设备清洁验证课件

1、设备清洁验证第1页，共153页。设备清洁验证1、设备清洁验证介绍2、清洁3、多标准分析4、采样与测试5、回收率评估6、建立限度7、清洁验证方案8、举例第2页，共153页。1、设备清洁验证介绍第3页，共153页。1、设备清洁验证介绍1.1定义1.2设备清洁验证1.3相关法律第4页，共153页。1.1 定义清洁：Cleaning净化：Decontamination消毒：Disinfection灭菌：Sterilization 第5页，共153页。1.1 定义清洁去除设备表面上可见异物的行动。净化去除设备表面上不可见物质的行动；物质可能是化学物质或微生物；清洁是净化的前提。第6页，共153页。1.1

2、 定义消毒通过消毒剂的作用去除微生物；消毒剂包括：乙醇、次氯酸盐；必须考虑消毒效果和对产品、工艺设备的影响；细菌残留物也应降低到可接受的水平。第7页，共153页。1.1 定义灭菌杀灭所有微生物形式和孢子；通过高热、灭菌气体、射线灭菌；有活性的污染物生物负荷；无活性的污染物可能保护微生物、降低灭菌效果。第8页，共153页。1.1 定义验证DQ：设计验证IQ：安装验证OQ：运行验证PQ：性能验证设备清洁验证第9页，共153页。1.1 定义关键点：Critical points高浓度区域；难以清洁的区域；被污染后可能污染产品的区域；被污染后可能污染产品的环境。第10页，共153页。1.2 设备清洁验

3、证准备阶段IQ阶段OQ阶段PQ阶段第11页，共153页。1.2 设备清洁验证准备阶段建立限度；确信厂房和待清洁的设备已经过确认；确认清洁工具已经过确认；确认已知成分的清洁剂经过确认；设计具体的清洁程序；确认清洁人员已经过培训。第12页，共153页。1.2 设备清洁验证IQ阶段：核实物料、设备、工具的规格标准确认溶剂产品性质商业名称供应商代码规格标准第13页，共153页。1.2 设备清洁验证IQ阶段：核实物料、设备、工具的规格标准确认溶剂分析报告与设备表面、垫圈、产品的兼容性漂洗方法测试方法使用浓度第14页，共153页。1.2 设备清洁验证OQ阶段采样方法及其评估分析方法及其验证产品残留物测试清

4、洁剂残留物测试其他：电导率、TOC、微生物计数、内毒素等。第15页，共153页。1.2 设备清洁验证PQ阶段实施清洁程序；实施采样计划；实施测试计划。第16页，共153页。设备清洁验证要点研究设备上残留的污染物；评估设备上的残留物的总数量；评估设备上可接受的残留物的最大数量；比较残留的数量和可接受的最大数量；确定要消除的污染物；确定采样表面；确定可接受的标准；确定采样方法；确定分析方法；确定操作次数。第17页，共153页。设备清洁验证要点制定方案；实施验证；完成验证报告检验记录；变更记录；结果的合成；分析和结论。第18页，共153页。1.3 相关法规欧洲EU GMP （第3、4、5章）；PIC

5、 1999.3：验证主计划、安装和运行确认、非无菌工艺验证、清洁验证；法国1996：清洁工艺验证指南（SFSTP）。第19页，共153页。1.3 相关法规USACFR 21 Part 211 cGMP Part C（厂房和设施），Part D（设备），Part J （记录和报告）；FDA 1993：清洁工艺验证检查指南Guide to Inspections of Validation of Cleaning Process (FDA 1993)；Biotechnology Inspection Guide(1991)。第20页，共153页。FDA检查指南主要要求验证的目的建立验证范围（设备/

