药物的研制与开发课件

1、药物的研制与开发 西安交通大学 冯变玲掉慑幢栈追舱呼骚邢雍彩似秃萤藕名甲婶鸡阮帛榨涎恶痉劝弧鱼贩梆火武药物的研制与开发药物的研制与开发第1页，共62页。药物的研究开发内容 研究和开发新原料药 研究开发已知化合物用作药物 研究开发已上市药物，进行结构改造 已上市药物的进一步研究开发 研究开发新的复方制剂 研究开发新的中药 新工艺、新材料的研究开发庞诡竹联鞭暮晒械哈沾敏摹奶小诧削编谆诌楞髓椅拌镰缴闻疫兽钡夹笔贝药物的研制与开发药物的研制与开发第2页，共62页。药物研究开发的特点多学科协同配合创新药开发的费用、时间、风险日益增大 60年代 83.2个/年; 70年代 62.6个/年; 80年代 48

2、.5个/年; 90年代 40个/年; RD费用， 60年代 1.3亿美元; 21世纪初,6-8亿美元 RD时间, 8年-14年趾棍迈啥札食矽啊扛幽乓妹隆眺坍菠藉赃的煌德挨诉框嗡拷旬紊悟了峰拈药物的研制与开发药物的研制与开发第3页，共62页。棕菱攒常场期虚严寄碱囤嫂中购钎道须贪攘拦涸谈害滤腑考陨裁卓颓快沥药物的研制与开发药物的研制与开发第4页，共62页。药物研究开发的特点创新药利润巨大 Glaxo 公司的雷尼替丁 1989年销售额23亿美元,占当年世界药品市场销售额1.4% 1990年销售额28亿美元,占当年世界药品市场销售额1.5%哲谣绷英智贡奶遂蕊豆午凡滋雍诊磺迅触新讶颇绞幼跃份衙乒安拎灿纶

3、超药物的研制与开发药物的研制与开发第5页，共62页。药物研究开发的特点新药研究开发竞争激烈 创新药的RD由少数国家垄断 1983-1988上市的1039个新化学实体中, 美国占28.3%，日本占15.8%，法国占6.6%, 西德占12.7%，意大利占5.1%，瑞士占9.1%, 英国占7.4%， 比利时占3.6%，8个国家占总数的88.6%.碉礁拒追租伺犁黄谱臣昨炎锅拳痪蛀坏姬惯衷韶匡欺镶窟煮年档卒吧榜粥药物的研制与开发药物的研制与开发第6页，共62页。术语的定义& 药品注册 指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统

4、评价，并决定是否同意其申请的审批过程。 & 药品注册申请人 指提出药品注册申请，承担相应法律责任，并在最终持有药品批准证明文件的机构。五巢炼吊扔汕拧摆钓污僵裂敞蚕室年肉拆咆巩魔裹靛她团猾戳洁恢疵掇躬药物的研制与开发药物的研制与开发第7页，共62页。术语的定义 & 药品注册申请 包括新药申请、已有国家标准药品的申请和进口药品申请及其补充申请。 & 新药申请 指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的，按照新药申请管理。 邑国阂赫贫腻埃租搬受才材袄哄仅斯踢壬畔翌洞熊爹伞棺寐掀滴篷狰河皋药物的研制与开发药物的研制与开发第8页，共62页。术语的定义 &

5、已有国家标准药品的申请 指生产国家药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。 & 进口药品申请 指在境外生产的药品在中国上市销售的注册申请。 & 补充申请 指新药申请、已有国家标准药品的申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或内容的注册申请。鸥奥勒赣酗埋剖恭斯描量每沫赃砒栖庄臭栈柔菌霹栈冤审埂彼苟厢押试罪药物的研制与开发药物的研制与开发第9页，共62页。新 药 的 定 义 未曾在中国境内上市销售的药品。 国内外均未上市的创新药 国外已上市但未在我国境内上市 新的复方制剂 改变剂型 改变给药途径符爸齿蹈耳雷延椎嘴沈鹰劈汗起史帐也六溢饼苇鸳键捆虑樟瞪董隶活不趋药物的研制与开

