替格瑞拉在左主干病变中应用

1、替格瑞拉在左主干病变中应用宋志明，男，住院医师，医学博士。2009年在武汉大学获得医学学士学位，2014年在中山大学获得医学博士学位。2010年6月至2012年2月赴美国俄克拉何马大学健康科学中心进行交流合作研究。参与国家自然科学基金1项，NIH RO1项目1项，国家大学生创新项目1项，广东省自然科学基金3项。主要研究方向为内皮细胞衰老的发病机制及干预；糖尿病血管内皮屏障的损伤与修复。在Plos one，IOVS等杂志上发表论文数篇。医师介绍一、病史资料患者基本信息患者焦某某，男性，52岁，65公斤。2016年2月16日因“间断胸骨后疼痛半月，再发半天”为主诉收入院。现病史 患者半月前活动后间

2、断出现胸骨后疼痛，呈紧缩感，伴咽喉部发紧，持续数分钟，休息后症状可缓解，无心悸，无发热，无恶心呕吐，未予以重视。半天来患者上述症状再发，呈压榨性，含服“速效救心丸”后症状缓解不明显，遂急来我院，以“冠心病 急性冠脉综合征”收入我科。危险因素高血压病10余年，吸烟史20余年，平均1包/天。既往史 既往高血压病史10年，平素服用“蒙诺”控制血压，血压控制可。个人史 吸烟史20余年，平均1包/天。病史资料体温，脉搏72次/分，呼吸18次/分，血压110/76 mm Hg。神清，查体合作。无颈静脉怒张，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音。心律齐，心率72次/分，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹软，无压痛及

3、反跳痛，肝脾肋下未触及。双下肢无明显水肿。查体心电图示：窦性心律，大致正常心电图。入院心电图辅助检查实验室检查【心肌酶】 cTnI 0.018 ng/ml, CKMB 2.354 ng/ml, MYO 46.73 ng/ml【血生化】Scr 55umol/L，【血常规】WBC 4.79109/L，N 78.2%，HGB151g/L辅助检查胸片胸片未见异常。辅助检查心脏彩超二、初步诊断初步诊断诊断： 1、冠状动脉粥样性心脏病 不稳定性心绞痛2、高血压病3级，很高危诊断依据： 活动后发作，含服“速效救心丸”可稍缓解，心肌酶学未见异常。既往“高血压病”病史，最高血压180mmHg。危险评估：既往高血

4、压病史，吸烟史，GRACE评分中危患者。用药 ：1) 阿司匹林100mg2) 氯吡格雷75mg 3) 可定20mg po qd4) 蒙诺10mg po qd三、冠脉造影造影时间：2016年2月17日造影前用药：造影前给予肝素3000单位。造影结果（一）编号：ZY-AVI-02编号：ZY-AVI-01左主干远端及左前降支近段90%闭塞，远端血流TIMI 3级。造影结果（二）右冠状动脉中远段40%闭塞，远端血流TIMI 3级。编号：ZY-AVI-05 左主干远段狭窄90，前降支近段狭窄90，右冠中远段狭窄40%。造影后向患者家属交代病情，与家属沟通后决定择期做介入治疗。 考虑到患者左主干并前降支病

5、变，需要植入多个支架且术式复杂, 血栓事件和心血管死亡风险高，需要更积极的抗血小板治疗，故调整抗血小板药物氯吡格雷为替格瑞洛（180mg 负荷后90mg bid）进行PCI围术期治疗。造影结论及应对策略四、手术治疗手术时间：2016年2月22日术中用药：术中追加肝素5000单位手术材料指引导管 导丝 BMW预扩球囊 *20mm后扩球囊 *12mmExcel吉威支架 *33mm、*28mm 手术过程（一）EBU指引导管至左冠脉口，经EBU导管送入指引导丝到LAD病变处及旋支PCI-avi-1手术过程（二）球囊自远端至近段预扩后，于LAD植入*33mm EXCEL 药物支架一枚。PCI-avi-2

6、PCI-avi-4PCI-avi-5手术过程（二）续PCI-avi-6PCI-avi-7经高压后扩球囊扩张后，重复造影证实扩张满意。手术过程（三）PCI-avi-9PCI-avi-10经预扩球囊扩张后，于LM植入*28mm EXCEL 药物支架一枚。PCI-avi-8手术过程（三）续经高压球囊后自远而近后扩后，重复造影证实扩张满意。PCI-avi-11PCI-avi-12手术总结术前LM部位造影图术后LM部位造影图术前术后对比手术总结术前LAD部位造影图术后LAD部位造影图术前术后对比五、PCI术后及随访术后给药情况 ：阿司匹林 100 mg qd倍林达 90 mg bid蒙诺 10 mg q