6、产品/清洁程序）清洁工艺验证程序职责接受标准再验证测试和采样程序经过验证按照验证方案执行达到清洁要求报告结论明确第21页，共153页。FDA检查指南设备设计设备中产品的走向；清洁的部件；部件的设计；人员培训；使用与清洁的时间间隔；微生物学方面。第22页，共153页。FDA检查指南清洁文件程序清洁操作操作者清洁评估 取决于工艺、工艺的复杂性、产品特性。第23页，共153页。FDA检查指南分析方法专属性；灵敏度（LOQ）；没有检测到并不是指没有污染；挑战分析方法和采样方法。第24页，共153页。FDA检查指南采样两种方法直接表面采样漂洗采样 评估整套设备中残留物。第25页，共153页。FDA检查指

7、南采样漂洗方法可采样较大的表面溶解性间接法（电导率、PH、TOC）第26页，共153页。FDA检查指南建立限度FDA不设立限度公司设立自己的限度可采用10PPM最小治疗剂量的1/1000第27页，共153页。2、清洁 Cleaning 第28页，共153页。2、清洁 Cleaning2.1清洁是一种工艺（一个过程）2.2控制点2.3清洁程序第29页，共153页。2.1 清洁是一种工艺（一个过程）第30页，共153页。设备清洁目的避免污染： Avoid contamination；避免交叉污染： Avoid cross-contamination；消除细菌污染： Eliminate bacter

8、ia contamination；第31页，共153页。原料药生产中潜在的污染物API 前体（产物母体）副产品降解产品有机溶剂气体清洁剂钝化剂（如硝酸和磷酸）显象剂（如用于验证喷淋效果的荧光和核黄素）微生物内毒素微粒过滤材质（如木炭、钙铁石）培养基缓冲液垫圈内层（管道和容器）润滑剂第32页，共153页。污染物生物污染物的来源：人员室内空气循环HVAC系统压缩空气系统水处理系统工艺水浴包装材料转移用的容器第33页，共153页。污染物生产用物料污染物的来源：设备润滑剂模具工具表面燃料或油第34页，共153页。污染物其他污染物的来源金属氧化物清洁残留物害虫控制处理物溶解的矿物质第35页，共153页。

9、清洁工艺机械清洁法：通过压力或机械力的作用去除污染物；可在加热的条件下利用水压或汽压的作用去除污染物；因为常用擦洗或研磨材料帮助去除污染物，因此，应避免这些材料留在设备中；机械清洁后常用清洁剂清洁或漂洗以去除残留物；使用不合格的水可能引入二次污染物；压缩空气可能引入污染过的水和润滑油，如供应管线过滤不当。第36页，共153页。清洁工艺化学清洁法：用清洁剂和溶剂去除污染物；去除有机物质效果好，如油；去除无机物和氧化物效果通常较差；特别要注意对机械清洁产生的无机污染物的去除，如金属微粒。第37页，共153页。手工清洁程序Manual Cleaning Procedure手工清洁程序的有效性取决于：

10、清洁程序的设计；清洁人员按照清洁程序进行操作的程度。自动清洁程序的有效性取决于：设备和程序的设计。手工和自动清洁程序最大的不同就是人的因素。 第38页，共153页。手工清洁程序Manual Cleaning Procedure技术和要求对水质的要求：饮用水、PW、WFI；清洁液：稀释和温度；清洁技术：具体的清洁和擦洗技术；必须的设备：浸泡槽、水池、擦洗刷；安全措施。第39页，共153页。典型的CIP技术Typical CIP ProceduresCIP预漂洗碱洗后漂洗酸洗最终漂洗第40页，共153页。CIP法清洁的设备非肠道药生产设备可移动的和固定的容器连接管道粉末合并系统冻干机过滤器液体和口

