造血细胞因子的临床应用讲解课件

1、林果为 教授2004.12造血细胞因子的临床应用复旦大学附属华山医院第1页，共28页。造血细胞因子的种类EPOILS IL1-18IFNS ，CSFS G-CSF,GM-CSF,M-CSF,Muti-CSFSCFTPOTNFTGF-造血正调控因子：EPO,SCF,CSFS,ILS造血负调控因子：IFNS,TNF,TGF-第2页，共28页。造血细胞因子的生物学特点小分子量糖蛋白（15-60KD)基因：第5、7号染色体长臂分泌方式：旁分泌、自分泌、内分泌有效浓度极微量（10-12M）造血调控网络：等级性、专一性、多能性、 协同性与靶细胞相应受体结合调节细胞增殖、分化、修饰成熟细胞第3页，共28页。

2、多能干细胞CFU-GEMMCFU-GMBFU-ECFU-ECFU-GCFU-MEPOIL-9IL-3GM-CSFG-CSFGM-CSFG-CSFGM-CSFG-CSFEPO红细胞中性粒细胞单核细胞G-CSF,GM-CSF,IL-1,8CFU-MegTPOIL-3,6,11巨核细胞血小板SCF,G-CSF,GM-CSF,IL-1,3,6,11第4页，共28页。干扰素（Interferons,IFNS)干扰素的种类分型pH2名称产生细胞型型稳定不稳定IFN-IFN-IFN-B淋巴、白细胞纤维母、上皮T淋巴、NK第5页，共28页。干扰素的种类种类基因定位氨基酸亚型受体作用IFN-916620相同 抗

3、肿瘤/免疫调节IFN-IFN-9121661432相同不同同上免疫IFN第6页，共28页。干扰素的种类种类商品名rh IFN-2Brh IFN-1Brh IFN-2AIFN-N1重组复合干扰素聚乙二醇IFN-2B聚乙二醇IFN-2A干扰能、安达芬、凯因益生赛若金、运德素罗扰素、因特芬惠福仁（含22种亚型）干复津佩乐能（PEG-INTBON）（长效）派罗欣（PEGASYS）（长效）第7页，共28页。干扰素的种类IFN- 2AIFN- 2BIFN- N1氨基酸（23位）抗原性中和抗体赖氨酸高20%精氨酸中7%甘氨酸低1%第8页，共28页。干扰素的作用细胞内一种信号蛋白抗病毒：干扰病毒蛋白合成，降介

4、病毒RNA，阻断 病毒复制抗肿瘤：延长增殖周期，调节癌基因表达水平， 干扰肿瘤细胞代谢，加强细胞表面抗原 表达，加强补体介导溶瘤作用，血管内 皮细胞变性免疫调节：加强巨噬、NK、T细胞功能抑制骨髓：抑制造血细胞因子 第9页，共28页。干扰素的临床应用原则：合理应用、早期应用、足量应用、正确评 价毛细胞白血病 IFN- 200万u/m2，3次/周 12月，有效率80% CR 9%第10页，共28页。意大利CML协作组RCT研究结果干扰素组羟基脲组P例数218104Ph染色体0%133%3465%6699%进入加速/急变中数时间中数生存期66月生存期15（7%）25（11%）25（11%）54（2

5、5%）66月66月59% 01（1%）4（4%）30（29%）47月54月39% 0.010.0020.040.410.0030.010.01第11页，共28页。IFN-的疗效与CML临床分期关系临床分期CHR(%)Ph抑制率（%）慢性期加速期急变期早期晚期608050603040203040501020101第12页，共28页。IFN-疗效与剂量关系剂量CHR(%)Ph抑制率（%）500万u/m2,qd500万u/m2,tiw200万u/m2,tiw500mu/ml 无效，200mu/ml 有效rhu EPO：由CHO细胞重组（糖基化）氨基酸序列：天然166，重组165（缺末端精氨酸）。中

6、和抗体产生率很低（少数肾衰贫血病人长期 应用EPO导致PRCA出现）rhu EPO 商品名：利血宝、益比奥、济脉欣、罗可曼、 宁红欣、怡宝第17页，共28页。EPO临床应用适应症内源性EPO产生减少所致贫血（替代治疗）存在EPO作用的干扰因素（IL-1、TNF、药物），对内源性EPO反应降低（药理剂量治疗）第18页，共28页。肾性贫血疗效：肾衰血透患者伴贫血，有效率95%，12周 内Hct达35%用法：5075u/kg，3/周，每26周调节一次， 以每周Hct上升12%为宜维持：3/w 2/w 1/w失效原因：缺铁（铁代谢 4倍）、叶酸和 vitB12缺乏、存在抑制因素（感染、 炎症、外伤、甲

7、旁亢、高铝血症）第19页，共28页。非肾性贫血适应症慢性病贫血、HIV感染贫血、外科手术后贫血、早产儿贫血、BMT后贫血MDS贫血：内源性EPO水平633700mu/ml，有效率 0 63%，RA和RAS高于RAEB，可EPO+CSF联合治疗不宜输血的贫血，提供“输血”效益预存自体输血（采血量EPO组5.4u，对照4.1u）第20页，共28页。EPO不良反应高血压 33%高血压脑病 3.35.4%脑梗塞 5% 导管血栓流感样症群 5%第21页，共28页。集落刺激因子（CSFS）种类种类基因染色体定位GM-CSFG-CSFM-CSFMulti-CSF(IL-3)51755第22页，共28页。重组

8、CSFS种类重组细胞糖基化氨基酸序列差异CHO酵母大肠杆菌完全不完全无与人体相同亮代精（23位）+蛋氨酸第23页，共28页。重组CSF种类种类重组细胞商品名rHu GM-CSF大肠杆菌升白能、特尔立、利百多、吉姆欣rHu G-CSF大肠杆菌惠尔血、优保津、粒生素、赛强、吉粒芬、保力津、洁欣、吉赛欣、特尔津rHu G-CSFrHu IL-11大肠杆菌CHO格拉诺赛特迈格尔、巨和粒第24页，共28页。不同集落刺激因子的作用机制CSF来源（细胞）作用靶细胞祖细胞成熟细胞GM-CSFT淋巴、中性粒、巨噬、单核、内皮、纤维母G-CSF巨噬、内皮、纤维母M-CSF多种细胞IL-3T淋巴CFU-blast、GEMM、GM、EO、Meg、BFU-E中性、巨噬、嗜酸粒CFU-GCFU-MCFU-blast、GEMM、GM、G、M、EO、Meg、Baso、BFU-E中性粒单核、巨噬单核、嗜酸、嗜碱粒第25页，共28页。两种集落刺激因子作用比较作用rhGM-CSFrhG-CSF提升中性粒细胞开始作用时间作用持续时间提升其它血细胞作用体外白血病细胞集落形成（平均）显著显著长慢广泛268快短差35第26页，共28页。集落刺激因子的临床作用放化疗引起粒细胞缺乏症 耐受大剂量放化疗、缩短粒缺时间（3d） 减轻粒缺程度、减少感染和抗生素用量、缩短住院天数 化疗结束后