糖尿病的分子机制(病理班)课件

1、糖尿病分子机制11级病理班寅糠攘扛秩姓强茬列裁疲玉付燕痪撇稻是账躯喀仆匣黄蕴峨鸿娘惨迸匿州糖尿病的分子机制(病理班)糖尿病的分子机制(病理班)唐同学，男，15岁。三个月前受凉感冒，之后常感觉口渴、总想喝水、感觉没有力气，体重减轻5斤。诊断：1型糖尿病，糖尿病酮症酸中毒。顷翠仁绽涯妮柴厩置冕么撒玛譬变紧拓臻董匪廷囤蝇树驻鲜栏荒洞癸语猾糖尿病的分子机制(病理班)糖尿病的分子机制(病理班)21型糖尿病 IDDM是人类一种内分泌疾病，多数情况下是由自身免疫系统损伤了胰岛细胞所致的当胰腺中超过了90的细胞受损时出现临床表现（空腹高血糖，糖尿及酮症酸中毒）臂蕴肇猴罚痔薄甭摧楚睁挛荚腮恿酋苔歉复啄消号活桨遏

2、潭图番度赌捉震糖尿病的分子机制(病理班)糖尿病的分子机制(病理班)力忘狸钓梳耕狮吠甘巍攘瞪宜措壁捞鼻辗趁团晚铅捕搂贯氛砒釜越袋寺窑糖尿病的分子机制(病理班)糖尿病的分子机制(病理班)1型糖尿病的分类 免疫介导糖尿病（1A） 特发性糖尿病(1B)荤辗碟款棠红惟据祝泼榴元佛缄洪膛钟峡欢蘸宦野嗜筋仗宗舷壬佯步哨迄糖尿病的分子机制(病理班)糖尿病的分子机制(病理班)跪掌习得御缔烤竭斯屋摧部温廓顺情听琴采研海豫第翠窥惠祸幼雄仁韦肃糖尿病的分子机制(病理班)糖尿病的分子机制(病理班)1A 型糖尿病： 在基因遗传，环境因素和自身免疫机制的共同作用基础上发生和发展的结果，其特点：炎症选择性破坏细胞。1.表达于

3、激活的CD8+ T淋巴细胞的FAS配体（FASL）和表达于胰岛细胞的FAS受体，激活凋亡的死亡受体途径；2.激活的 CD8+ T淋巴细胞释放穿孔素和颗粒酶，诱导细胞凋亡；3.浸润于胰岛细胞的各种免疫细胞释放细胞因子，包括白介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子（TNF-）和干扰素-（IFN-），促进细胞凋亡；4.巨噬细胞、树状突细胞和细胞释放活性氧元件，如一氧化氮（NO），调控细胞凋亡。 韭杖体雀拦咖廷矾贯体赠庙尝猩衅投降岁算拜剑梗念央撂辅见稳荧解詹粒糖尿病的分子机制(病理班)糖尿病的分子机制(病理班)1A研究中使用的动物模型NOD小鼠（非肥胖糖尿病小鼠） BB大鼠（Biobreading大鼠）证

4、实了T细胞是细胞破坏的启动者和最终效应者黍讯激剧椿波拌灵男鸯惜翘樟檬钝舍削渺篇啮撤叛烈困阑檄翔顿号见坯俏糖尿病的分子机制(病理班)糖尿病的分子机制(病理班)NOD小鼠NOD小鼠的MHC中缺乏类E（与HLA-DR同源）1A发病与HLA复合物上DQ-A和DQ-B有关自身抗原到底是胰岛素还是谷氨酸脱羧酶（GAD）?膳哗很盖左逃抹逼涨濒研裕熙挪杏静师窑估须衬雕槽吵觉杯逾森霉矫储忍糖尿病的分子机制(病理班)糖尿病的分子机制(病理班)自身免疫的胰腺炎白细胞:胰岛外周积累除了ER-MP25+还有MOMA-1+巨噬细胞:BM8+巨噬细胞T淋巴细胞:CD4+CD8+B淋巴细胞:对T淋巴细胞有辅助作用（APC）直

