绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗课件

1、绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗策略 乳腺癌各期的治疗策略新辅助治疗辅助治疗早期或部分局部晚期(可手术)姑息/挽救性治疗放疗内分泌治疗化疗+靶向治疗放疗内分泌治疗化疗+靶向治疗晚 期(复发或转移)手术放疗内分泌治疗化疗+靶向治疗一线/二线/三线CONTENT内分泌治疗在晚期乳腺癌综合治疗中的重要地位绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择欧洲指南推荐：内分泌治疗是激素受体阳性转移性乳腺癌患者的首选只要患者为激素敏感型，就应尽可能让她们接受持续的内分泌治疗2由于化疗相关的毒性，对于合适的患者应尽可能地延长内分泌治疗2化疗应当留到患者出现激素抵抗时才使用21. Cardoso F, et al. Ann Onc

2、ol 2011; 22(S6):vi25-vi30. 2. Robertson JFR, et al. Eur J Cancer 2005; 41:346-356.2011 ESMO指南：除非肿瘤为临床进展性疾病必须得到快速缓解或肿瘤对内分泌治疗是否敏感存有疑虑，内分泌治疗是激素受体阳性转移性乳腺癌患者的首选1首部晚期乳腺癌国际专家共识指南(ABC1)内分泌治疗是激素受体阳性疾病患者的首选，即使在有内脏转移的疾病中，除非存有对内分泌耐药的顾虑或证据或需要疾病快速缓解Cardoso F, et al., 1st International consensus guidelines for adv

3、anced breast cancer (ABC 1), The Breast (2012)中国指南推荐:原则上疾病进展缓慢的激素反应性乳腺癌患者可以首选内分泌治疗中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国癌症杂志 2011; 21(5):367-417.原则上疾病进展缓慢的激素反应性乳腺癌患者可以首选内分泌治疗进展缓慢的复发转移性乳腺癌的特点原发和(或)复发转移灶肿瘤组织ER阳性和(或)PR阳性1术后无病生存期较长的复发转移患者1如术后2年后出现复发转移仅有软组织和骨转移，或无明显症状的内脏转移1如非弥散性的肺转移和肝转移，或肿瘤负荷不大且不危及生命的其他内脏转移晚期一线内分泌治疗达到完全缓解、部

4、分缓解或疾病稳定6个月或以上的患者二线治疗也应首选内分泌治疗，而非化疗21. 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国癌症杂志 2011; 21(5):367-417. 2. Utsumi T, et al. Breast Cancer 2007; 14(2):194-199.内分泌治疗是乳腺癌综合治疗中不可或缺的部分内分泌治疗是激素受体阳性晚期乳腺癌患者的主要治疗方法之一，在乳腺癌的综合治疗中占有重要的地位适合内分泌治疗的患者特点：术后无病生存期较长的复发转移患者；仅有软组织和骨转移，或无明显症状的内脏转移患者；晚期一线内分泌治疗临床获益达到6个月或以上CONTENT内分泌治疗在晚期乳腺癌综合治

5、疗中的重要地位绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择乳腺癌内分泌治疗历史1896年 Beatson用卵巢切除治疗乳癌肺转移1939年 Urich用雄激素治疗乳腺癌1940年 Haddow用雌激素治疗乳腺癌1945年 Huggins用肾上腺切除治疗晚期乳癌1966年 Jensen发现ER1971-72 Schally/Guilleman等发现LHRH1977年 FDA批准三苯氧胺上市1981年 AG用于治疗乳癌aminoglutethimide(氨苯哌酮)1984年 甲地孕酮用于治疗乳癌1990年 戈舍瑞林用于治疗晚期乳癌1992年 兰他隆上市1995年 阿那曲唑上市 1997年 来曲唑上市1999年

6、 依西美坦上市2002年 FDA批准阿那曲唑用于治疗早期乳癌2002年 FDA批准氟维司群用于晚期乳腺癌1. 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国癌症杂志 2011; 21(5):367-417. 2. Utsumi T, et al. Breast Cancer 2007; 14(2):194-199.乳腺癌内分泌治疗药物的作用机制降低雌激素水平代表药物：LHRHa (戈舍瑞林)、AI (阿那曲唑、来曲唑、依西美坦)部分阻断雌激素受体活性代表药物：三苯氧胺全部阻断雌激素受体活性代表药物：氟维司群其他作用机制代表药物：孕激素、雌激素、雄激素LHRH(下丘脑)绝经后绝经前促性腺激素(FSH +

