乙肝病毒对人体损伤机理

1、乙肝病毒对人体损伤机理乙肝的发病机理是一个复杂的问题，迄今尚未完全阐明。近年来，随着乙肝的分子生物学、分子免疫学以及免疫学理论和实国内外学者对乙肝的免疫发病原理进行了大量研究。实验结果表明，乙肝病人肝脏受损，并不是HBV在肝细胞内繁殖的直体的免疫反应，如T淋巴细胞对肝细胞膜上HBcAg的免疫应答，抗肝细胞膜特异性脂蛋白（抗LSP）介导的抗体依赖细胞的反应，才是引起肝细胞损伤的重要原因。人体感染HBV后，可引起细胞免疫和体液免疫应答，并激发自身免疫反应及免疫调节功能紊乱。机体的这些免疫反应对决表现及转归有重要意义。如急性乙肝，随着病毒被清除，上述免疫反应呈一过性；慢性乙肝引起肝细胞损伤的免疫反应

2、和I重症乙肝患者肝细胞大量坏死，肝功能严重受损害。然而引起肝细胞大量坏死的原因更为复杂，除较强的特异性免疫应答外性因素如内毒素血症等，也能引起肝细胞损伤。HBsAg携带者，常为免疫应答低下。为了进一步阐明乙肝的发病机理，学者们对乙肝的细胞免疫、自身免疫、遗传免疫、免疫调节和免疫病理等方面进行了广泛加深了对乙肝免疫发病原理的认识。乙肝的免疫损伤机理HBV感染肝细胞后，HBV的各种形态和成分分布在肝细胞的各种成分上，并可引起机体的免疫应答反应。目前认为至少有原抗体系统参与。感染后出现的临床和免疫学后果，反映了宿主、病毒及特异性病毒抗原之间复杂的相互作用。据统计，大染HBV急性发病后可以完全康复并在

3、体内清除HBV，但约有10%15%可发展为HBsAg携带者或慢性迁延性肝炎，1%性活动性肝炎，1%发展为急性或亚急性重症肝炎。婴幼儿期感染HBV后，由于免疫耐受，60%90%将发展为慢性无症者（小部分患儿成年后可急性发作或发展为慢性活动性肝炎、肝硬化）。乙肝的发病和免疫机理相当复杂，涉及细胞免疫、体液免疫和自身免疫反应。组织损伤主要是由机体的免疫反应所引起，在抗一HBs存在时而造成肝细胞损伤。肝内病变是以T细胞浸润攻击为主。Dudley认为，T细胞免疫功能的强弱与临床病情关系，如T细胞功能正常，则可作用于受病毒感染的肝细胞，破坏它，释放其中病毒。在抗一HBs配合下杀灭病毒而自然细胞功能低下，不

4、足以破坏受病毒感染的细胞，则病毒持续存在，形成慢性感染；当T细胞处于免疫耐受无反应状态，则机症状而表现为“健康”携带者；如T细胞反应过强，受病毒感染的肝细胞较多时，大量肝细胞被破坏易发生重症肝炎。肝外器病原理以抗原抗体复合物较为重要。其一方面通过补体介导，吸引有Fc受体的细胞而引起病理变化，另一方面补体还可吸致其中溶酶体释放多种酶而造成组织损伤。这种对组织的综合性损伤作用构成临床的各种表现。近年来由于对T辅助细胞胞（Ts）以及T和B细胞间相互作用的了解，认为对受病毒感染肝细胞的杀伤作用，可因辅助性T细胞的作用而加强，也可胞功能低下而加强。当机体免疫功能紊乱时，肝炎病毒侵入靶细胞出现的暂时的对肝

5、细胞膜的自身免疫反应可以持续，而出疾病。机体抗病毒的机理包括特异性免疫反应。特异性免疫系指细胞和体液免疫两方面。特异性抗体的主要作用是中和循环内的病感染宿主细胞。但是抗体不能消除已经存在的感染。一旦细胞已被病毒感染，抗体则不能杀死细胞内的病毒。相反，细胞免防止感染，却能排除已被病毒感染的细胞，使感染痊愈。现将细胞、体液和自身免疫简介如下：、细胞免疫1各类淋巴细胞数量的变化急性期和恢复期乙肝病人外周血中的淋巴细胞总数虽未减少，但形成E一花环的T细胞数却有等认为外周血中淋巴细胞的分布并不能正确反映病损部位的细胞反应。有人报道，自肝穿刺组织中分离出来的淋巴细胞，细胞计数，结果发现无论HBsAg阳性或