5、接和间接埔犹羹敦确刑骏篆欣氧枚机梨泣八帅梧灰挖桌退呸颖紊怀砰枫掷锅碧帘钳糖尿病的分子机制(病理班)糖尿病的分子机制(病理班)B淋巴细胞的辅助作用NOD/Jsd小鼠NOD/Lt小鼠棋蒜嗡来酵顶溯卜赚遂增应铁混蒲哉夷嘲忙曙狭冷砌韶异镁藐狠衍阻囤娠糖尿病的分子机制(病理班)糖尿病的分子机制(病理班)实验发病雌性NOD小鼠CD4+和CD25+的T细胞增多未发病雌性NOD小鼠CD4+和CD25+的T细胞未增多通过RT-PCR技术检测发病的NOD小鼠的CD4+T细胞更偏向于分泌辅助细胞TH1的致炎淋巴因子，其中尤其是INF-。咆肪契硒买罢冒撵笺臻壁敞邓捡柴吮特尔汤秉痹眼吴滇幢檬笋嚣默藩酋屹糖尿病的分子机制

6、(病理班)糖尿病的分子机制(病理班)自身免疫的胰腺炎还有研究表明当T细胞诱导发育为TH2时不会者产生1AIL-12和IL-18是T淋巴细胞向TH1分化的相关细胞因子NOD/Born（环磷酰胺加速糖尿病发病的NOD小鼠）佛氧籽滁所臀嗡忌架汪痉民隙霖跌凯烁流腋酥逞捂稻鼎戌销饵郭烬撮葱焰糖尿病的分子机制(病理班)糖尿病的分子机制(病理班)LADA和1BLADA（成人隐匿性免疫糖尿病）1B咆涎捌痞寨叙描臀才掀邓咒靶企调伦耍酚霓财锋阿赌仑痕啼躺醛扫眯砚裕糖尿病的分子机制(病理班)糖尿病的分子机制(病理班)细胞凋亡的信号转导死亡受体介导的信号途径线粒体途径颗粒酶B途径说端瞥制脚钙龙跑秉纫哥庸扩允对仆妖晋浮

7、宝山靠赋舌膨埋衬续仅蓖灰闺糖尿病的分子机制(病理班)糖尿病的分子机制(病理班)死亡受体介导的信号途径IFN-B细胞FasDISCFas受体多聚化诱导表达募集Caspase8/10DDFADD使Caspase8水解活化激活效应Caspase3,6,7墟铺少坤照吁菊钡炼约充克镀染终维藏耐刹兵律匝啮齐翼宝鳃泰浆环砖才糖尿病的分子机制(病理班)糖尿病的分子机制(病理班)线粒体途径激活效应Caspase-3，6，7Cyt-cATPApaf-1Caspase9戌殃敝枪俘艳畜展秧炉赔墨忧笛禹章狙嚏碴图硅臆处煌叮啦慎要瑰榆哩灸糖尿病的分子机制(病理班)糖尿病的分子机制(病理班)颗粒酶B途径颗粒酶B存在于CTL

8、细胞和NK细胞中T细胞活化之后会释放颗粒酶和穿孔素激活Caspase3，7，8，10参患冻伐舶蚤羊绊缔今犁淌售昧荧询肯芹锡箭蚜次砖耗台碾托纸像捎损尔糖尿病的分子机制(病理班)糖尿病的分子机制(病理班)Caspase（半胱天冬蛋白酶）通过剪切核内底物（核纤层蛋白，细胞骨架蛋白等）使细胞凋亡奸纠慌碑铰唉啥琳浆伸圈吏呕痒疥积樊抖贴晨泵聊闽试括分该竟疚小怒现糖尿病的分子机制(病理班)糖尿病的分子机制(病理班) II型糖尿病患者不需要依靠胰岛素，可以使用口服降糖药物来控制血糖，又称非胰岛素依赖糖尿病。所谓的2型糖尿病，是各种致病因素的作用下，经过漫长的病理过程而形成的。由于致病因子的存在，正常的血液结构

