内环境稳定调节的病理和生理机制

1、内环境稳定调节的病理和生理机制神经机制细胞分子机制体液机制发病学机制发病学三大机制3一、神经机制 认识自主神经功能自主神经功能心血管运动、内脏运动及腺体分泌。保证内脏正常生理功能。 交感与副交感神经相互关系交感与副交感相互拮抗 反射性自动调节平衡。内环境稳态的调节基础：各器官、系统协调一致运行。内环境调节机制神经体液免疫(细胞、分子)PH渗透压体温血糖O2CO2循环自主神经呼吸内脏器官血管、腺体消化泌尿稳态内环境稳态的调节机制：神经体液免疫调节。以神经调节为主。内环境等等影响交感神经的因素及主要影响 外环境因素：低温、强光、氧含量(可使血浆去甲肾上腺素升 高1020倍，肾上腺素升高45倍)；

2、内环境因素：缺血、缺氧、损伤及各种疾病，尤其是缺血、 缺氧时(肾上腺素浓度可升高50倍甚至上百倍， 去甲肾上腺素可升高10倍)； 精神心理因素：过度紧张、焦虑等，如将执行死刑犯血浆去甲 肾上腺素可升高45倍，肾上腺素升高6倍。 交感神经变化的主要影响: 循环系统：心率、心肌收缩力及血管张力。 影响副交感神经的因素及主要影响兴奋副交感神经的主要因素： 呼吸系统：咽喉部刺激、呼吸道分泌物异物等刺激。 内脏牵拉：胸腹膜、胃、肠、胆囊、宫颈牵拉刺激。副交感神经变化的主要影响： 呼吸系统：腺体、小气道舒缩（气道分泌物、气道压 变化、气道痉挛）。 消化系统：胃肠平滑肌、括约肌及消化液分泌。 内 分 泌：胰

3、岛素等。9自主神经平衡的理解10脊神经节后根前根灰交通支白交通支交感干神经节腹腔神经节前根后根运动终板骨胳肌肌梭脊神经节脊神经的分支 血管麻醉对自主神经的影响全麻对自主神经影响1、麻醉前病人自主神经状态交感神经对抗性或反射性引起副交感神经交感、副交感神经兴奋性都明显升高，但交感占优。全身麻醉中枢性抑制交感神经 吸入麻醉药抑制交感，抑制心肌，抑制压力反射； 丙泊酚减少交感传出冲动以上； 麻醉性镇痛药抑制交感，激活心脏迷走纤维。*庄心良、曾因明主编现代麻醉学，人民卫生出版社，第3版*Department of Anaesthesia, Cork University Hospital, Wilto

4、n, Ireland.Br J Anaesth 1998 Feb; 80(2):199-203.2、麻醉给药后打破自主神经平衡交感神经副交感神经3、插管副交感神经快速变化交感神经副交感神经副交感神经气道痉挛食物反流等风险交感神经4、麻醉及手术操作麻 醉：气管插管的持续存在，吸痰等刺激。手术牵拉：腹膜、胃肠、胆囊、子宫等牵拉。 副交感神经显著兴奋性升高并快速变化。 小气道收缩，气道压升高，腺体分泌增多。恶心、呕吐，肠蠕动增强鼓肠等反应。心率、血压稳定性下降副交感神经兴奋性升高并快速变化交感神经兴奋性快速变化5、手术结束:吸痰、拨管，病人逐渐清醒 交感及副神经兴奋均明显升高并快速变化影响循环、免疫

5、、凝血影响呼吸、消化、内分泌6、体外循环低温性过度应激 交感神经过度兴奋，副神经兴奋性也增高气道腺体分泌增多小动脉持续收缩，组织灌流不足恶心、呕吐反应氧饱合度下降，尿量减少等腰麻、硬膜外麻醉对自主神经影响腰麻及硬膜外麻醉抑制交感神经 麻醉平面越高，交感抑制范围越广范低血压是脊髓麻醉最常见的并发症，其在老年人中的发生率为25-82%。*Department of Anaesthesia, Cork University Hospital, Wilton, Ireland.Br J Anaesth 1998 Feb; 80(2):199-203.当感觉平面达第8胸椎水平时，肾上腺素释放儿茶酚胺的水