6、阴性组的病人，肝脏浸润的细胞均以T细胞占多数。因此外周血中T细胞数的减少细胞浸润肝脏所致。而大量T细胞浸润肝脏可导致肝组织的损伤。病人外周血中B细胞百分比无变化，但自肝穿刺组织获得材料中发现，HBsAg阴性组的B细胞平均数显著多于HBsAg阳阴性的慢性活动性肝炎(CAH)病人的肝内B细胞增多尤为显著。B细胞数增多则反映体液免疫介导的反应亢进。因此，HBs病人，肝脏病变的机理可能与HBsAg阳性者有所不同。慢性活动性肝炎病人的肝穿刺组织中B细胞数增多。非特异性细胞免疫反应的变化肝炎病人外周血中淋巴细胞对植物凝集素(PHA)的非特异性刺激反应低下，表现为淋巴细当病情好转时，淋巴细胞转换率恢复正常。

7、这种变化主要与淋巴细胞胸腺嘧啶的合成和DNA酶活性的降低有关。有人曾测定持续阳性慢性肝炎病人的淋巴细胞转换率，发现平均值低于正常健康人。正常人淋巴细胞转换率为75.2%2.3%,慢性慢性迁延性肝炎病人分别为50.6%5.6%及49.5%10%。特异性细胞免疫反应细胞免疫抗病毒感染主要依靠MHC(组织相溶性复合体)的制约性。被病毒致敏过的细胞毒性T细死MHC相同的被病毒感染的细胞(靶细胞)，不能杀死不同MHC的靶细胞。经小鼠实验性病毒感染证明，Tc只能杀死既有时MHC也相同的靶细胞；但不能杀死虽有病毒抗原，但MHC不相同的靶细胞。所以，Tc要同时识别病毒和MHC两者,制。细胞毒性T细胞(Tc)在

8、清除肝细胞内的HBV起主要作用。Tc能认别表面有病毒抗原的肝细胞，在巨噬细胞的协同作用下,其破坏，同时也杀灭细胞内的HBV。乙肝慢性化的一个重要原因是对HBV特异的Tc功能低下或欠缺，以致不能消灭和清HBV。另一方面，由于HBV感染引起的免疫调节失常而使Ts(抑制性T细胞)抑制Tc作用，封闭性抗体阻断Tc对靶细胞的以及Tc本身的功能缺陷，都是导致感染慢性化的有关原因。特异性细胞免疫反应是机体有清除HBV能力的一种标志，可通过以HBsAg为抗原的白细胞移动抑制试验和以HBsAg为扌转化试验来测定。在慢性肝炎中，阳性率较低，而在迁延性HBsAg携带者中则始终为阴性(正常)。一般认为，有特异性细恢复

9、较快。4花环形成抑制因子(RIF)乙肝病人，可有两种不同类型的T细胞功能低下。内源性者是指T细胞功能确实低下，E降低；外源性者是指病人血清中有一种抑制因子(RIF)，而使E一花环形成率降低。现已了解RIF与过去发现的淋巴细胞淋巴毒因子不同，是一种作用强而复杂的免疫调节脂蛋白(低密度脂蛋白)，耐冻融，不被透析，50C45分钟不失去活性。对时发现，病人外源性T细胞功能低下者，恢复较慢；凡病后3个月仍不恢复者，均有外源性T细胞功能低下；而及时恢复源性T细胞功能低下。5自然杀伤细胞(NK)NK具有杀伤肿瘤细胞和有病毒感染细胞的作用，它在抗病毒机制中具有相当重要的作用。急性Z的NK活力高于正常对照组。其