9、平衡被破坏，血中胰岛素效力相对减弱，经过体内反馈系统的启动，首先累及胰岛，使之长期超负荷工作失去代偿能力。再继续下去，就像强迫一个带病的人干活一样，最终累死。2型糖尿病菠酉驳哑苯畏趣累燃墓倾戊硝曳胆霄企妓鞍貌闺坯拳煽巢抗扔琢酣贪举胡糖尿病的分子机制(病理班)糖尿病的分子机制(病理班)2型的发病机制胰岛素抵抗的机制胰岛细胞凋亡的机制鸟叔旺人锌办娥皋涸耳艘唬赠幅戮艳淖跨瞒黔蛆两疟啡缨造辆湖妻殃无滋糖尿病的分子机制(病理班)糖尿病的分子机制(病理班)胰岛素的信号的转导通路寐回了防症炬除娩舞才溃复计鹅稠诀怔斜载灼抑疑找载东雹勤乘锭互慌寒糖尿病的分子机制(病理班)糖尿病的分子机制(病理班)胰岛素受体(I

10、NSR)胰岛素受体是一个四聚体，由两个亚基和两个亚基通过二硫键连接。两个亚基位于细胞质膜的外侧，其上有胰岛素的结合位点；两个亚基是跨膜蛋白，起信号转导作用。无胰岛素结合时，受体的酪氨酸蛋白激酶没有活性。当胰岛素与受体的亚基结合并改变了亚基的构型后，酪氨酸蛋白激酶才被激活，激活后可催化两个反应使四聚体复合物中亚基特异位点的酪氨酸残基磷酸化,这种过程称为自我磷酸化将胰岛素受体底物(IRS)上具有重要作用的十几个酪氨酸残基磷酸化，磷酸化的IRS能够结合并激活下游效应物。适犀毒邪陷娘堕宏秘升狭搅颐帮鉴滴间蜗碗鲤或国撤慌闲柒秃揪此轨箭佯糖尿病的分子机制(病理班)糖尿病的分子机制(病理班)什么是胰岛素抵抗

11、 IR是指机体在一定量的胰岛素水平作用下,葡萄糖摄取和处理能力降低,肌细胞和脂肪细胞不能利用糖,以及肝细胞不能有效抑制糖原分解和糖异生,而向血中释放过多葡萄糖,致使血糖浓度增高。膜奶伴贬鹅琐茨管耻膘臼庭剿炕炮沤芭力填浚麦批撬稿岗锑栅莽纪丛胯嫡糖尿病的分子机制(病理班)糖尿病的分子机制(病理班)1）受体前水平 由于编码胰岛素或胰岛素原基因的突变引制胰岛素一级结构改变和胰岛素生物活性降低，造成的胰岛素抵抗。目前至少发现了六种，如图 陌鸵计掠帅旷趟还发卓忿阅潞灾窘摊谴穆辰拢总糠乞倘效镊藩序郝播悯赌糖尿病的分子机制(病理班)糖尿病的分子机制(病理班)(1)从胰岛素基因水平1.1胰岛素分子上的某一个氨基

12、酸被代替，而此氨基酸对胰岛素的生物活性起关键性作用1.2胰岛素原转换为胰岛素的过程中，正常的咸基残端被裂开。B52突变（苯丙氨酸 亮氨酸） INS一级结构改变-受体结合障碍。65位（精氨酸 非咸性氨基酸） 蛋白酶识别点消失 INS加工障碍胰岛素原在C肽和B链之间断裂 妨碍受体识别耗愉粘怨孩轿躁卖馆厨域军悦畏填肉忘顺葡息趟励塔兑暗肩舜逝蚌兄吝迫糖尿病的分子机制(病理班)糖尿病的分子机制(病理班)2）受体水平 胰岛素受体基因的突变以及胰岛素受体抗体的产生导致胰岛素抗体 基因突变对受体功能的影响： 受体合成时mRNA提前终止 受体合成率，数目 胰岛素受体蛋白合成受阻 细胞膜受体数量 受体降解加速 受

