；士的宁与甘氨酸（抑制性）受体结合(阻断），佛波酯与蛋白激酶C结合；因为键能相对低，通常是可逆的；第5页，共37页。2、共价键结合：从根本上改变生物大分子；具有不可逆性； 3、氢的吸引：R-SHR-S-S-R4、电子转移：血红蛋白Fe2+血红蛋白Fe3+5、酶反应：蛇毒：含有损毁生物分子的水解酶第6页，共37页。（二）靶分子属性靶分子通常是 也可以是 一般不是大分子：核酸和蛋白质小分子：膜脂质高能化合物：ATP和辅酶A靶分子： 酶：甲硫咪唑与甲状腺过氧化物酶。 受体：吗啡与阿片受

3、体。 离子通道：河豚毒素与钠离子通道。 DNA: 黄曲霉素与DNA。第7页，共37页。（三）靶分子的毒物效应1、靶分子功能障碍吗啡：阿片受体 激活；佛波酯：蛋白激酶C 激活;阿托品：胆碱能M受体 阻断；筒剑毒：胆碱能N受体 阻断；士的宁：甘氨酸受体 阻断；河豚毒素：钠离子通道 阻断；长春碱：微管蛋白 防碍聚合；松胞菌素：肌动蛋白 解聚；第8页，共37页。2、靶分子结构破坏： 与DNA分子形成加成物 黄曲霉素与DNA:造成复制时核苷酸错配。 阿霉素与DNA：嵌入DNA双螺旋结构。 通过交叉联结等使靶分子结构破坏：氮芥 第9页，共37页。3、新抗原形成氟烷：肝炎样综合征；药物蛋白加成物：药源性狼疮

4、、药源性粒细胞缺乏；第10页，共37页。三、细胞功能失调导致的毒性第11页，共37页。细胞调节细胞维持基因表达失调细胞活动失调内部维持失调外部维持失调靶分子的作用不适当的： 细胞分裂肿瘤形成，致癌 凋亡组织退化，致畸如，不适当的神经肌肉活动： 震颤、惊厥、痉挛、心律失常损伤： ATP合成、钙调节、蛋白合成、微观功能、膜功能集成系统功能损伤 如：止血出血毒性发展第三步：细胞的调节或维持功能改变第12页，共37页。（一）毒物源性细胞调节紊乱1、基因表达失调：（1）转录失调：转录: DNAmRNA转录因子外源药物/毒物配基活化在极量或发育的关键时期引起配基活化转录因子介导的毒性。P15 表1-1第1

5、3页，共37页。（2）信号转导失调：干扰细胞内信号传导系统例：药物毒性作用引起的凋亡： 烷化剂引起胸腺细胞凋亡 肝毒物引起肝细胞凋亡 第14页，共37页。（3）信号产生失调：垂体：促甲状腺激素 TSH下丘脑：促甲状腺激素释放激素 TRH甲状腺：甲状腺激素负反馈负反馈氨基连三唑、乙烯硫脲、苯巴比妥降低刺激刺激甲状腺肿、甲状腺肿瘤刺激负反馈负反馈第15页，共37页。2、细胞活动失调： 药物在中毒剂量时，能通过干扰信号传导的任何步骤影响细胞活动。（1）电兴奋细胞活动失调：神经细胞、骨骼肌、心肌、平滑肌第16页，共37页。 酰肼：降低GABA合成引起惊厥； 利血平：去甲肾上腺素、5-羟色胺和 多巴胺递

6、质耗竭； 有机磷：乙酰胆碱酶抑制乙酰胆碱堆积激活胆碱受体；神经递质水平改变第17页，共37页。 可卡因和三环类抗抑郁药的外周毒性严重的粘膜溃疡和心肌梗死抑制去甲肾上腺素摄取血管a受体过度兴奋第18页，共37页。 苯丙胺的毒性反应：心肌梗死抑制去甲肾上腺素摄取、增强去甲肾上腺素释放血管a受体过度兴奋第19页，共37页。三环类抗抑郁药的药物合用高压危象合用：单胺氧化酶抑制剂、 增强去甲肾上腺素释放药物血管a受体过度兴奋第20页，共37页。药物-神经递质受体相互作用GABA受体激动巴比妥类镇静、麻醉、中枢抑制第21页，共37页。药物-信号传导相互作用电压门控Na通道 利多卡因/普鲁卡因 局部麻醉 抑