7、LH)促肾上腺皮质激素(ACTH)肾上腺垂体雌激素雄激素 雌激素外周转换卵巢GnRHa 下调LHRH 受体(芳香化酶)芳香化酶抑制剂AISERMER下调节剂乳腺癌内分泌治疗的作用机制绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择一线二线三线及之后?ABC1专家共识： ER+/HER2 negative ABCCardoso F, et al., 1st International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 1), The Breast (2012)ER+/HER2 阴性 ABC对于绝经后患者，AI是首选一线内分泌治疗药物；然而，

8、他莫昔芬仍是可行的治疗选择。必须考虑辅助内分泌治疗的类型与持续时间Cardoso F, et al., 1st International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 1), The Breast (2012)总投票数32支持：94%弃权：6%LoE：1A三苯氧胺晚期一线研究Muss HB, et al. Semin Oncol 1985; 12(1 Suppl1):55-61.复发或转性乳腺癌ER+或PgR+或均未知年龄50岁或绝经至少2年(N=124)醋酸甲地孕酮40mg PO 每日4次他莫昔芬10mg PO b

9、id醋酸甲地孕酮40mg PO 每日4次他莫昔芬10mg PO bidRPD主要研究终点醋酸甲地孕酮他莫昔芬ORR (%) 全组2931 内脏转移037阿那曲唑对比三苯氧胺Bonneterre et al. Cancer 2001; 92: 22472256.多中心、随机、双盲试验绝经后适用内分泌治疗的晚期乳腺癌患者随机 1:1阿那曲唑 1mg /日 + 安慰剂(n=511)三苯氧胺 20mg /日+ 安慰剂(n=510)主要研究终点至肿瘤进展时间(TTP)肿瘤客观缓解率 耐受性次要研究终点至治疗失败时间 (TTF)缓解/临床获益持续时间阿那曲唑显著延长TTP(激素受体阳性患者)Bonnete

10、rre et al. Cancer 2001; 92: 22472256.06121824303642至进展时间 (月)未进展百分比020406080100阿那曲唑三苯氧胺中位 TTP (月)阿那曲唑 (n=305)6.410.7三苯氧胺 (n=306)P=0.022 激素受体阳性肿瘤患者的合并分析来曲唑晚期一线研究：PO25研究前瞻性分析显示，在研究的前24个月，来曲唑较他莫昔芬显著延长OS对于未交叉患者的探索性分析显示，来曲唑较他莫昔芬有14个月的OS获益Mouridsen HT. Breast Cancer Res Treat 2007; 105(S1):19-29.绝经后晚期乳腺癌(N

11、=907)来曲唑2.5mgPO qd (n=453)他莫昔芬20mg PO qd (n=454)RPD*进展后允许交叉来曲唑他莫昔芬P值中位TTP (主要终点) (月)9.46.00.0001ORR (%)32210.0002PO25研究主要研究终点Mouridsen HT. Breast Cancer Res Treat 2007; 105(S1):19-29.1.00.80.60.40.20.001224364860时间 (月)无进展率来曲唑 (n=453)，中位TTP 9.4个月他莫昔芬 (n=454)，中位TTP 6.0个月HR=0.72P0.00012011 NCCN中国版治疗指南推

12、荐NCCN乳腺癌临床实践指南(中国版) 2011年第一版.目前指南推荐一线内分泌治疗应使用AI、TAM,今后是否有其他新选择？氟维司群晚期一线治疗的研究：FIRSTRobertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.激素受体阳性绝经后乳腺癌一线治疗的随机 (1:1)、II期、 开放研究(n=205)氟维司群 500 mg(500 mg i.m. 第0、14、28天，之后每28天治疗)n=102阿那曲唑1 mg(1 mg p.o. 每日)n=103进展进展FIRST研究主要终点：CBRCBR (%)74/10269/103OR=1.30; 95%CI=0.7

13、2-2.38P=0.386Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.氟维司群组TTP显著延长Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.氟维司群 500mg阿那曲唑 1 mg中位TTP (月)23.413.11.00.80.60.40.20.00612182430364248时间 (月)HR=0.6695%CI=0.47-0.92P=0.01阿那曲唑 (n=103)氟维司群 (n=102)无进展生存患者的比例可否两个作用机制不同的药物联合？SWOG 0226：研究设计组1阿那曲唑：1mg PO qd组