11、服制剂生产设备干燥、制粉、混合、分装设备可移动的和固定的容器连接管道生物药品液体生产设备培养基准备系统发酵罐细胞处理设备、离心机、匀浆机缓冲液配制系统超滤器可移动的和固定的容器连接管道原料药生产设备结晶化设备过滤器干燥、制粉、混合、分装设备第41页，共153页。CIP法清洁的设备和部件容器弹桶和膜过滤器匀浆机热交换器工艺管道分装机第42页，共153页。CIP法可能清洁的设备的设计标准设备内表面必须光滑且能耐清洁溶液和溶剂的腐蚀；整个工艺，包括设备和管道必须可以排空；垫圈、密封圈必须无裂缝，经FDA认可的橡胶制成；夹钳形关节；所有管道应有倾斜度以利于排空，每英尺1/161/8英寸的倾斜度；无死角

12、。第43页，共153页。清洁是一种工艺设备Aachine材料Material方法Methods 人员Man 环境Medium 第44页，共153页。描述要验证的清洁工艺方法学工艺待验证的清洁程序；俘虏程序：采样、测试程序。物料：什么物料：被清洁的产品、清洁剂、溶剂数量质量来源第45页，共153页。描述要验证的清洁工艺环境区域描述布局环境：级别其他用途人员数量资格培训更衣和行为 第46页，共153页。描述要验证的清洁工艺设备物料和设备/工具描述（要清洁的工艺和清洁程序）名称（型号、标志、识别）位置IQ/OQ文件维修/校验程序操作程序第47页，共153页。清洁工艺陈述对工艺的不同步骤进行定义条件期

13、望的和测试结果第48页，共153页。清洁工艺陈述书面描述每一步骤操作前的状态操作定义结果控制参数第49页，共153页。描述工作条件生产/在此前的步骤物料步骤批量设备状态（清洁验证的区域及工具）第50页，共153页。描述工作条件最差条件批量等待时间物料或供应商的选择人员（数量）辅助的或相关的操作（维修、调解、测试）产品类型工艺的高限和低限第51页，共153页。2.2 控制点第52页，共153页。主要控制点待清洁设备的性质待消除的污染物的性质设备的清洁能力清洁方法清洁程序清洁工具清洁剂清洁剂溶解清洁测试方法人员验证方法第53页，共153页。待清洁设备的性质什么设备何用途功能待清洁的设备的确认第54

14、页，共153页。待消除的污染物的性质化学性质数量溶解性毒性第55页，共153页。设备清洁能力研究设备的结构识别所有的部件可日常拆卸的部件不能拆卸的部件（安全、调解）找出与产品接触的部件物料在设备中的流向表面材料的性质第56页，共153页。设备清洁能力研究表面状况（光滑、粗糙）焊接辅助部件的安装（探头、传感器、搅拌器、阀门）易接近/形状与清洁剂的兼容性与清洁工具的兼容性设备所在的环境（洁净室）第57页，共153页。清洁方法在线清洁 CIP(Cleaning In Place)；离线清洁 COP(Cleaning Out Place)；手工擦洗 Manual Scrubbing/Wiping；高低

15、压喷洗 High and Low Pressure Spray；浸泡 Soaking/Immersion；在线灭菌 SIP(Sterilization In P lace)。第58页，共153页。清洁程序为什么去除什么如何做清洁方法不同的步骤地连续性记录第59页，共153页。清洁工具性质描述规格确认第60页，共153页。清洁剂清洁剂的性质规格使用剂量作用类型漂洗方法（溶剂、数量）测试方法与待清洁的表面的化学兼容性与待去除的产品的兼容性测试文件第61页，共153页。清洁剂的溶剂性质规格与清洁剂的兼容性测试文件第62页，共153页。清洁测试方法采样方法采样方法评估测试方法测试方法验证测试计划：位置

16、、频率、样本类型、测试方法定义可接受的限度：产品和清洁剂的最大容许残留量采样和测试记录第63页，共153页。2.3 清洁程序第64页，共153页。2.3 清洁程序目的范围参考文件职责工具和物料程序采样和测试频率记录不符合的处理Objective Scope Refrence Responsibility Tools and Material Procedure Sampling and TestingFrequency Records Treatment of Non Conformity第65页，共153页。清洁程序目的范围设备工作条件参考文件GMP验证文件技术文件第66页，共153页。清洁