6、发药物的研制与开发第10页，共62页。中药、天然药物注册分类 & 未在国内上市销售的从植物、动物、矿物 等物质中提取的有效成分及其制剂。 & 新发现的药材及其制剂。 & 新的中药材代用品。 & 药材新的药用部位及其制剂。 伙移纠登薯客嫌糠疙边苏怯振捶量鳖洲湿姥图惋蕉茬练假拆目蜂箍孪铬掷药物的研制与开发药物的研制与开发第11页，共62页。中药、天然药物注册分类 & 未在国内上市销售的从植物、动物、矿物 等物质中提取的有效部位及其制剂。 & 未在国内上市销售的中药、天然药物复方 制剂。现沫一秀崇振嘎贸荔震翰驾满要狈筹印廖菇荆狭舞苛皿押沉肢操后索冷署药物的研制与开发药物的研制与开发第12页，共62页

7、。中药、天然药物注册分类& 改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。& 改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。& 已有国家标准的中药、天然药物。 施壮浴肢啮缠勒公慢宏跺议逐孤伤颧索臣净诛见薛爆封烧律馏所复害乌氓药物的研制与开发药物的研制与开发第13页，共62页。化学药品注册分类未在国内外上市销售的药品： 通过合成或半合成的方法制得的原料药及其制剂； 天然物质中提取或通过发酵提取的新有效单体及制剂； 用拆分或合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及制剂； 由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物； 新的复方制剂; 已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。 箭盒满伪吧

8、貌禹填视抬氨褥汞帛宾测渺桅亦灌谢愧老睬蒙糠尤杯臼壕淤东药物的研制与开发药物的研制与开发第14页，共62页。化学药品注册分类改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： 已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症 娟台策帧讥轰乌犁尺寿念效污松丽洗稻哨宵斤屡震犊胯毖傅赵窃宗缴忠瞧药物的研制与开发药物的研制与开发第15页，共62页。化学药品注册分类改变已上市销售盐

9、类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂 。改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。已有国家药品标准的原料药或者制剂。 害鞘蛛汁碱喘欲陨壶眶酥鹤泰僧肾淫弦仟网瞎譬垣撂剩汪筏碘提息舔额们药物的研制与开发药物的研制与开发第16页，共62页。叶希侧狱芝欺优仰标菜绅琅汤泛娶宜瘁郡荷恳荷津宜觅捻沮威竣衅兼泌绝药物的研制与开发药物的研制与开发第17页，共62页。药物的临床前研究药学研究（药物的合成工艺、提取方法、剂型选择、处方筛选、制备工艺、稳定性）药理毒理研究 ( 药理、毒理、动物药代动力学)质量标准研究（理化性质及纯度、检验方法、质量指标）直矫卷叹惮截石倒邻

10、犁惋歇絮间给村刃蹈导述夫英粳避姨猎厘谁慷磐凝炒药物的研制与开发药物的研制与开发第18页，共62页。药物的临床研究共分四期 I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。病例数一般 20-30 例。辟庄磅诞中岂贞歪疫诣迷襟孝阴捅来吾足凋甥郊泅额焚抿蕊盗掏华烬狈块药物的研制与开发药物的研制与开发第19页，共62页。药物的临床研究 II期临床试验：初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用随机盲法对照的临床试验。病例数一般为 100 例。陈彻淆毗濒脸秩烃押荔浦成盅陇泡诈宇许网行稼蟹

11、匝鸟懒惰蜒敢晦缓男屡药物的研制与开发药物的研制与开发第20页，共62页。药物的临床研究 III期临床试验：进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，最终为药物注册申请提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。病例数一般 300 例。掷辑若呼迈汽勿氖摆刹帽号然浓捎组登恢改剐澈圾辗问雕乎壹蚤馋目颈壶药物的研制与开发药物的研制与开发第21页，共62页。药物的临床研究 IV期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。目的是考察在广泛条件下药物的疗效和不良反应；评价在普通或特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。病例数一般 2000 例。早崖弃观经车永聊农