7、d可定 20 mg qd万爽力 20 mg tid术后随访1个月后复查超声心动图，EF 63，LVDd 51 mm。随访至今病人无胸痛，活动后无气促，未发生并发症。六、病例总结总结1：左主干病变优选替格瑞洛倍林达用于复杂冠脉病变患者，绝对心血管获益更显著17.6%14.9%8.0%6.8%HR=0.85(95%CI 0.73-0.98)HR=0.85(95%CI 0.74-0.98)2520151050060120180240300350随机化后天数复杂病变组，氯吡格雷复杂病变组，倍林达非复杂病变组，氯吡格雷非复杂病变组，倍林达心血管死亡/心梗/卒中事件发生率(%)Kotsia A, et a

8、l. Am Heart J 2014; 168(1):68-75.ARR2.7%ARR1.2%在PLATO研究中，共15,388名患者明确冠状动脉病变程度，其中30患者为复杂病变。 复杂冠状动脉病变定义为三支病变、左主干病变及冠脉搭桥术后病变。HR: 风险比；CI: 置信区间；ARR: 绝对风险降低复杂与非复杂冠脉病变组间术前血小板高反应性，与PCI围术期心梗风险增加显著相关Cuisset T, et al. Thromb Haemost 2007; 97: 282287连续入选190例NSTE-ACS行冠脉支架植入治疗的患者，这些患者均于PCI术前至少12小时服用阿司匹林250mg和氯吡格雷

9、600mg负荷剂量治疗。在PCI术前服药后取血样，测定二磷酸腺苷（ADP）介导的血小板聚集。评估血小板高反应性与围术期心梗的相关性。PCI：经皮冠脉介入治疗围术期心梗发生率（%）P=0.014 血小板高反应性： ADP 10M介导的血小板聚集率70%多项研究提示，氯吡格雷治疗后血小板高反应性发生率高1PRU: P2Y12反应单位； PRI: 血小板反应指数；ACS: 急性冠脉综合征；SA: 稳定性心绞痛； HPR: 血小板高反应性；VASP: 血管舒张剂刺激磷蛋白法* 氯吡格雷治疗至少6个月者Aradi D, et al. Am Heart J 2010;160:543-551.Stone G

10、W, et al. Lancet 2013; 382: 614623Price MJ, et al. Eur Heart J 2008;29:992-1000.Marcucci R, et al. Circulation. 2009;119:237-242.研究入选患者氯吡格雷负荷/维持剂量(mg)监测方法HPR定义HPR发生率Stone(2013) 2ACS/SA(n=8583)300-600/75VerifyNowPRU20842.7%Price(2008) 3ACS/SA(n=317*)600/75 VerifyNowPRU23532.1%Marcucci（2009）4ACS(n=683

11、)600/75 VerifyNowPRU24032.1%林少沂 (2012)-中国 5ACS/SA(n=99)75VerifyNowPRU24048.5%Park (2013)-韩国 6ACS(n=1095)300-600/75VerifyNowPRU23562.3%Li Y(2012)-新加坡 7STEMI(n=65)600/75 VASP: PRIPRI50%84.3%林少沂, 等. 中华心血管病杂志 2012;40(8):662-666Park DW, et al. Am Heart J 2013;165:34-42.e1.Li Y, et al. J Thromb Thrombolys

12、is. 2012;34:499505倍林达治疗后血小板高反应性患者比例显著低于氯吡格雷Bliden KP, et al. Am Heart J. 2011;162:160-165.血小板高反应性： VerifyNow测定的PRU（P2Y12反应单位）235对ONSET/OFFSET 和 RESPOND研究数据的联合分析，阿司匹林治疗基础上，接受倍林达治疗者n=106，接受氯吡格雷治疗者n=103。该研究在稳定性冠心病(CAD)人群中进行，倍林达仅适用于ACS患者血小板高反应性*患者百分比（%）组间总结2：缺血中-高危患者优选替格瑞洛2014 ESC/EACTS心肌血运重建指南1推荐一种P2Y1

13、2受体抑制剂与阿司匹林联用，并维持治疗12个月（除非有禁忌症如大出血风险），选择以下药物：IASTEMI患者：替格瑞洛(180mg负荷剂量，90mg bid维持) 推荐用于无禁忌症的患者NSTE-ACS患者：替格瑞洛(180mg负荷剂量，90mg bid维持) 推荐用于中高危缺血风险且无禁忌症的患者，且不受初始治疗策略(包括接受氯吡格雷预治疗)影响IB氯吡格雷（600mg负荷剂量，75mg qd维持）： 当普拉格雷或替格瑞洛无法获得或有禁忌症时，才使用氯吡格雷IBWindecker S, et al. Eur Heart J. 2014 Oct 1;35(37):2541-619 2015 E