10、他学者用K563细胞株为靶细胞也已证明，在急性乙肝时NK活力增高，在乙型慢性活动性延性肝炎时NK活力低于正常。这表明NK在清除病毒中可能有一定的作用。但亦有报告在慢性乙肝时，NK活力增高，可对慢性病毒感染的效应。6干扰素干扰素是细胞感染病毒后诱导产生的一种特殊的低分子糖蛋白，对阻止病毒复制增殖具有一定的作用。大量的研素可作为一种细胞免疫调节剂，不仅在非特异性免疫中起作用，还可作为一种淋巴因子，在特异性免疫中亦起较大作用。干细胞合成抗病毒蛋白，建立抗病毒状态，可以抑制感染细胞内的病毒复制，亦可防止病毒侵入邻近未感染的肝细胞。有人对肝病人的淋巴细胞诱生干扰素的测定，结果发现所产生的干扰素量显著减少

11、。干扰素低下的原因可能是病毒增殖的直接或间能是慢性病毒感染，白细胞已经在体内经过反复诱导而使淋巴细胞处于无反应或低反应状态，故在体外诱生干扰素量显著减诱导干扰素的能力虽较低，但是否完全不能诱生干扰素，尚难以定论。有人认为肝炎患者的白细胞体外诱生干扰素能力较低有关，可能是继发于肝损害的后果，为可逆性的。干扰素对病毒整合基因的效果较差，有人推测干扰素对正在复制完整病毒而对病毒基因与细胞基因处于整合状态的细胞无作用。最近有人报告，HBV可存在于骨髓细胞内或在其中增殖，从而影响细胞免疫在乙肝发病机理中占有主导发位，一般认为当肝组织有HBV存在时，淋巴细胞(主要是T细胞)大量浸润肝组织，Dane颗粒也从

12、肝细胞释出进入血循环，两者均使机体产生特异性细胞免疫反应，使致敏T细胞释放大量的多种淋巴因子和细胞，作用于HBV或HBV抗原存在或附着的靶组织、细胞上，在清除抗原的同时也损伤肝细胞。有人认为其主要作用是:的细胞膜通透性，使Na+、H2O进入细胞内，K+逸出细胞外，靶细胞肿胀破裂；激活靶细胞的溶酶体、酶的活性，导致特异性地杀伤靶细胞。二、体液免疫和自身免疫特异性抗体现已明确的特异性抗体有抗一HBs、抗一Dane抗体、抗一HBc、抗一HBe等,其在清除抗原的同时对肝目前研究较深入的是抗一HBs。抗一HBs能反映机体对HBV的保护免疫力，除能清除游离病毒和可能对部分有整合基因的细胞有效外，还可构成免

13、疫复合后，大量的抗一HBs充斥于门静脉血中，当肝细胞释放HBsAg时，在肝窦内可形成大量的免疫复合物，激活补体，而引起血小板聚集，造成以水肿、出血、坏死为特征的过敏性炎症反应，这种肝细胞坏死非常广泛、程度严重，以致HBV的复制消失，HBsAg的测定也可能为阴性。因此，有人认为若在重症肝炎中出现HBsAg和抗一HBs双阴性者，病死率往往最高免疫球蛋白乙肝病人免疫球蛋白的变化并不非常显著。一般认为急性期或慢性肝炎活动期，可出现IgM上升，慢性肝炎携带者可出现IgG的上升。其他的免疫球蛋白变化不大。针对肝细胞膜的自身抗体(LSP)这种抗体是由人肝细胞膜上的一种器官特异性脂蛋白抗原刺激机体而产生的肝特

14、异性自能由脾脏及淋巴组织产生，通过门静脉及肝动脉输入肝脏，并包附在门静脉周围的肝细胞表面，在补体和K细胞的作用下胞破坏。有人认为这种LSP是由于HBV改变肝细胞膜的抗原性而诱发产生肝特异性自身抗体的。有人认为一些急性肝炎病人已消失，但仍发展为慢性活动性肝炎，LSP的存在是重要原因。另一种抗肝抗体是由肝细胞微粒蛋白产生，作用类似LSP非器官特异性自身抗体在急慢性肝炎病人的血清中可测出多种自身抗体，例如抗平滑肌抗体、抗核抗体、抗线粒体抗体抗肝肾微粒体抗体，抗血管内皮细胞抗体等，这些自身抗体在乙肝发病机理中起何作用尚不清楚。一般认为与HBsAg阳性性肝炎及肝外多器官损害有一定的关系。5免疫复合物感染HBV时体内存在多种抗原，与相应抗体结合形成抗原抗体