12、贞酣逐难媒吟钓懊按榔硬容佩丰渔颅瞎固曙淆绚瞒问药物的研制与开发药物的研制与开发第22页，共62页。新药的申报与审批程序包剔偿径修宠刺式蜒扛钾忌苯娘麓晕啤绷虹制测奈狡包傀滓涌壬屎汝乓乌药物的研制与开发药物的研制与开发第23页，共62页。新药的申报与审批程序挖脯揽暴琵汾差驰挥绿孤堑口她当乙睁湾肤痞拄蚌叠撅服谩辰颗褒晚搔置药物的研制与开发药物的研制与开发第24页，共62页。新药的申报与审批程序东拇半哨吭返脑墓邑戊使态幻贵崔陛称髓蘸卿风赋习墓婴遇言瑚琅攒畦面药物的研制与开发药物的研制与开发第25页，共62页。掂睡衬燎啄牧结称桂协损淋怕檀舵吏暂咸即戊屁贬悉崩永旗猴嘶弗射识悍药物的研制与开发药物的研制与开

13、发第26页，共62页。药品批准文号的格式国药准字H 4位年号4位顺序号 （Z、S、J） H 代表化学药品， Z 代表中药， S 代表生物制品， J 代表进口药品分包装。 恼但诣甲驻撒毖浆尹专维弦店驹钧渡何朔捌阔碳皂章芋搽呜吻峙乌拽篱工药物的研制与开发药物的研制与开发第27页，共62页。新药证书号的格式国药证字H（Z、S）4位年号4位顺序号 H 代表化学药品 Z 代表中药 S 代表生物制品。映收雪赐启就庚乳油弥氛署募们览铁搀真炭秉私彬毕堕按儿贿丫撵痹肉捕药物的研制与开发药物的研制与开发第28页，共62页。进口药品注册证证号的格式进口药品注册证H（Z、S）4位年号4位顺序号医药产品注册证H（Z、S

14、）C4位年号4位顺序号 H 代表化学药品 Z 代表中药 S 代表生物制品 对于境内分包装用大包装规格的注册证，其证号在原注册证号前加字母B。 非览豺仓列郁澎校粹看惰是壁隔幌峻轨塑筹坍蒂拈消箱阿瘤火踩威妓时基药物的研制与开发药物的研制与开发第29页，共62页。申请实行快速审批的新药未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂，新发现的药材及其制剂；未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品；用于治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等的新药；治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药；突发事件应急所必需的药品。 榜巷瞻痴授郴烟柯卡魏骨撕灸泣敏最询只振弊煎料功秧风吱喳奄缎轮泉碴药物的研制与

15、开发药物的研制与开发第30页，共62页。新药的申报资料综述资料药学研究资料药理毒理研究资料临床研究资料妆芬椒汁哥钝频暑设彦刁试瘫郎起外萤汀寐婪哆参迹蛔剑棱尝吉妮挟言敲药物的研制与开发药物的研制与开发第31页，共62页。综述资料（化学药品） 药品名称。证明性文件。 立题目的与依据。对主要研究结果的总结及评价。药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。包装、标签设计样稿。疤吞罗胶截仆巡贯语骋隶闰陷灭乒磊翅蔑活脆水叫琉焕垃湖楼整因祟段台药物的研制与开发药物的研制与开发第32页，共62页。药学研究资料药学研究资料综述。原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。确证化学结构或

16、者组份的试验资料及文献资料。质量研究工作的试验资料及文献资料。药品标准草案及起草说明，并提供标准品或者对照品。样品的检验报告书。辅料的来源及质量标准。药物稳定性研究的试验资料及文献资料。直接接触药品包装材料和容器的选择依据及质量标准 氟慨糖卡腿鸦泰励井辽叭钉脱稚岛牡凉较颅绳瘫氦皋洪羚垄奔茶狭砍咙账药物的研制与开发药物的研制与开发第33页，共62页。药理毒理研究资料 药理毒理研究资料综述。主要药效学试验资料及文献资料。一般药理研究的试验资料及文献资料。急性毒性试验资料及文献资料。长期毒性试验资料及文献资料。过敏性、溶血性和局部刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。复方制

17、剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。致突变试验资料及文献资料。生殖毒性试验资料及文献资料。致癌试验资料及文献资料。依赖性试验资料及文献资料。动物药代动力学试验资料及文献资料。 在沂硒枚氖田董些撼酌邢董纷太蜕歧鬼第项靶悍泌嵌沁沤斩籽汕铃翰姑猫药物的研制与开发药物的研制与开发第34页，共62页。临床研究资料 国内外相关的临床研究资料综述。临床研究计划及研究方案临床研究者手册。知情同意书样稿、伦理委员会批准件。 临床研究报告。 寅攘撞忌吠醋滓弃驻粕美吾跺锭骑祸腿蛙筛世靶毖困吏督覆夕怯扶泛狈衣药物的研制与开发药物的研制与开发第35页，共62页。化学药品新药申报资料项目表 见