14、2阿那曲唑：1mg PO qd 氟维司群 250mg负荷剂量(氟维斯群500mg d0，250mg d14，250mg d28 之后 250mg /月) RMehta RS, et al. Presented at 2011 SABCS.主要研究终点：PFSS0226：PFS 及 OS(所有符合入组条件患者，n=694)Mehta RS, et al. Presented at 2011 SABCS.绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择一线二线三线及之后?AI三苯氧胺氟维司群ABC1专家共识： ER+/HER2阴性 ABCCardoso F, et al., 1st International c

15、onsensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 1), The Breast (2012)ER+/HER2- ABC 尚不清楚AI后的最佳治疗，可选的药物包括但不限于他莫昔芬，另外的AI(不同的作用机制)，氟维司群与醋酸甲地孕酮Cardoso F, et al., 1st International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 1), The Breast (2012)LoE：1A总投票数30支持：97%弃权：3%阿那曲唑对比甲地孕酮Buzdar AU, et

16、al, Cancer 1998; 83:1142-1152.随机分组 阿那曲唑10mg po, qd(n=248)阿那曲唑1mg po, qd(n=263)甲地孕酮40mg po, qid(n=253)主要终点至肿瘤进展时间(TTP)缓解率安全性次要终点至治疗失败时间(TTF)缓解持续时间总生存期三苯氧胺治疗后复发的绝经后晚期乳腺癌阿那曲唑10mg与阿那曲唑1mg相比没有显现优势主要研究终点TTP1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.005101520253035404550时间 (月)A 1mg (CR/PR/SD)-18.3 monthsMA (CR/PR/SD)

17、-15.7 monthsA 1mg (其他)-3monthsMA (其他)-3months进展率阿那曲唑显著延长OSBuzdar AU, et al, Cancer 1998; 83:1142-1152.生存率 (%)至死亡时间 (月)0102030450.00.20.40.60.81.0阿那曲唑甲地孕酮P20%发生率：两个高剂量组约20%；低剂量组仅2%Abrams J, et al. J Clin Oncol 1999; 17:64-73.转移性乳腺癌既往未接受或接受过1次内分泌治疗既往未接受针对转移性疾病的化疗(N=368)醋酸甲地孕酮160mg/d醋酸甲地孕酮1600mg/dR醋酸甲地

18、孕酮800mg/d醋酸甲地孕酮160mg/d800mg/d1600mg/dORR (%)232727中位缓解持续时间 (月)17148中位OS (月)282429中位随访8年结果证明醋酸甲地孕酮递增剂量治疗转移性乳腺癌无优势甲地孕酮 vs. 伏罗唑伏罗唑组的恶心、热潮红、关节痛、上呼吸道感染、厌食与感觉异常更多醋酸甲地孕酮呼吸苦难、食欲增加、体重增加更多客观缓解患者中，伏罗唑组的精神状态改善情况优于醋酸甲地孕酮绝经后晚期乳腺癌的二线治疗既往他莫昔芬治疗进展(N=452)伏罗唑 2.5mg/d醋酸甲地孕酮40mg/d 每日四次R伏罗唑 醋酸甲地孕酮P值ORR (%)9.76.80.24CBR (

19、%)23.527.20.42中位缓解持续时间 (月)18.212.50.074印不良事件中止治疗 (%)3.16.20.18Goss PE, et al. J Clin Oncol 1999; 17:52-63.对于他莫昔芬治疗失败的绝经后晚期乳腺癌患者，伏罗唑耐受良好且与醋酸甲地孕酮同样有效甲地孕酮 vs. 法罗唑两组TTP、TTF与生存期均相似两组毒性相似，主要为水肿、高血压、轻微胃肠道症状Goss PE, et al. J Clin Oncol 1999; 17:52-63.晚期乳腺癌的二线治疗(N=96)法罗唑 (n=46)醋酸甲地孕酮(n=50)R法罗唑 醋酸甲地孕酮ORR (%)7

20、6作为晚期乳腺癌的二线治疗，法罗唑与醋酸甲地孕酮同样有效甲地孕酮部分研究汇总StudyLine of treatmentORRCBRDoRTTPAbrams J, et al. J Clin Oncol 1999;(N=368) 一线及部分二线23-27%NA8-17月7-8.3月Goss PE, et al. J Clin Oncol 1999（N=452）二线6.8%27.2%12.5月NABuzdar AU, et al, Cancer 1998（N=516）二线12.2%40.3%NA4.6月Kaufmann M, et al. J Clin Oncol 2000（N=769）二线12