6、平减弱。当感觉平面达第1胸椎水平时，心血管系统的所有代偿性反应消失。 1、麻醉用药抑制交感神经；2、插管、拔管、吸痰等兴奋副交感神经；3、手术操作，内脏牵拉兴奋副交感神经。交感与副交感神经失衡并稳定性下降麻醉对自主神经的影响外周神经系统神经系统内脏运动神经内脏神经躯体神经脊髓脑:大脑、小脑、脑干内脏感觉神经躯体感觉神经躯体运动神经副交感神经交感神经内脏、心血管腺体体表、骨骼肌中枢神经系统自主神经过度兴奋（应激）的影响急、危、重症交感与副交感神经状态应激使自主神经发生如下变化：交感神经对抗性或反射性引起副交感神经交感、副交感神经兴奋性都明显升高，但交感占优。休克的神经病理生理变化 各种休克时交感

7、肾上腺髓质系统兴奋，儿茶酚胺（CA） 大量释放，血中CA含量比正常高几十倍，甚至上百倍。 休克失代偿期，交感肾上腺髓质系统更加兴奋，CA释放量进一步增大，加之缺血、缺氧酸中毒，使微血管对CA反应性下降。 休克难治期（血管舒张性休克），缺氧、酸中毒的加重，血管对CA的反应性显著下降，虽然去甲肾上腺素浓度越来越高，但血管收缩反应却越来越不明显。 陈主初主编病理生理学第1版 ，人民卫生出版社，212216。凝血-抗凝平衡出血、动脉、静脉血栓及DIC促凝因素1、凝血因子数量、活性2、血小板数量、活性血管损伤凝血因子启动 机械损伤、应激、缺血、缺氧、高脂血症、高血压、肾病、糖尿病、内毒素、其他细菌毒素、

8、病毒感染、免疫复合体等。血小板聚集增强 ADP、肾上腺素、凝血酶、胶原、5-HT、AA、PAF、肿瘤细胞、内毒素、细菌、病毒、微纤维等抗凝因素1、凝血反应的生理调节通过PC系统使活性、因子灭活，降低活性因子的凝血活性2、血浆抑制物抗凝作用主要有组织因子抑制物（TFPI）和抗凝血酶（AT）3、纤溶系统激活组织型纤溶酶原激活物（t-PA）和（或）尿激酶型纤溶酶原活化素(u-PA)。4、细胞抗凝单核-吞噬系统、肝细胞以及血管内皮细胞.完整通畅血管平衡开始血小板填充纤维蛋白织网形成Clot grows最大血块形成血块消融血块消融损害修复自主神经药理及临床科学认识自主神经的方法弄清受体存在部位、作用特点

9、。1、胆碱能受体 M1 M2 M3 M4 M5 N1 N22、肾上腺素能受体 1 2 1 2M2突触前膜M2受体-自身受体N1N1N1M2M2M2M2M2 N2 22 自主神经受体M2 1 M1、M3 M1、M3血管平滑肌1效应器受体神经节受体常用抗胆碱药的特点阿托品东莨菪碱山莨菪碱长托宁M2受体作用强中强中弱外周M受体作用强中强中强中枢M受体作用强最强弱强中枢N受体作用弱弱弱中外周N受体作用弱弱中中半衰期(h)3.752.90.410.34分子量694.84438.32386.29351.92N1N1N1M2M2M2M2M2N2 22 M1、M3血管平滑肌 1 M2 1抑制过度求和谐平衡自主

10、神经保稳定胆碱能受体阻滞剂对自主神经影响 M1、M2、M3 胆碱能受体阻滞剂药理作用肾上腺髓质神经节 N1M1、M3效应器细胞膜M、N抗胆碱药阻断N1受体：抑制自主神经过度兴奋， 改善组织器官功能。阻断M1、M3受体直接抑制副交感效应减弱反射性交感效应平衡稳定自主神经作用于细胞膜受体，稳定细胞膜保护细胞调控第二信使，减轻SIRS及防止MODS 。33 摘要：乙酰胆碱是一种古老神经递质，存在于细菌、藻、原生动物和原始植物中，暗示其有30亿年的进化过程。人类中，乙酰胆碱及其合成酶即胆碱乙酰转移酶（ChAT）存在于上皮细胞（气管、消化道、泌尿生殖道、表皮）、间皮（胸膜、心包）、内皮、肌肉和免疫细胞（

11、单核细胞、粒细胞、肺泡巨噬细胞、肥大细胞）。非神经性乙酰胆碱的广泛表达，并伴有胆碱酯酶和烟碱样、毒蕈碱样受体的普遍存在。所以，应该区分非神经性胆碱系统和非神经性乙酰胆碱（作为局部细胞信号分子），与神经性胆碱系统和神经性乙酰胆碱（作为神经递质）的差别。抗ChAT免疫反应活性存在于人胎盘的多种亚细胞结构中，如细胞膜（微绒毛、内陷小窝）、核内体、细胞骨架、线粒体以及细胞核。这些定位与已知的非神经性乙酰胆碱功能相符，这些已知功能有：增殖、分化、细胞骨架的组成、细胞间接触、细胞运动、迁移、纤毛活动、免疫功能。人胎盘乙酰胆碱释放是由有机阳离子载体介导的。非神经性和神经性胆碱系统之间的结构和功能性差别是明显