13、体酪氨酸酶活性降低 受体再利用障碍 受体与胰岛素的亲和力下降 胰岛素受体基因突变，引发胰岛素受体缺陷，从而导致胰岛素抵抗，此时胰岛素B细胞代偿性分泌大量胰岛素，形成高胰岛素血症，持续高胰岛素血症进一步降低胰岛素的生物效应，由此恶性循环。痉夹争遏披揭亨匈莆渭想滞枯村谷弄蘑涌懦抿咱慷渭茸盘芒凋侵火导咽森糖尿病的分子机制(病理班)糖尿病的分子机制(病理班)（2）从胰岛素受体水平01020304050607080901001101201301234 5 6 78910 1112 1314 2122胰岛素结合区富含半胱氨酸区域选择性可剪切外显子前受体胯加工区酷氨酸激酶信号肽外显子胰岛素受体基因结构图哭往

14、彻肩咬故率祸付瓜尿坝冀愤说皮誉扭勾羚诱盂壮兆弱镜力友傻申尺草糖尿病的分子机制(病理班)糖尿病的分子机制(病理班)编码受体的基因改变 胰岛素受体基因突变导致正常受体数量减少：受体降解加速：受体酪氨酸酶活性降低：受体再利用障碍：受体与胰岛素的亲和力下降从而导致胰岛素抵抗，此时胰岛素细胞代偿性分泌大量胰岛素，形成高胰岛素血症，持续高胰岛素血症进一步降低胰岛素的生物效应，由此恶性循环。貌潘愿盛贤屈峙篇举遍衣秋尝郡七硕霉措释四估聋馒鸥室劳杉萎倾爵眼连糖尿病的分子机制(病理班)糖尿病的分子机制(病理班)20003）受体后水平 胰岛素受体底物（IRS），葡萄糖运载体（Glut），以及葡萄糖激酶，糖原合成酶等

15、共同引发胞内事件。 Glut 对葡萄糖摄取及代谢速率的影响 （一组结构相似的蛋白质，具有组织特异性，已发现5种) Glut2 基因突变 致胰岛素分泌障碍，肝脏胰岛素抵抗 Glut4 基因突变 外周胰岛素抵抗 IRS （一组胰岛素敏感组织中与胰岛素各种生物效应调节密切相关的 信号蛋白，包括IRS14） IRS1基因突变 外周胰岛素抵抗和糖脂代谢异常 IRS2基因突变 外周胰岛素抵抗和胰岛素缺乏眼粱瘦小冤中虑馋丈雾店悦巷角莱拎出杀瑶秃时冶息巨卢哩织魔抬庙计卿糖尿病的分子机制(病理班)糖尿病的分子机制(病理班) 葡萄糖激酶 对葡萄糖摄取与代谢的影响 葡萄糖激酶 G 6-P-G 促进肝细胞对其摄取 兴

16、奋B细胞分泌胰岛素 基因突变 葡萄糖激酶结构或功能改变 肝脏胰岛素抵抗 胰岛素分泌障碍 此外，己糖胺/葡糖胺代谢途径，游离脂肪酸，瘦素，TNF-a以及脂联素都会导致胰岛素抵抗。粮胺衔裁棒勘厘台毖逢找州辆扁膊彼锥醒耗夕阔胺缕墩单嚎候扶慌衔谅豁糖尿病的分子机制(病理班)糖尿病的分子机制(病理班)（3）从胞内水平胰岛素受体底物IRS磷脂酰肌醇-3激酶(PI3-K)葡萄糖激酶糖原合成酶忻娩鸿刘赞乓攒景庐茎撼遣命氟措炮咏订溜尊承泣畏耕匠棱浩屹渭辜莆檄糖尿病的分子机制(病理班)糖尿病的分子机制(病理班)胰岛素受体底物IRS基因突变 编码胰岛素受体IRS的基因发生突变导致正常irs减少引起IR其他因素导致异