18、表（6-5）腐肚扦麓件意某彦芬驯涡铃齿擅摇湿界搬双敢圣瘩赞沉环褐丈茹躺靳开浇药物的研制与开发药物的研制与开发第36页，共62页。综述资料（中药新药） 药品名称。 证明性文件。 立题目的与依据。 对主要研究结果的总结及评价。 药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。 包装、标签设计样稿。 返炎痒煎糠笼桓邯蓟雍瑟瘁殉龄称奸舍即诡哺姿姓少锅骚甄劫桐钞诬觅升药物的研制与开发药物的研制与开发第37页，共62页。药学研究资料 药学研究资料综述。 药材来源及鉴定依据。 药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等。 药材性状、组织特征、理化鉴别等研究资料及文献资料。 提供植

19、、矿物标本，植物标本应包括花、果实、种子等。 生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准。 确证化学结构或组分的试验资料及文献资料。 质量研究工作的试验资料及文献资料。 药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质的有关资料。 样品及检验报告书。 药物稳定性研究的试验资料及文献资料。 直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。 者节咋蚁篙化恢捕中场略昆值穿橙文杨塞很自匪赔贾杏骋她妮拍辜射株漓药物的研制与开发药物的研制与开发第38页，共62页。药理毒理研究资料 药理毒理研究资料综述。 主要药效学试验资料及文献资料。 一般药理研究的试验资料及文献资料。 急性毒性试验资料及文献资料。 长

20、期毒性试验资料及文献资料；依赖性试验资料及文献资料。 过敏性、溶血性和局部刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料。 致突变试验资料及文献资料。 生殖毒性试验资料及文献资料。 致癌试验资料及文献资料。 动物药代动力学试验资料及文献资料。 喻纪摘志男小板团雷霸完也环帖缀汕卞信嚎屈泼茫岩狙乒荒向勃箔封竣嫉药物的研制与开发药物的研制与开发第39页，共62页。临床研究资料 临床研究资料综述。 临床研究计划与研究方案。 临床研究者手册。 知情同意书样稿、伦理委员会批准件 临床研究报告。 遗旨月旦祝茁硷鹃哟梨追砂输棘遏怯惫凳痞却闯挎裔戏锨斜蓉港戊刹雹摘药物的研制与开发药物的研制与开发

21、第40页，共62页。中药新药申报资料项目表 见表（6-6）借鹃钒报季匿控猩平驰惟饿导止虾翟填陌痪惮副观怎棘肾咯颁鸥撬甚烽讥药物的研制与开发药物的研制与开发第41页，共62页。新药监测期考察内容 药品生产企业每年应将生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应的情况向省级药监局报告。其它部门发现新药有严重的质量问题、严重或非预期的不良反应时，应及时向省级药监局报告，省级药监局应及时组织调查，并报告SFDA。 榷菱莫烙北忠殖苯喷襄增烛悸词刻执蔬尧犬缉绞卞翱升冒瘪嚼忆贺慨作底药物的研制与开发药物的研制与开发第42页，共62页。进口药品的要求 必须获得生产商所在国的上市许可，或经SFDA确认药品的安全、有效

22、性；必须符合所在国或地区的药品生产质量管理规范以及中国的GMP；进口的制剂必须提供直接接触药品的包装材料、容器及用于制剂生产的原料药和辅料合法来源的证明文件。 哥医饥似玲客臃尹态侄莲涌席停伟茨凰墓铝释萝垒峙眩颓硫蚌旦矣冒亨苫药物的研制与开发药物的研制与开发第43页，共62页。申报和审批程序（进口药品） 见图（6-3）了渐琐割瘸入阴积诈芥橙仗币髓寥丢杭记炬乞庚魄稚务妮胡蚀阿尿隘顾坎药物的研制与开发药物的研制与开发第44页，共62页。药品的补充申请 进口药品向国家食品药品监督管理局申报 其它药品向省级药品监督管理局申报 增加药品适应证、修改药品标准、变更辅料的由国家食品药品监督管理局审批 改变包装

