免疫抑制剂治疗肾病综合症最新进展

1、科作业题目：肾病综合症免疫抑制剂治疗新进展专业：医学心理学学号：2010118078姓名：王雪莲肾病综合症的免疫抑制剂治疗新进展摘要免疫抑制剂是治疗肾脏疾病的重要手段。探索常用的免疫抑制剂的适用范 围、合理配伍和用量，以提高疗效并减少毒副作用，是肾病综合症治疗中共同关注 的热点。关键词肾病综合症；免疫抑制剂肾病综合征(NS)是多种因素共同作用引起的病理类型不同的一组临床综合 征.典型临床表现为大量蛋白尿，低蛋白血症，水肿，伴或不伴高脂血症.按病因可 分为原发性、继发性和遗传性三大类，而原发性NS属于原发性肾小球疾病，有 多种病理类型构成。随着药物学和临床医学研究的深入，免疫抑制剂单独或联合使用

2、治疗各种 类型肾病，已取得了较好疗效。传统的免疫抑制剂，如糖皮质激素、环磷酰胺(CTX) 对治疗人类肾病综合症(NS)是有效的.但长期、大剂量应用激素可引起高血脂、 高血压、糖尿病、无菌性骨坏死,CTX可增加恶性肿瘤和病毒感染的发生率。虽 然这些使免疫抑制剂的临床应用受到了很大限制，但免疫抑制剂仍是肾脏综合 症的主要治疗药物。目前研究者致力于开发选择性强的新型免疫抑制剂，如 FK506、MMF在肾病综合症治疗上的应用价值已引起关注。1997年研究人员研究 了一种新型免疫抑制剂一霉酚酸酯(MMF)对大鼠NS的治疗作用,为临床NS患者提 供治疗经验。1免疫抑制剂应用于肾脏疾病的历史自1827年Rr

3、ichard Bright等报道肾脏疾病以来，不少学者对该类疾病的治 疗进行了大量研究Esherich、Schick于1917年首次提出免疫反应参与肾脏疾 病的发生。1949年纽约的Farnsworth和Barnett率先使用促肾上腺皮质激素 (ACTH)治疗脂质性肾病；Chasis用氮芥治疗慢性肾小球肾炎并取得初步疗效， 从而开创了使用ISA治疗肾病的先河。纽约因此被世人称为/肾小球疾病治疗学 的发源地。次年Luetscher和Denning将可的松用于肾病。进入20世纪60年 代用于肾病的ISA相继增多。1963年小儿肾病综合征(NS)经环磷酰胺(CTX)治疗 获缓解。1966年West等

4、拓展了 CTX在肾病中的使用。随后苯丁酸氮芥和硫唑嘌 吟(Aza)相继用于肾病的治疗Bell于1971年静脉使用甲基强的松龙冲击治疗 移植肾的急性排斥反应，为急重症肾脏疾病的抢救奠定了基础。环孢霉素（CSA） 亦于1985年用于各种肾小球疾病的治疗。近年来一些新ISA如霉酚酸酯（MMF）、 来氟米特等亦应用于临床并取得一定的疗效。其他ISA药物如6-巯基嘌吟、甲 氨蝶吟等，因副作用较大、疗效不理想而较少使用。2 常用免疫抑制剂临床应用的新进展2. 1环磷酰胺（CTX）环磷酰胺（CTX）为氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物，是临床常用的烷化 剂类免疫抑制剂。可用于治疗各种自身免疫性疾病，即能抑制细胞

5、增殖，非特异 性杀伤抗原敏感性小淋巴细胞，限制其转化为免疫母细胞。常用于肾病综合症， 过敏性紫瘢，系统性红斑狼疮（SLE ）等自身免疫性疾病。鉴于与西方人种基因与环境因素的不同，Ali等研究了 Pakistani人CTX治 疗原发性肾病的最大耐受剂量，结果表明女性CTX的最大耐受剂量为1.34 mg/ kg,建议CTX始用剂量应小于1 mg/kg0Fujimot。等研究表明CTX（2mg#kg-1#d- 1）+强的松龙（1 mg# kg- 1#48 h）治疗膜性肾病（MN）所致的NS，完全和部分缓 解率随时间的延长而增高，治疗6个月时分别为32%、21% ,12个月时升至54%、 29% ,1