17、程序职责谁做什么工具和物料列出对工具和物料的要求溶液的配制程序方法的每个步骤第67页，共153页。清洁程序采样和测试采样方法采样计划样品的贴签和运送测试方法接受标准频率清洁测试第68页，共153页。清洁程序记录卡片标签不符合的处理第69页，共153页。3、多标准分析Multi-Criteria Analysis第70页，共153页。多标准分析步骤1：设备/产品分组步骤2 ：按照清洁难度对产品分类步骤3 ：按照溶解性对产品分类步骤4 ：按照活性/毒性对产品分类步骤5 ：选择验证的产品第71页，共153页。多标准分析步骤1：确定按照相同程序进行清洁的设备/产品组Syst.1Syst.2Syst.3

18、Syst.4Pdt APdt BPdt CPdt DPdt E第72页，共153页。多标准分析步骤2： 对每个产品的清洁难易程度打分，14分1分：容易清洁2分：相对容易清洁3分：难以清洁4分：很难清洁第73页，共153页。多标准分析CleanabilitySyst.1Syst.2Syst.3Syst.4Pdt A1Pdt B4Pdt C2Pdt D3Pdt E3第74页，共153页。多标准分析步骤3：确定产品的溶解性如果产品只含有一种API，按该API的溶解性确定如果含有几种API，以溶解度最低的API计如果没有API，则以浓度最大相对难溶的组分计按照溶解度打分，1分（全溶）4分（不溶）第75

19、页，共153页。多标准分析Cleanability SdulailitySyst.1Syst.2Syst.3Syst.4Pdt A12Pdt B44Pdt C22Pdt D33Pdt E31第76页，共153页。多标准分析步骤4：按照毒性/活性对产品分类根据产品及其开发阶段，考虑最小治疗剂量（Minimum Therapeutuic Dose，MTD）或致死剂量（Lethal Dose，LD50）考虑最有活性的药品剂型因为MTD和LD50不同，我们使用中间参数最大允许携带量（Maximum Allownble Carry Over，MACO）MACO：产品A能进入到产品B中而不导致风险的最大量

20、。第77页，共153页。多标准分析MACO= SFLDSDSBSNOBEL70kgSBS：最小批量（Smallest Batch Size）NOBEL：不可观察到效果的水平（Not Observable Effect Level）（ LD50 510-4）LDSD：在设备中生产产品的最大日剂量（Largest daily dose of the product manufactured in the equipment）70kg：人的体重（Man of Stockholm）SF：安全系数（Security factor）第78页，共153页。多标准分析SBS：最小批量（Smallest Bat

21、ch Size）MTD：最小治疗剂量（Minimun Therapeutical Dose）LDSD：在设备中生产产品的最大日剂量（Largest daily dose of the product manufactured in the equipment）SF：安全系数（Security factor）MACO= SFLDSDSBSMTD第79页，共153页。多标准分析为了将和MTD转换到MACO中，SBS、SF和LDSD在两个公式中必须是相同的值。即： MTD=NOBLE70kg= LD50510-470kg第80页，共153页。多标准分析MTD or LD50 MACO (mg)Sys

22、t.1Syst.2Syst.3Syst.4Pdt A0.01mg0.01Pdt B2mg2Pdt C150mg/kg4.5Pdt D0.25mg0.25Pdt E220mg/kg6.6第81页，共153页。多标准分析 注意！MACO越小，毒性越大。第82页，共153页。多标准分析选择表中哪个值？MACO的倒数或给MACO的倒数打分例： -MACO的倒数 得分 -0.10.99 1 - 19.9 2 - 1099 3 -1001000 4第83页，共153页。多标准分析MACOMACO-1NOTEPdt A0.011004Pdt B20.51Pdt C4.50.221Pdt D0.2542Pdt