12、的。炎症疾病中乙酰胆碱水平增加。总之，现在到了修改对人类乙酰胆碱作用的认识时候了。乙酰胆碱的生物学和病理学作用将得到更详细的解释，并可能成为新治疗靶标。Ignaz Wessler,et al. The non-neuronal cholinergic system in humans:Expression, function and pathophysiology. Life Sciences 72 (2003) 20552061非神经性胆碱能系统抗胆碱药抑制副交感神经兴奋效应小剂量抑制副交感神经稳定呼吸、消化、内分泌功能抑制呼吸道腺体分泌，减少呼吸道分泌物，扩张支气管，降低气道压，保持术中气

13、道通畅，防止插管及拨管迷走刺激产生的喉及气管痉挛。抑制消化道平滑肌，兴奋贲门括约肌减轻（降低）恶心、呕吐反应（发生率）保护呼吸功能不全的老年人呼吸道功能，降低呼吸系统并发症。阻断M1、M3受体36反射性交感神经波动减弱稳定血压、心率小剂量效应器水平作用抗胆碱药稳定交感神经，稳定循环功能抑制副交感神经兴奋效应抗胆碱药抑制过度应激大剂量自主神经节作用保护循环及肾脏功能降低麻醉体外循环过度应激水平降低急、危、重症病人过度应激水平主要通过阻断神经节N1受体抗胆碱药能减轻内脏牵拉痛抑制副交感神经牵拉效应阻断M1、M3受体减少内脏牵拉痛1、常用抗胆碱药除常见不良反应（口干、面红和皮肤干燥，剂量过大可能出现

14、瞻妄、燥动、视物模糊、对体温有一定影响）外，未见其他异常。致突变试验阴性，未发现生殖毒性、胚胎毒性及致畸作用。 2、药物相互作用：长托宁与其他抗胆碱药（阿托品、东莨菪碱等）伍用有协同作用，应酌情减量。3、年龄对胆碱能受体影响：随年龄的增长，胆碱能受体数量及功能都下降，老年人神经元受体丢失明显30%以上，应酌情减量。4、孕妇及哺乳期妇女用药: 尚不明确。药物毒理研究证明，未发现生殖毒性、胚胎毒性及致畸作用。5 、禁忌：青光眼患者禁忌；前列腺肥大及高热（385）者慎用。 39抗胆碱药的安全性及不良反应具体推荐用量（根据年龄变化对受体影响）： 小儿：按剂量给药,总量不超过渡； 65岁以下成人：按剂量

15、给药； 65岁以上的老人：按不超过剂量给药。注意事项： 短小手术、头颈部、脊髓相关手术易发生不良反应， 酌情减量。 体外循环、危重症；一次可用。应用原则： 个体差异、疾病状态不同差异很大，抗胆碱药应用原则： 观察中应用，应用中观察，尽早达到有效量。长托宁推荐剂量及注意事项关于受体的调节向上调节up-regulation受体数量反应性（增敏hypersensitization ）受体数量反应性（脱敏desensitization ）向下调节Down-regulation耐受性tolerance反跳现象rebound phenomenon抗胆碱药作用临床循证术前应用长托宁对老年患者呼吸功能的影响四

16、川大学华西医院麻醉科 刘进 魏兴川长托宁组(P组,n=40) 阿托品组(A组,n=40) 生理盐水组（N组，n40）插管后给药，安静平卧观测30分钟主要指标：气道峰压(Ppleat)，平台压(Pplat)，胸肺顺应性(Compl)，气道阻力(Raw)，压力-容积环(P-V环)，流速-容积环（F-V环）；肺动脉压（PAP），肺毛细血管楔压（PCWP） 1、肺通气各项指标长托宁组和阿托品组较生理盐水组有明显改善(p0.05),且长托宁组改善程度及持续时间明显长于阿托品组(p0.05) 2、长托宁组较阿托品组有明显的稳定心率的作用(p0.05)。结果HRPpleat（cmH2O）Pplat（cmH2