6、年时则为79%、11%，提示MN的肾病综合征对早期CTX联合强的松龙治 疗反应良好，血清IgG水平升高和选 择性指数下降是治疗早期反应的标志。激 素依赖是小儿特发性肾病综合征治疗存在的主要问题，CTX用于治疗频繁复发者 的疗效已达成共识，但CTX 口服或静脉给药的疗效是否相同？ Bircan等对19例 患儿进行了研究，结果两组CTX累积剂量无明显差异的情况下，静脉给药组未出 现感染、出血性膀胱炎、脱发等远期并发症和副作用，同时年复发率减低，缓解 持续时间长且激素需要量少，认为CTX静脉给药疗效肯定且安全。Kawa sa ki 等将甲基强的松龙和尿激酶冲击并联合CTX治疗重症紫癫性肾炎（0度），

7、6个 月后，联合CTX治疗组的平均尿蛋白、活动及慢性病变指数均较治疗前及甲基强 的松龙和尿激酶冲击组明显减低。大量蛋白尿和（或）中-重度IgA肾病的治疗 目前仍存在颇多争议。Chen等将60例患者随机分为激素治疗组和激素+ CTX治 疗组，定期监测血肌酐和蛋白尿以评价肾病的进展，结果激素治疗组蛋白尿的 完全缓解率为33.3% ,激素+ CTX治疗组完全和部分缓解率分别28.3%、15%, 认为血肌酐3mg/dl的大量蛋白尿和（或）中-重度IgA肾病激素和激素联CTX 治疗的有效率达61. 6%。对晚期进展性IgA肾病,CTX冲击并联用小剂量强的 松龙可保护肾功能。2. 2 硫唑嘌吟(Azath

8、ioprine , Aza )Ali等在Pakistani人种的研究表明，Aza治疗女性原发性肾病的最大耐受 剂量为1. 03 mg/kg,同时其致中性粒细胞和血小板减少的发生率较CTX高，建 议Aza的初始剂量为0.75 1.0mg/kg,随后据患者的临床反应和辅助检查而调 整剂量。对大量蛋白尿或肾功能不全的IgA肾病,Aza联合强的松治疗可诱导缓 解;而对肾功能损害严重伴明显肾脏慢性病变者则不宜使用该方案，因其不仅不 能改善此类患者的临床特征和组织病变，而且增高药物毒副作用的发生率。Mok 等以激素+ Aza治疗原发膜性肾病，12个月后,67%患者完全缓解，22%部分缓 解，完全和部分缓解

9、者继续以小剂量激素+Aza维持，随访90.4。59个月后，19% 复发,证实激素联合Aza可用于早期膜性LN的治疗Aza是狼疮性肾炎维持治疗 的有效药物。多中心随机对照试验将32例增殖性狼疮肾炎患者随机分为持续口 服Aza+ CTX组和间歇CTX冲击组，结果表明两种治疗方案疗效和副作用的差别无 统计学意义。Contreras等同样也比较了 LN患者的维持治疗方案，将46例不同 病理分级的LN患者经CTX和激素诱导缓解后分为3组：CTX静脉注射组、Aza 组(1 3mg# kg-1#d-1)、MMF 组(500 3000 mg/ d)，结果 MMF、Aza 治疗组慢 性肾衰发生率较CTX组高,复

10、发率MMF组较CTX组高，但住院、闭经、感染、恶 心、呕吐的发生率MMF及Aza组则明显低CTX组，认为增生性LN短期静脉CTX 诱导缓解后，以Aza或MMF维持治疗较长期静脉CTX维持治疗更安全有效。另有 研究表明弥漫增LN Aza+激素较单独激素治疗可降低死亡率，但对肾功能无明显 保护作用。2. 3 霉酚酸酯(mycophenate ma ftil, MMF)霉酚酸酯)最早作为抗细菌和抗真菌药物应用于临床，60年代术兀始作为抗 肿瘤药物应用于临床，直到80年代后期人们才将它作为免疫抑制剂应用于自身 免疫性疾病的治疗及抑制器官移植的排异反应，上世纪术黎磊石院士首次将MMF 用于肾小球疾病的治

11、疗。1998年始南方医科大研究人员对霉酚酸酯在肾小球疾病中的应用兀始关注 和临床实践，对霉酚酸酯治疗儿章难治性肾病临床观察的结果与Briggs的报导 相似，取得了较好的近期疗效。他们曾报导20例接受MMF治疗的肾病综合征患 儿治疗后1个月内19例尿蛋白转阴，1例尿蛋白减少，血浆白蛋白、胆固醇明 显改善，2个月后血浆白蛋白、胆固醇均恢复F常；随访124个月，其中3 例复发，但随着观察时间的延长，我们认为MMF治疗原发性肾病综合征的长期疗 效特别是肾病综合征的复发问题有待重新评估。霉酚酸通过特异性地阻止鸟嘌吟从头合成途经的限速酶次黄嘌吟核苷酸 脱氢酶而抑制T、B淋巴细胞的增殖和活化，减少自身抗体的