14、SC NSTE-ACS指南1在阿司匹林的基础上建议加用一种 P2Y12受体抑制剂，应用时间为12个月，除非患者存在禁忌证如过度出血风险：IA替格瑞洛 (负荷剂量180mg，日剂量90mg bid)：推荐用于所有无禁忌证*、缺血中-高风险患者（如肌钙蛋白升高），不论患者的起始治疗方案如何，都应使用替格瑞洛，包括已服用氯吡格雷的患者（应该在开始替格瑞洛治疗时停用氯吡格雷）IB普拉格雷(负荷剂量60mg，日剂量10mg)：推荐用于无禁忌证*、准备接受PCI治疗者。IB氯吡格雷 (负荷剂量300600mg，日剂量75mg)：推荐仅用于无法获得替格瑞洛或普拉格雷或需要口服抗凝药治疗的患者IB总结3：替格

15、瑞洛显著减少氯吡格雷抵抗所带来的风险1.氯吡格雷抵抗的定义：越来越多的研究发现，不同患者对氯吡格雷的反应不同，有些患者在应用氯吡格雷时不能达到血小板的良好抑制，仍有急性及亚急性支架内血栓形成等不良心脏事件发生，临床上称这种现象为氯吡格雷低反应、无应答或抵抗。2.氯吡格雷抵抗的诊断：光学比浊法血小板聚集仪、血小板功能检测仪、血栓弹力图等仪器对血小板聚集功能进行检测，评估氯吡格雷抗血小板凝集的效果。CYP2C19*2功能缺失等位基因在中国人群中的比例约为30%中国人群每10人中就有3人携带CYP2C19*2Liu J, et al. Chin Med J (Engl) 2015; 128(16):

16、2183-2188. 3.氯吡格雷抵抗发生的机制：氯吡格雷抵抗发生的机制目前尚不清楚，主要与基因多态性，临床因素和药物相互作用三方面有关。4.氯吡格雷抵抗的防治：4.1 对氯吡格雷抵抗可能性大的病人要注意检测,早期识别。4.2 增加氯吡格雷剂量，推广个体化给药原则。4.3 新型ADP拮抗剂的研发和使用。4.4 磷酸二酯酶抑制剂西洛他唑：能一定程度减少氯吡格雷抵抗的程度，对心血管事件的预防作用还尚待进一步证实。 倍林达在氯吡格雷应答者和无应答者中抗血小板作用一致RESPOND研究经透光率集合度法(LTA)将受试者分为应答者(血小板聚集率绝对变化10%)和无应答者(血小板聚集绝对变化10%)。研究

17、采用交叉设计，评价两种药物的抗血小板作用。氯吡格雷600mg负荷剂量，倍林达180mg负荷剂量血小板聚集抑制(IPA)临床意义尚未确定；该研究在稳定性冠心病(CAD)人群中进行，倍林达仅适用于ACS患者Gurbel P et al. Circulation. 2010;121:1188-1199.倍林达转换为氯吡格雷氯吡格雷转换为倍林达IPA(20M ADP诱导的最大聚集)(%)IPA(20M ADP诱导的最大聚集)(%)80氯吡格雷无应答者：改用倍林达后，IPA平均升高40%806040200051248hr0248hr051248hr0248hr氯吡格雷应答者：改用倍林达后，IPA平均升高

18、20%*第1天第14天第15天第28天第1期第2期交叉6040200051248hr0248hr051248hr0248hr*第1天第14天第15天第28天第1期第2期交叉无论何种CYP2C19基因型，倍林达均能提供一致获益1CYP2C19*2功能缺失等位基因，在中国人群中的比例约为30%28.8%8.6%06012018024030036002468101206012018024030036002468101211.2%10.0%心血管死亡/心梗/卒中累积发生率(K-M%)心血管死亡/心梗/卒中累积发生率(K-M%)随机后时间(天)随机后时间(天)氯吡格雷组，功能缺失等位基因携带者(n=1,

19、388)氯吡格雷组，功能缺失等位基因无携带者(n=3,516)倍林达组，功能缺失等位基因携带者(n=1,384)倍林达组，功能缺失等位基因无携带者(n=3,554)倍林达与氯吡格雷相比，显著降低ACS患者1年心血管死亡率达21%1. Wallentin L, et al. Lancet. 2010; 376(9749):1320-1328. 2.李彦等. 中国临床药理学杂志 2012; 28(9):694-697.倍林达与氯吡格雷相比，总体主要出血*发生率无显著差异*PLATO定义的主要出血，包括主要致命/危及生命的出血：致命性或颅内出血、伴有心包填塞的心包内出血、由于出血所导致的低血容量休克或严重低血压需要升压药或手术、临床显著或明显出血导致的血红蛋白下降(大于50g/L)、因出血而输血4个单位或以上(全