17、O）术前应用长托宁对老年患者肺功能有明显改善作用，且对心血管系统无明显影响，是理想的术前用药。结论TP （心率变异总功率）代表自主神经活动总功率 LF（低频）表示交感神经的活动状态 长托宁和阿托品对老年人心率变异性影响的比较上海第二医科大学附属仁济医院麻醉科 陈湧鸣 应隽 王祥瑞盐酸戊乙奎醚用于麻醉前用药的临床观察 本研究发现, 盐酸戊乙奎醚则可适度减缓心率,明显降低LF、HF,维持LF/HF恒定。麻醉后盐酸戊乙奎醚组LF、HF同步降低,循环稳定。说明盐酸戊乙奎醚可有效维持交感和副交感张力的平衡,具有更好地抑制HRV对伤害刺激的反应,从而有利于维护麻醉期间血液动力学和心率的稳定。王志萍,曾因明

18、,等.盐酸戊乙奎醚用于麻醉前用药的临床观察J.临床麻醉学杂志，2006.4.22(4):291-292-患者心率升高与相关死亡的危险呈显著相关 （）-所有与心血管疾病有关的死亡率（主要是猝死和心衰死亡）均与心率增加密切相关 美国心脏病学会（AHA）2002年会报告重要文献Arch Intern Med, 1999,159:585-92.Circulation,1993,88 :92 - 100. Abdrew TC， et al. Palatini P, et al. 心率增快是心血管疾病发生率和死亡率独立危险因素 Holter 监测 80 %的心肌缺血事件发生前心率都增快 了5 次/分 ,心

19、肌缺血的发生与基础心率相关 基础心率 90 次/分,心率增快引起缺血事件达18. 5 % 多因素分析研究显示 - 老年人心率 比糖尿病或高血压， 对预测心血管死亡率方面更有价值。 - 4530例高血压病人研究 心率85次/分钟 死亡率是65次/分钟 高达1倍50盐酸戊乙奎醚对氧化乐果中毒大鼠循环系统的影响 The effects of penehyclidime hydrochloride on the circulation of rats with omethoate poisoning导 师：董均树研究生：夏 红吉林大学第一医院急救医学科正常对照组中毒对照组阿托品对照组(24h) 长托宁

20、对照组(24h)光镜观察正常心肌闰盘结构中毒心肌闰盘结构心肌闰盘解离阿托品对照组闰盘较多解离长托宁对照组闰盘轻度解离电镜闰盘盐酸戊乙奎醚对麻醉后患者潮气量和肺顺应性的影响潘芳,杨拔贤,等.盐酸戊乙奎醚对全麻老年患者潮气量和肺顺应性的影响J.临床麻醉学杂志,2009.9.25(9):764-766 盐酸戊乙奎醚可以明显改善全麻患者的Comp,提高压力控制通气下的VT且扩张支气管,而且对血流动力学无明显影响。结 论盐酸戊乙奎醚注射液（长托宁）对病人呼吸力学的影响李跃文，陈卫民.盐酸戊乙奎醚注射液（长托宁）对病人呼吸力学的影响CHKD博士学位论文数据库2006组：既往无呼吸疾病病史 组：呼吸功能不全

21、患者,ASA:III-IV 级结论：长托宁能够改善已有肺疾患（肺水肿、ARDS、COPD、 SAS、哮喘）病人的呼吸力学指标结果：长托宁能解除气管(支气管)平滑肌痉挛，减少呼吸道 分泌物，改善通气，降低Ppeak, Pmean, 增加一秒率 (V)和肺胸顺应性。*中华结核和呼吸杂志2005年7月第28卷第7期 结果 结果 与给药前相比 长托宁对小儿腹腔镜手术后镇痛效果与恶心呕吐发生率的影响北京军区总医院麻醉科马丽 张生锁 潘宁玲 刘永哲 尹彦玲 王汝敏 刘刚 本研究通过临床大样本观察，证实了在小儿腹腔镜手术单次应用长托宁，可进一步降低PONV发生率，有利于小儿术后康复。 N1N1N1M2M2M2M2M2 22 交感神经兴奋状态影响因素1M2 M1、M3 1心、血管N2常用拟肾上腺素类药特点肾上腺素麻黄素多巴胺去甲肾上腺素间羟胺苯肾上腺素甲氧明1强强强2有有弱1强弱弱2强弱弱注：2受体除负反馈性调节肾上腺素释放外，在循环中枢有对抗血压快速升高有产生负向调节（缓冲）作用。心 脏 消 化 道后交感神经二、体液机制液体在全身的分布可通过Starling-Lardis 公式表示 Jv=KhA (PMV-PT)-（COPMV-COPT)， Jv 代表单位时间通过毛细血管壁的净液体量；Kh 代表水的液