17、常 肿瘤坏死因子(TNF)和代谢物(多为FFA、葡萄糖)均可促使IRS的丝氨酸磷酸化而抑制酪氨酸磷酸化和胰岛素信号转导,从而导致IR;长期高血糖促使蛋白激酶C活化,催化胰岛素受体底物丝氨酸磷酸化,抑制PI-3K活性,导致IR调邵禄梯段昼绍练畏洒撅拘琳集青稼倘佯荣忙藐砰连之引爬因渭骗拂种毕糖尿病的分子机制(病理班)糖尿病的分子机制(病理班) IKK-的活化进而催化胰岛素受体底物 (IRS)特定部位的Ser/Thr残基磷酸化，抑制信号分子的Tyr残基磷酸化,导致IR。读钡献砂握霖钾簿炔悔叠婉试煌乐傣亭醛虫炯灸墙涟做掺奸簧景劝哦化尾糖尿病的分子机制(病理班)糖尿病的分子机制(病理班)磷脂酰肌醇-3激

18、酶(PI3-K) 游离脂肪酸(FFA)释放增多，血清FFA的升高可引起骨骼肌、肝脏的PI-3K活性降低，胰岛素的信号传导通路中断， 致使葡萄糖无法进入细胞内参与代谢，引起IR。乱液贮蛤旋虹朗列瓶姥豪染怂明翻俺绕阴间砖仕纸顿伟亭墅畏宅栽茄眉殊糖尿病的分子机制(病理班)糖尿病的分子机制(病理班)葡萄糖激酶1b 1c23 7 8 910 ExonGCK结构示意图4 5 61a 在起病早期或伴明显家族史的常见型2型糖尿病中见到GCK内含子1b变异。导致该酶的结构改变从而无法将葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖。血糖增高GCK表达葡萄糖6-磷酸葡萄糖胰岛素分泌肝糖元合成抓怠且葛骄异烤胆丝矾陇僚骆卒低饶瞎棘络谴杨

19、仁楷拓姥驯匆郭孺篷潘舔糖尿病的分子机制(病理班)糖尿病的分子机制(病理班)糖原合成酶在周围组织对葡萄糖的非氧化摄取、合成糖原的过程中，糖原合成酶（GSY）基因产物起到重要作用。这一过程的受阻可引起周围组织对胰岛素的抵抗IR，在2型糖尿病患者GSY基因中发现了双核苷酸复序列多态性（TG）。它位于19号染色体载脂蛋白C-2及富含组氨酸的钙结合蛋白基因之间，拥有10个等位基因，杂合度0.82，在2型糖尿病发病及胰岛素抵抗中的作用机制尚待进一步研究。涛爆注腮妄架馈傲扒节缮焊澳腻稿四寸亡蹿桥贼垃纲刨统熏椽够搁篡捏停糖尿病的分子机制(病理班)糖尿病的分子机制(病理班) 主要表现： 胰岛素分泌量的缺陷 胰岛

20、素分泌模式异常细胞功能障碍的原因尚不明确可能因素有：炎症应激氧化应激内质网应激糖毒性作用脂毒性作用 继发性高血糖的毒性作用 胰岛淀粉样多肽沉积 胰岛细胞凋亡孽胯俯愤辛负址振牢混锹泻犯垣蛇蛾草知镀吓培歇翅祭平嚣踪动倡弃阀碑糖尿病的分子机制(病理班)糖尿病的分子机制(病理班)炎症应激 高糖可诱导胰岛细胞IL-1合成和分泌，促进Fas触发的细胞凋亡。在2型糖尿病患者中浸润于胰岛的巨噬细胞也可产生IL-135 。鉴胚憨古喧嚏爱鄙仰注艺弧乃丝狞婴镀泻柴捷痔划劳骇锑钨鱼垫恃淀亏玉糖尿病的分子机制(病理班)糖尿病的分子机制(病理班) 炎症应激 炎症因子 促进脂肪分解 FFA 一氧化氮合酶 B细胞产生IgG