23、 E6.60.151第84页，共153页。多标准分析步骤5：选择要验证的产品考虑三个标准清洁难度溶解性活性/毒性三个数字相乘获得最大值的产品就是要验证的产品第85页，共153页。多标准分析Cleanability Note Sdulaility Note NoteMACOAnalysis CriteriaSyst.1Syst.2Syst.3Syst.4Pdt A1248Pdt B44116Pdt C2214Pdt D33218Pdt E3113第86页，共153页。多标准分析Cleanability Note Sdulaility NoteMACO 10-1Analysis CriteriaS

24、yst.1Syst.2Syst.3Syst.4Pdt A12100200Pdt B440.58Pdt C220.220.88Pdt D33436Pdt E310.150.45第87页，共153页。多标准分析优先选择毒性最强的产品对上例，验证：设备1：产品D设备2：产品A或B设备3：产品D设备4：产品A第88页，共153页。4、采样与测试Samping and testing第89页，共153页。采样原则方案 The protocol代表性 representativity频率 frequency数量 quantity采样点 sampling location识别 identification所

25、用仪器及技术 Instrumentation and technical aspects.第90页，共153页。采样方法Sampling Methods第91页，共153页。采样方法必须表明污染物的分布可通过推断来评估设备表面上的残留量每台设备至少3个采样点第92页，共153页。采样方法漂洗液采样采样容易设备总的表面采样可进行定量测试：产品残留物、清洁剂、微生物、内毒素、TOC等。漂洗液数量受到限制残留物溶解性第93页，共153页。采样方法表面采样通过试纸或接触平皿采样采样表面积已知可采集粘在设备表面的残留物可进行定量测试可进行回收率评估可精确定义采样程序对密闭的设备不适用第94页，共153页

26、。采样方法采样点罐的垫圈法兰非卫生接口管口罐内壁搅拌器第95页，共153页。采样方法采样材料回收率已知材料与方法之间不存在干扰尽可能使惰性的第96页，共153页。采样方法溶剂的选择污染物的溶解性污染物的性质（生物学、化学性质）被采样的表面的性质采样材料操作容易性第97页，共153页。采样方法样品处理程序重现性（至少3次）回收率大于或等于50%，变异系数不超过10%。 第98页，共153页。测试方法Testing Methods 第99页，共153页。分析方法选择标准准确度专属性定量限检测限线性重复性/重现性工作难易度物料的可提供性成本经验第100页，共153页。TOC法假阳性（试纸释放出来）大

27、气尘土微粒如果验证合格，特异方法与TOC法之间应存在相关关系第101页，共153页。TOC法优点快速可在线检测简单准确非特异也可测出悬液中的炭干扰采样方法第102页，共153页。5、回收率评估第103页，共153页。回收率评估目的证明采样方法及相关的分析方法能显现出表面上已知污染物数量的能力。第104页，共153页。回收率评估准备所需的溶液确定稀释方法，样品体积和表面。将溶液涂于表面采样重复操作研究重现性第105页，共153页。回收率评估一个完全的研究需要：涂抹方法采样方法分析方法程序结果的解释没有这些研究，验证结果是难以承认的。第106页，共153页。回收率评估分析方法验证将证明：测试限度定

28、量限度在工作浓度范围内方法的线性规格标准（溶剂、清洁剂、产品的降解物、采样材料）工作浓度范围内的准确度重现性重复性第107页，共153页。回收率评估选择的溶剂对分析方法无干扰；提取溶剂不得将污染物稀释到量化限度以下；样品等待时间不得影响测试；清洁剂分析方法由供应商提供。第108页，共153页。回收率评估涂布涂布的表面应限定；涂布已知数量的污染物；是涂布的表面按照真实情况干燥；用经过校验的滴管涂布；涂布的浓度接近研究值或接近检测限和定量限。第109页，共153页。回收率评估可涂布不同类型的溶液只有污染物污染物和已知浓度的降解产品只有降解产品只有清洁剂或加上污染物或降解产品只有溶剂第110页，共1

