药理学教学课件：第二十四章 肾素-血管紧张素系统药理

1、第二十四章 肾素-血管紧张素系统药理(renin-angiotensin system,RAS)RAS构成提纲RAS功能抗RAS活性药物RAS最新研究进展教学目标掌握：ACEI、 AT1受体拮抗药作用、 应用、不良反应熟悉：常用药特点；ACEI与AT1 受体拮抗药作用比较了解： ACEI药物分类 病 例 患者，女，61岁，工程师，高血压病史10年，近一年经常出现活动后心悸气短，近一周过劳后加重。 查体阳性所见：BP 160/110mmHg ，脉搏98次/分，呼吸22次/分，口唇发绀，颈静脉怒张，心脏向两侧扩大，心律整，肝脾肿大且质软，双下肢浮肿。 诊断：高血压病期、慢性充血性心力衰竭 治疗：？

2、血管紧张素原Ang缓激肽失活Ang 肾素肾小球旁 细胞氨基转肽酶AT1AT2收缩血管+醛固酮促细胞增殖释放NO，对抗AT1Ang ACE 糜酶旁路 RAS构成RAS的功能肾脏心脏AngIAngIIAT1ACE收缩，血压升高血管重构血管 减少Na+、水排泄，促K+排泄 减少肾血流量心肌肥厚、纤维化（+）血管AT1-R, 直接收缩（+）髓质AT1-R ，促进AD、NA释放（+）突触前膜AT1-R ，促进NA释放（+）皮质，促醛固酮释放（+）交感神经放电活动Ang升高血压机制血管紧张素原Ang缓激肽失活Ang 肾素氨基转肽酶AT1AT2收缩血管+醛固酮分泌、促细胞增殖释放NO，对抗AT1Ang AC

3、E 糜酶旁路 抗RAS药物第二节 血管紧张素转化酶抑制药angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI卡托普利与ACE的活性部位结合示意图常用ACEI药物分类1）巯基（-SH）：卡托普利2）羧基（-COOH）：依那普利3）磷酸基（POO-）：福辛普利活性药与前药（prodrug） 依那普利依那普利酸，可与Zn2+结合 福辛普利福辛普利酸，可与Zn2+结合强持久血管紧张素原Ang缓激肽失活肽Ang 肾素氨基转肽酶AT1AT2收缩血管+醛固酮促细胞增殖释放NO，对抗AT1Ang ACE 糜酶旁路 【ACEI基本药理作用】【ACEI基本药理作用】一、抑制A

4、CE，减少AngII生成二、保护缓激肽（Bradykinin，BK）活性 保护血管内皮C、抗A硬化 抗心肌缺血、心肌保护 增敏胰岛素【临床应用】（1）高血压 一线药物 可单用，加利尿药增效肾血管性好。对心、肾、脑保护伴心衰、糖尿病、肾病首选【临床应用】（2）充血性心力衰竭与心肌梗死（3）治糖尿病性肾病和其他肾病 【不良反应】首剂低血压：卡托普利咳嗽：缓激肽、P物质、SP肺内蓄积高血钾：低血糖肾功能受损：肾A阻塞或硬化妊娠与哺乳：不用血管神经性水肿含SH基团的青霉胺样反应【不良反应】卡托普利（captopril,巯甲丙脯酸）1.-SH对ACE直接抑制作用、自由基清 除作用2.起效快，口服易受食物

5、影响3.青霉胺样反应 【临床应用】（1）高血压 一线药物（2）充血性心力衰竭（3）心肌梗死（4）糖尿病性肾病 双侧肾动脉狭窄堵塞患者禁用【不良反应】首剂低血压：卡托普利咳嗽：缓激肽、P物质、SP肺内蓄积高血钾：低血糖肾功能受损：肾A阻塞或硬化妊娠与哺乳：不用血管神经性水肿含SH基团的青霉胺样反应【不良反应】依那普利(enalaapril)1.前药，作用出现缓慢2.作用比卡托普利强，维持时间长3.口服不受食物影响4.不良反应较少 第三节 AT1受体拮抗药 （AT1 receptor antagonist）AT1受体阻断药氯沙坦(losartan)缬沙坦(valsartan)厄贝沙坦( irbes