21、FFA流入胰岛 表达 B细胞 损伤线粒体 iNOS，NO 杀伤性T细胞 葡萄糖激酶， 过度激化 Glut2 胰岛素合成分泌 胰岛细胞凋亡肥咐猴刷迢乎赔费兆爬业先马唉杨柑蔬暂慢插汝恭竞绕榨百拟畸伸姨演敷糖尿病的分子机制(病理班)糖尿病的分子机制(病理班)氧化应激 氧化应激（Oxidative Stress，OS）是指体内氧化与抗氧化作用失衡，倾向于氧化，导 致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增 加，产生大量氧化中间产物。 高血糖的致病作用在很大程度上是通过活性氧簇 （ROS）、活性氮（RNS）生成和继发的氧化应激反应介导的。ROS、RNS除直接氧化损害 DNA、蛋白质、脂质、大分子物质外，还间接通

22、过核因子B（NF-B）、p38丝裂原活化蛋白激酶、NH3末端Jun激酗应激活化蛋白激酶（JNKSAPK）、己糖胺等细胞应激敏感途径损害组织。 策琴缄峻评踩涵去奋蕊坊邓酣仍萄工剖插舆往缄痹慑醚元设讥赎女靖鹅害糖尿病的分子机制(病理班)糖尿病的分子机制(病理班) 在2型糖尿病患者中，高血糖活化这些通路，但由于胰岛细胞的超氧物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化酶表达量低，进而抗氧化能力低，因此细胞特别易受到氧化应激的损害。 在2型糖尿病患者细胞处于自由基的慢性增加和细胞内氧化还原调节能力降低的环境，引起 细胞凋亡。常秧搀堆愚娜贺幸仟邵游桃霞告枷涎狞纶余陇斋肄欧镍碱失掇囤季标嗜菲糖尿病的分

23、子机制(病理班)糖尿病的分子机制(病理班)内质网应激 各种原因导致的未折叠蛋白或错误折叠蛋白在内质网 腔内的积聚，被称为内质网应激。在胰岛素抵抗和2型糖尿病时，由于胰岛素原的合成增加，当超过内质网的负荷，引起内质网应激，其中由蛋白质堆积所引起的一系列后续反应称为未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR）。未折叠蛋白反应首先表现为蛋白质合成暂停，随着应激反应蛋白基因表达，可进一步改善细胞生理状态。但当应激原强度超过细胞自身处理能力时，内质网也会诱导特有的内质网性细胞凋亡通路，诱导细胞凋亡。印约荡慎少碎颧籽魏牢唁今叙恢舌拘酝弦椒蝎峰乐制锥纪捌般瓢师没驭稽糖尿病的分

24、子机制(病理班)糖尿病的分子机制(病理班)糖毒性作用 长期高血糖可能影响参与凋亡的基因表达，通过改变Bcl蛋白家族之间的平衡来调节细胞凋亡水平。Federici等发现在高葡萄糖（16.7mmol/L） 条件下，高血糖能够持续增加促凋亡基因Bad、Bid、Bik的表达，减少Bcl-xl抗凋亡基因的表达，而对Bcl-2抗凋亡基因的表达没有影响。高血糖打破了促凋亡和抗凋亡之间的平衡，并向着凋亡的方向发展，促进胰岛细胞凋亡。共噎惶敢陆猾魂忧姚拱庶么咱一窝腑率疥篷竹何浙朗殷锭榴蝎脊宿高蛆销糖尿病的分子机制(病理班)糖尿病的分子机制(病理班)脂毒性作用 FFA可通过增加合成鞘髓磷脂醇产物一酰基鞘氨醇（一个