29、53页。回收率评估采样：试纸的选择对分析方法显中性与溶剂兼容性吸附并释放污染物的能力试纸：通常用棉签，但是对TOC不适用 Polyester（聚酯）is adequate for TOC.第111页，共153页。回收率评估采样采样技术必须具有重现性试纸应潮湿擦拭擦拭方向和次数试纸的组成、尺寸和形状采样模型的尺寸和形状样品的贮存/运送/保存条件第112页，共153页。回收率评估程序戴手套，并在每次操作之间清洁涂布之前对各表面采样以检测背景噪音足够的测试次数（最少3次）第113页，共153页。回收率评估回收率= 涂布量 采样量-背景噪音100%Recovery= Laying quantity S

30、ampling quantity-Noise background100%第114页，共153页。回收率评估结果解释变异系数不超过10%回收率至少为50%如何确定方法的回收率？回收率为3次结果中的最低值。第115页，共153页。6、建立限度第116页，共153页。建立限度规则根据实验室确定根据与产品有关的标准确定现实的，合理的，可证实的。第117页，共153页。建立限度 注意！注意采样和提取的回收率；通过最大采样评估设备上的残留量；应用安全系数；注意产品1和产品2给药途径；选择产品2的最小批量第118页，共153页。建立限度 方法学评估清洁后设备上的残余量；评估产品1在产品2 最大日剂量中的最

31、大残留量；推算产品1在清洁后可接受的最大限度。第119页，共153页。限度计算根据MTD（最小治疗剂量，Minimum Therapeutic Dose）计算限度。最大日摄入剂量的计算（ADI：可接受的日摄入量）（ADI：Acceptable Daily Intake）ADI= SFLD500.000570kg=MTDSF第120页，共153页。限度计算MACO为设备的最大限度；此限度应当与通过样本评估出的总量比较，并考虑方法的回收率。MACO=Maxi daily dose for lot B ADIWeight of the lot B 第121页，共153页。限度计算B批量为设备可能生产

32、的最小批量安全系数（Security factors，SF）局部用药（Topical forms）：100口服药品（Oral forms）：100-1000注射剂 （Injectable forms）：1000-10000试验用药（Essays forms）：10000第122页，共153页。接受标准化学残留物可接受的标准AC=MACOSS：与产品接触的设备的表面积第123页，共153页。限度计算这些数字是非官方的，可在一般的文献中找到。应用数据LD50=419 mg/kg（口服 Oral forms）； 85 mg/kg（静脉注射 IV）；Less weight of the lot（最小批

33、量）=40 kg；Largest daily dose（最大日剂量）=300mg。第124页，共153页。限度计算产品2的给药途径为口服NOEL=419 mg/kg0.000570 kg=14.665 mgADI=NOEL/SF=14.665 mg/100=0.147 mgMACO =ADISBS/LDSD =0.147 mg40000000 mg/300 mg =19600 mg =19.6 g第125页，共153页。限度计算产品2的给药途径为注射（静注）NOEL=85 mg/kg0.000570 kg=2.975 mgADI=NOEL/SF=14.665 mg/5000=0.000595

34、mgMACO =ADISBS/LDSD =0.000595 mg40000000 mg/300 mg =79 mg第126页，共153页。限度计算举例第127页，共153页。建立可接受的标准Establishing Acceptance Criteria最小治疗剂量的1/1000特大剂量产品不适合：允许残留量大，与其他标准相矛盾；特小剂量产品不适合：允许残留量低于分析方法检测限；只考虑API的残留，而不考虑其他污染物。10PPM设备表面较小的产品不适合，与其他标准相矛盾；只考虑API的残留，而不考虑其他污染物。目测清洁100mg/4平方英寸。第128页，共153页。建立可接受的标准Internation Pharmaceutical Federation(F.I.P.,199