21、.4%NA17.7个月4.1月由于与三苯氧胺、AI等药物相比，甲地孕酮疗效稍逊，且出现体重增加、水肿、恶心、子宫痉挛和类似库欣综合征等不良反应发生率较高。所以目前多应用于终末期伴有恶液质的患者。Exemestane Versus Anastrozole as Front-LineEndocrine Therapy in Postmenopausal Patients Antonio Llombart-Cussac, et al. Cancer January 1, 2012复发或转性乳腺癌ER+或PgR+绝经后未接受针对晚期疾病的内分泌治疗依西美坦25mg/天（N=47）阿那曲唑1mg/天（N

22、=50）依西美坦25mg/天（N=16）阿那曲唑1mg/天（N=12）RPD研究终点依西美坦阿那曲唑ORR (%)（主要终点）1723 CBR2834 TTP（一线），月6.0812.07一线治疗TTPAntonio Llombart-Cussac, et al. Cancer January 1, 2012二线治疗TTPAntonio Llombart-Cussac, et al. Cancer January 1, 2012Sequential Treatment with Exemestane and Non-Steroidal Aromatase Inhibitors in Advan

23、ced Breast CancerGianfi lippo Bertelli,et al, Oncology 2005;69:471477按既往治疗情况分层（非随机） 依西美坦25 mg/天(n=40)依西美坦25 mg/天(n=23)主要终点：临床获益率（CBR）绝经后晚期乳腺癌HR+或未知可接受过1个AI治疗来曲唑2.5mg或阿那曲唑1mg/天（n=18）未接受过AI接受过AI接受过NAI主要研究终点：CBRGianfi lippo Bertelli,et al, Oncology 2005;69:471477绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择一线二线三线及之后AI三苯氧胺氟维司群AI氟维司

24、群三苯氧胺甲地孕酮可选药物同二线，需根据之前的治疗方案个体化处理二线内分泌治疗的选择及注意事项尽量不重复使用一线治疗用过的药物他莫昔芬治疗失败的绝经后患者可选芳香化酶抑制剂或氟维司群一类芳香化酶抑制剂治疗失败患者可选另外一类芳香化酶抑制剂、氟维司群或孕激素二线内分泌治疗之后的内分泌治疗有效选择，尚缺乏高水平的证据供参考内分泌治疗耐药后，除了化疗是否还有其他选择？BOLERO-2：依西美坦 依维莫司Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-7.*每组均有50%的患者接受3次治疗 绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌既往非甾体类AI治疗后进展*(N=724

25、)依西美坦 25 mg/d +依维莫司 10 mg/d(n = 485)依西美坦 25 mg/d +安慰剂(n = 239)治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性R分层因素：既往内分泌治疗的敏感程度内脏转移与否主要终点：PFS (研究者评估)次要终点：ORR、OS、CBR、安全性2:1BOLERO-2：更新PFS结果Piccart-Gebhart MJ, et al. 2012 ASCO Abstract 559.1008060402000122436486072849610812010080604020001224364860728496108120时间 (周)时间 (周)依维莫司 (n=48

26、5)：中位7.8个月安慰剂 (n=239)：中位3.2个月HR=0.4595%CI=0.38-0.54P0.0001当地评估中心评估患者 (%)患者 (%)依维莫司 (n=485)：中位11.0个月安慰剂 (n=239)：中位4.1个月HR=0.3895%CI=0.31-0.48P0.0001依维莫司和内分泌药物的联合可能增加毒性Adverse eventEverolimusN = 482% G3-G4 (%G1-G4)PlaceboN = 238% G3-G4 (%G1-G4) Stomatitis 8 (56) 1 (11)Anemia 6 (16) 1 (4)Dyspnea 4 (18)

27、 1 (9)Hyperglicemia 4 (13) 1 (2)Fatigue 4 (33) 1 (26)Pneumonitis 3 (12) - (-)Baselga J et al, New Engl J Med 366: 520-9, 2012并增加因不良反应所致的停药和退组Due to adverse eventsConsent withdrawalNo. deaths attributed to adverse events19%4%5%2%71EverolimusN = 482PlaceboN = 238Baselga J et al, New Engl J Med 366: 520-9, 2012FDA批准依维莫司适应症FDA于2012年7月20日批准依维莫司联合依西美坦治疗HR受体阳性，HER2阴性经来曲唑或阿那曲唑治疗后的绝经后乳腺癌患者TAMRAD 研究：三苯氧胺依维莫司Hortobagyi GN,