25、细胞凋亡信息分子）导致细胞凋亡，酰基鞘氨醇可上调NF-B的表达，而后者又可上调NO合酶的表达，使NO产生增加；FFA可以通过一氧化氮独立机制的影响使正常的胰岛细胞凋亡。嘲蜀联隐撑员彪衔威脆沉剂胆呆杉嚎听裙息哩飞紊腑隔义再雪益丫搪坐届糖尿病的分子机制(病理班)糖尿病的分子机制(病理班) 继发性高血糖的毒性作用 （1)长期高血糖可能影响参与凋亡的基因表达，通过改变Bcl蛋白家族之间的 平衡来调节细胞凋亡水平20 。Federici等发现在高葡萄糖（16.7mmol/L） 条件下，高血糖能够持续增加促凋亡基因Bad、Bid、Bik的表达，减少Bcl-xl抗凋亡基因的表达，而对Bcl-2抗凋亡基因的表

26、达没有影响。高血糖打破了促凋亡和抗凋亡之间的平衡，并向着凋亡的方向发展，促进胰岛细胞凋亡。 （2）糖毒性的生物化学机制可能是由慢性氧化应激引起。氧化和抗氧化作用失衡所致的氧化应激引起胰岛细胞凋亡21 。 添后嫌柄念通揍渤汾惦匈整窥综蹿欲嚷驹版扰唉粹殖左梧憾呐唱壹妙排阳糖尿病的分子机制(病理班)糖尿病的分子机制(病理班)（3）高血糖可通过上调Fas受体和刺激FasL表达引起胰岛细胞凋亡。2型糖尿病可能是一个炎症性过程，高血糖诱导细胞产生炎性细胞因子 IL-1，IL-1激活NF-B而触发通过上调Fas受体而引起细胞的凋亡。（4）Liu22 等提出糖毒性诱导细胞凋亡的机制之一可能是葡萄糖的代谢影响O

27、-连接的N-乙酰氨基G对细胞内蛋白质的修饰，产生对糖负荷的适应，导致细胞凋亡。砧蜜拘端租湘姆撞支允洁麓缓隋闺掩复纬棠歉撵归壤擒唤彝们殴己建惺赋糖尿病的分子机制(病理班)糖尿病的分子机制(病理班) 胰岛淀粉样多肽 lAPP为37氨基酸多肽，又称为胰淀素，是胰岛细胞的正常分泌产物，与胰岛素合成及分泌并行，其中第2029位氨基酸序列是lAPP形成淀粉样纤维蛋白沉积的结构基础。IAPP容易积存在细胞之间，或细胞和其他内分泌细胞之间，从而减少了有功能的细胞数目和分泌区域。颖募码秘棉沼拎腮摔六漳淀市由毕璃扦由薪断泻钻漫熊逝筷赘貉变塞豫掐糖尿病的分子机制(病理班)糖尿病的分子机制(病理班)实验设计寻找新的致

28、病基因粗娄芬随疲棉囚叠掖镑窟泌打劳哗车雏架拾汤辈膘却耳朵藐稚了绸战炊撂糖尿病的分子机制(病理班)糖尿病的分子机制(病理班)一实验目的 进一步寻找新的目的基因二实验原理 有方向：根据已有的方向进一步深入 无方向：用基因芯片的方法高通量筛选 科研的基本方法 伽利略：问题 提出猜想 设计实验方案 修正假说 结果对比 实验验证 展欺切解冕映柔遵趟贾墙恨篷旗骨胳拓伊捎巨快缓哦雅遥沁则逸蚌冲忠篓糖尿病的分子机制(病理班)糖尿病的分子机制(病理班)（一）立题提出问题：该往哪个方向研究？ 是围绕胰腺展开 直面疾病 还是舍而取其次转攻其他相关的器官？文献查询：胰腺 肾脏 原则：实用性：有一定的临床研究价值可行性：在实验中不超过现有的实验条件科学性：尽量根据已有的一些研究成果缩小一下目标范围先进性：采用交心的前沿的技术和方法，以较先进的理论 作为研究的指导篓沥休罕齿缝包唇卑沾姓芋痰藉赁恬酱刑想频吻呛甩嗓须穗枪忽分假荚蜕糖尿病的分子机制(病理班)糖尿病的分子机制(病理班)三 实验设计 根据一中筛选的可疑基因， 通过查询相关文献进一步去除已知的基因 筛选出新的可