7、制 心动过缓第22页，共37页。药物-信号终端相互作用钠-钾ATP酶洋地黄细胞内钠离子钠-钙共转运体介导细胞内钙离子第23页，共37页。（2）非电兴奋细胞活动失调：腺体细胞外分泌细胞： 有机磷农药中毒M受体流泪、多汗、支气管分泌增加。 阿托品：阻断上述症状，出现相反作用，如高温。第24页，共37页。内分泌细胞：b胰岛细胞磺酰脲类b胰岛细胞膜钾离子通道二氮嗪抑制激活细胞膜去极化/超极化钙离子通道激活/激活受阻胰岛素分泌/低血糖胰岛素分泌减少+由磺胺类药物的低血糖副作用研发 药物的副作用； 胰岛素瘤的治疗第25页，共37页。（二）细胞维持的毒性表现1、细胞内维持改变-毒性细胞死亡机制（1）ATP合

8、成改变（2）细胞内钙持续上升 钙超载是许多组织器官的病变基础，如心肌细胞钙超载是调亡的前提。氟乙酸盐：氰化物：第26页，共37页。2、细胞外维持改变 药物可以干预提供其他细胞、组织和整个器官支持的细胞。 例如：肝毒性药对肝脏本身和机体的损害作用。第27页，共37页。四、修复或错误修复 分子层面： 蛋白、脂质、DNA 细胞组织层面： 调亡和增生毒性发展的第四步：不适当的修复第28页，共37页。（一）分子修复 蛋白修复：蛋白二硫键化合物可以 被还原逆转； 脂质修复：磷脂酶A2水解过氧化脂 肪酸为脂正常酸肪 DNA修复：（1）直接修复； （2）切除修复； （3） 重组修复。第29页，共37页。（二）

9、细胞修复细胞不能修复：成熟神经元和中枢神经轴突能修复：外周神经轴突和其他细胞修复：巨噬细胞清除死亡细胞； 余下的活细胞分裂取代丢失细胞。第30页，共37页。（三）组织修复1、凋亡：损害细胞的主动清除。2、增生：组织的再生 （1）有丝分裂补充缺失的细胞； （2）细胞外成型片的取代。 蛋白质、粘多糖、糖蛋白和 蛋白多糖3、组织损伤的副作用：第31页，共37页。3、组织损伤的副作用：（1）炎症：微循环改变和炎症细胞聚集是炎症的标志。炎症时的活性化学物质和溶酶体酶，都是炎症细胞的毁坏性产物。但同时损伤邻近的健康组织。（2）改变蛋白合成：急性期蛋白（3）无显著特点的反应：发热、嗜睡、休克样状态、可的松释

10、放。第32页，共37页。（四）、修复不全导致的毒性 修复不全的严重结果有组织坏死、纤维化和化学致癌。 1、组织坏死分子修复机制无效；分子损伤不可逆细胞损伤细胞坏死细胞凋亡细胞增殖细胞外基质增殖损伤终止纤维化第33页，共37页。2、纤维症 是一种以异常组分在细胞外过度沉积为特征的病理状态。 修复不全是纤维症的主要因素。 细胞损伤激发大量 细胞增生 和 细胞外基质 生成。细胞外基质生成如果没有终止，就发展为纤维症。第34页，共37页。 肝纤维症/肝硬变：长期饮酒和肝毒物； 肺纤维症：博莱霉素、胺碘酮； 心脏纤维症：阿霉素； 多脏器纤维症：离子化射线；药物致纤维症的例子第35页，共37页。3、致癌加成形成氧化修