6、artan)坎替沙坦(candesartan) 强大 持久替米沙坦( telmisaryan)肝细胞血管紧张素原Ang缓激肽失活肽Ang 肾素肾小球旁 细胞氨基转肽酶AT1AT2收缩血管+醛固酮促细胞增殖释放NO，对抗AT1Ang ACE 糜酶旁路 与ACEI相比的优点1.对Ang拮抗更完全2.选择性强，不影响缓激肽系统3.反馈性引起AngII生成4.不良反应少：无咳嗽,无血管神经性水肿氯沙坦（losartan)1.对AT1受体选择性阻断作用2.用于高血压治疗3.增加肾血流量，促进尿酸排泄4.逆转左室肥厚和血管增厚5.不增加对胰岛素的敏感性AT1-R（-）药 作用比较药 物特 点氯沙坦高血压、

7、糖尿病合并肾功能不全尿酸排泄，逆转心室肥厚缬沙坦能逆转左室肥厚，不良反应少伊白沙坦强效，长效坎替沙坦强效、长效、选择性高新进展1.肾素抑制药2.醛固酮受体拮抗药：螺内酯3.ACEI与AT1联合应用降低蛋白尿、 心衰患病率、病死率 进一步临床试验1. ACEI引起高血钾的主要原因：A 阻断AT1受体B 直接抑制醛固酮的生成C 有保钾排钠作用D 加速醛固酮灭活E AngII生成减少，醛固酮减少2. ACEI引起咳嗽的主要原因：A 刺激上呼吸道B 兴奋副交感神经C 直接收缩支气管D 激活NO合酶，NO合成增加E 使缓激肽、SP在肺中蓄积3. 用ACEI特别有效的是：A 肾血管性高血压B 原发性高血压

8、C 充血性心力衰竭D 心肌梗死E 肾小球肾病4. 卡托普利不正确的是：A 含-SH易发生味觉障碍B 口服吸收快，不受食物影响C 肾素水平越高，降压作用越好D 禁用于双侧肾动脉狭窄患者E 可用于高血压、心衰治疗5. 对伴有心衰或糖尿病、肾病的 高血压病人，应首选：A 利尿药 B 受体阻断药C ACEI D AT1受体拮抗药E 钙通道阻滞药思考题：1. ACEI药理作用、用途、不良反应？2. AT1受体拮抗药优点？ ACEI 总 结高血压可导致肾血管硬化，引起肾脏缺血，从而发 展成为肾功能衰竭。ACEI可降低肾血管阻力，避免缺血对肾脏造成的损害，其有益的血流动力学作用加强了对肾脏的保护。一部分AC

9、EI是一种肝肾双通道代偿清除的药物，即药物的代谢产物除了从肾脏排泄还通过胆道排泄。这样就减轻了肾脏清除的压力，有利于对肾脏的保护。 有肾病的高血压患者,ACEI在显著降压的同时，还能保护肾脏功能，可减少患者蛋白尿的生成。已患肾功能不全的高血压患者，服用ACEI不会增加肾脏负担，即使重度肾功能不全患者服用ACEI，也不易发生药物蓄积。 由于ACEI的肾脏保护作用，美国一份关于高血压研究的报告中建议：肾功能不全的患者除非有禁忌症，否则应予以ACEI类药物治疗。 但对于双侧肾动脉狭窄或者血肌酐水平3mg/dL的患者应谨慎应用ACEI。因为部分患者服用ACEI后，会出现血肌酐水平的显著或者急剧升高，当血肌酐水平达到一定值（超出基础值的50%）的时候，表示肾脏负担明显增加，患者就不得不停用ACEI药物了。RAS最新研究进展研究表明，RAS不仅是高血压的病因，它也是肥胖和胰岛素抵抗这些代谢综合症的病因。RAS与代谢综合症研究表明，对啮齿动物RAS的药理学或基因的干预会阻止动物体重的增长，改善胰岛素敏感性和降低血压。但事实是，虽然这些药物广泛应用于临床治疗高血压和代谢综合症，目前还没有足够