12、表达和IgG的分泌， 对自身免疫性疾病有较好的治疗效果。同时可减少粘附分子的表达并抑制其粘附 作用，抑制血管内皮细胞、动脉血管平滑肌细胞、纤维母细胞的增生及血管的生 成，对血管炎性病变具有治疗作用。霉酚酸酯还具有轻微的抗病毒作用及增加抗 病毒药物（如更昔洛韦）的抗病毒性能及抑制高脂诱导的动脉粥样硬化的作用，且 肝肾毒性小，而别的免疫抑制剂会增加病毒的复制和加重动脉粥样硬化，并具有 一定的肝肾毒性。故对肝、肾功能不全或对CsA、CTX、雷公藤等免疫抑制剂不 能耐受、重度柯兴氏征的肾病综合征患儿，可选用MMF。目自仃，霉酚酸酯治疗 乙型肝炎相关性肾炎的研究争议较大，病例选择还需慎重并密切观察病毒复

13、制的 各种指标。2. 4环孢素A（ Cyclosp or in A, CSA ）随机对照研究显示短期使用CSA可减 少2/3特发性膜性肾病患者的蛋白尿并保存残余肾功能。另有研究表明将CSA 疗程延长至6个月至1年可降低成人特发性膜性肾病高的复发率。新近，Ahmed 等报道将Sprague- Dawley鼠左肾暖缺血30分钟并持续30天腹腔内注射CSA15 mg#kg- 1#d-1,同时检测 COL 0、TGF -B1、MMP-2、TIMP-1mRNA，结果发现肾暖 缺血或CSA可致轻微肾损伤和肾纤维化，而当两者协同作用时，CSA可促进肾 暖缺血所致的小管间质纤维化，表现为COL0、TGF-B表

14、达增高，TIMP-1活性下 降、炎性细胞浸润、细胞外基质聚集。2. 5 FK506（ Tacrolimus,普乐可复，他克莫司）目前临床上以FK506治疗肾脏病的报道不多见。近年Segarra对25例CSA 抵抗或依赖的特发FSGS，使用FK506联合激素治疗6个月，68%患者尿蛋白明 显减少，完全缓解率及部分缓解率分别40%、80%。但停药后76%的患者复发, 再次予以FK506治疗1年，其中38.4%患者完全缓解，30.7%部分缓解，提示FK506联合激素治疗可使相当经标准激素和CSA治疗无效的特发FSGS患者维 持缓解。Szet。等以Tacrolimus( 0.2 mg#kg- 1#d-

15、 1)治疗3例激素低抗或 不能耐受细胞毒药物的原发性MN，维持Tacrolimus血药浓度510ng/ml,结果 1例患者尿蛋白完全消失，其他2例则尿蛋白降至原来的50%。Tac rolimus 停药后两名患者尿蛋白再次增加，但尿蛋白量较治疗前少，认为Tacrolimus用 于激素低抗的膜性肾病有一定疗效。动物实验表明，FK506可通过抑制Th1细胞 因子的产生，明显减低系膜增生性肾炎肾小球IFN-rmRNA、IL-2、A-肌动蛋白的 表达，减少尿蛋白及细胞外基质的扩增Sugiyama等将FK506(10mg#kg-1#d-1, 2.5mg#kg-1#d-1)用于LN的治疗,8周后小鼠的存活率

16、分别为7/8、5/8,且10mg# kg-1# d-1治疗组IL-2、IFN-rmRNA的表达及IgG类抗DNA抗体水平明显受抑, 以IgG2a为甚。同时,IgG2a、IgG2b在肾小球的沉积减少，提示FK506对于LN的 治疗亦主要通过抑制Th1细胞因子。2. 6来氟米特(leflunomide, LEF)来氟米特是丙二腊酰胺类(MNAs)免疫抑制 剂，其商品名为爱若华。目前主要用于肾脏移植，关于肾脏疾病的治疗仍处于临 床探索阶段。先前的报道显示LEF可用于阻抑动物肾移植模型的急性排异反应 并延缓CAN的进展。2002年Har dinger等将其代替Aza或MMF应用于12例 肾移植患者，以期减慢肾功能的恶化、减少CSA的肾毒性或延缓CAN的发生，结 果6个月后患者和移植肾的存活率分别为100%、91% ,平均血肌酐降低，所有患 者均未因肝损害、感染或急性排异反应而再次入院，证实LEF可逆转CAN的进展 且毒副作用小。3其他相关研究小剂量肝素钙皮下注射酶合激素或免疫抑制剂能显著NS,降低血脂,预防血 栓栓塞性疾病发生等，具有操作简便、费用低、副作用小及无需实验室监测等优 点，可作为常规用药。肝素钙似更适用于钠水贮留的NS患者