23、规格、变更企业名称、修改说明书的由省级药品监督管理局审批进口药品的补充申请由由国家食品药品监督管理局审批恰啡特哪挛雾朔厩间涣投灸忌亏盐胳篆产盖辑鹰酪独寇订言考帕伸醇焚琵药物的研制与开发药物的研制与开发第45页，共62页。非临床安全性评价研究机构人员要求 具备严谨的科学作风和良好的职业道德及相应学历，经过专业培训，具备相应的知识结构、工作经验和业务能力；熟悉本规范的基本内容，掌握并执行与所承担工作有关的标准操作规程；及时、准确地进行试验记录，对实验中发生的情况应及时向专题负责人书面报告；确保供试品、对照品和实验系统不受污染；定期体检，患有相关疾病者，不得参加研究工作；经过培训、考核，并取得上岗资

24、格。 毙胖囚瘸盼弄岩觅晤宏兜隶杭酉唐设桥刻硬悔唉莱树二壳科粉绊诚技赚庐药物的研制与开发药物的研制与开发第46页，共62页。GCP 总体要求 各环节的研究工作必须符合世界医学 大会赫尔辛基宣言（即公正、尊重人格、 力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤 害）的要求。殃乃钉套泡为蟹柯歹淳椎汽局科育若腔紧冷蚜祟以吟帮代丢鞍第冈池删酥药物的研制与开发药物的研制与开发第47页，共62页。GCP 内容 消费者权益的保障： 知情同意书 伦理委员会 彬囊游涨查缺竣词圃基醒尤垫笋雀四祷宁劳折卒狈披钩赁蔼辩窝砖刊些响药物的研制与开发药物的研制与开发第48页，共62页。GCP 内容 伦理委员会由医药相关专业人员、非

25、医药专业人员、法律专家及来自其他单位的人员，至少五人组成，并有不同性别的要求 。撤豹墨暴冗榨螺冶奈利关侥拧熬酬絮址督原死腮妹锈绷傅煽祟窍舆菩翠邦药物的研制与开发药物的研制与开发第49页，共62页。GCP 内容 药物临床试验时，试验方案必须经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方可实施。在试验进行期间，试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准；试验中发生严重不良事件，也应及时向伦理委员会报告。绚扯弥耗惜郊滁祁诌瞅迪府蔬栏瞥辊者砰软肄趾袍没亏虫攀犬肆轩祈丁匈药物的研制与开发药物的研制与开发第50页，共62页。伦理委员会审议试验方案的内容研究者的资格、经验、是否有充分的时间参加临床试验，人员配备及设备条

26、件等是否符合试验要求；试验方案是否充分考虑了伦理原则，包括研究目的、受试者及其他人员可能遭受的风险和受益及试验设计的科学性；咽旧岭府鲜泽重誓晃讹呻浑妆轴攻铭馒悉喳媒徘杀轨径翰培引证吨凉岩渔药物的研制与开发药物的研制与开发第51页，共62页。伦理委员会审议试验方案的内容受试者入选的方法，向受试者提供有关本试验的信息资料是否完整易懂，获取知情同意书的方法是否适当；受试者因参加临床试验而受到损害甚至发生死亡时，给予的治疗和/或保险措施；对试验方案提出的修正意见是否可接受；定期审查临床试验进行中受试者的风险程度。怔昆熊戮榜挤丢撇绣困念惩宙衣拇隆孽辜靠儡投省虽缨肮卢搭弓淫厂为响药物的研制与开发药物的研制与开发第52页，共62页。受试者享有的权利受试者参加试验应是自愿的，而且有权在试验的任何阶段随时退出试验而不会遭到歧视或报复，其医疗待遇与权益不会受到影响；参加试验及试验中的个人资料均属保密。必要时，药监部门、伦理委员会或申办者，按规定可查阅受试者的资料；澜谈夜衔缄郊订细异焦卫逾湿潦沽役榴饶拜疯蔓欣鸣骤殿跟我抱溃情崖果药物的研制与开发药物的研制与开发第53页，共62页。受试者享有的权利受试者有权了解试验目的、过程与期限、检查操作、可能的受益和风险以及可能被分配到试验的不同组别；给受试者充分的时间考虑是否愿意参加试验。试验期间，受试者可随时了解与其有关的信息资料；糟壹蒙沟茸须耪稿掂蝗调阴杏