第四章药物代谢动力学

1、第四章药物代谢动力学药物的临床试验分类 药物的临床试验是一个系统工程，通常采用两个分类系统进行描述。一个是研究阶段分类方法，一般按时间顺序将临床试验分为、期；药物的临床试验分类一个是研究目的分类方法，按研究目的将临床试验分为临床药理学、治疗作用探索、治疗作用确证、临床应用几种类型。药物的临床试验目的药物临床试验的目的在于通过系统的临床试验，为一个适宜的适应证人群，选择出适宜的药物使用剂量，以使患者获得良好的获益与风险比。药物的临床药理学试验临床药理学研究是系统临床试验过程中的一个重要环节。在以药物研发为目的的人体临床试验中，约40-50的临床试验为临床药理学研究，又有约40-50的临床药理学研

2、究内容被写进产品说明书，临床药理学研究在药物开发过程中起着至关重要的作用。药物的临床药理学试验临床药理学研究包括3项内容：人体耐受性试验、人体药代动力学试验和人体药效学试验。其中药代动力学研究是临床药理学研究的主要组成部分，药效学研究也基于药代动力学研究的基础进行有效的延伸。临床药代动力学研究临床药代动力学研究计划，作为临床药物开发计划的重要组成部分，在整个临床试验过程中起着重要的量化评价的作用。整个临床试验服从于临床开发的总体目标，而药代动力学研究应服从各个阶段临床试验的具体目标。I期临床阶段的药代动力学 期临床试验有4个目的，分别为：评价耐受性，说明或描述药代动力学及药效学特征，探索药物代

3、谢和药物相互作用，评估药物活性。I期临床阶段的药代动力学 就药代动力学而言，其具体目的是说明或描述药代动力学特征、探索药物代谢和药物相互作用。 I期临床阶段的药代动力学 期药代动力学考察内容：确定研究药物的药理学分类；了解研究药物拟治疗、预防或诊断的目标适应证；对非临床试验研究内容和结果的了解和分析；人体药代动力学研究专门机构研究；研究药物确定的用药范围与地区；考虑注册环境与药政管理部门的建议补充研究。I期临床阶段的药代动力学 期药代动力学获取的数据： 研究药物或活性代谢物的药代动力学特征(ADME)数据； 剂量与血药浓度或靶位浓度的量效关系数据； 与适应证治疗相关的常见合并用药的相互作用数据

4、； 性别或年龄对药代动力学的影响。I期临床阶段的药代动力学 期药代动力学的研究内容：单次和多次给药的药代动力学研究；食物对药代动力学影响；年龄和性别对药代动力学的影响；药物相互作用；不同处方间药代动力学的比较。期和期临床试验阶段的药代动力学研究 后期的临床药理学研究并不拘泥于期临床试验阶段，应根据药物临床开发的目标和各个阶段的具体目标在任何阶段进行相应的临床药理学研究。 期和期临床试验阶段的药代动力学研究此阶段应进行的药代动力学研究包括：补充患者的药代动力学研究；特殊人群的药代动力学研究(如孕妇、哺乳期妇女、儿童患者、老年患者，以及心、肝、肾等重要脏器功能不全患者)；药物的相互作用研究；新处方

5、/或变更处方的药代动力学研究；获准上市后阶段此阶段应进行的药代动力学研究包括： 研究药物获准上市并不是临床试验的终结。即使是药物获准上市，仍应根据不同的目的或要求进行相应的临床药理学试验。一般有如下两种情况，一种是上市前临床试验尚不完善，但已完成的临床试验基本提示了研究药物的安全、有效性，上市后继续完成相关的临床试验可能对临床应用有指导和帮助的情况；一种是研究药物拟拓宽适应证或扩大用药人群的情况。获准上市后阶段药政管理当局要求进行的药理学研究 药政管理部门根据研究药物的阶段性研究结果批准上市，但必要的临床试验研究工作仍需要进行完善，在研究药物获准上市后的一定期限内完成。获准上市后阶段市场支持性

6、研究 根据用药市场需要，在获准上市后在研究药物安全、有效的前提保证下，进行的探索性试验，如上市后进行的以优化治疗方案为目的的临床试验等，可能根据需要进行相应的药代动力学试验。获准上市后阶段支持新适应证的临床药理学研究 研究药物获准上市后，如拟开发用于新的适应证，其用于疗效探索和确证的试验的用药剂量，都应该有充分的药代动力学数据支持。如果此前尚没有清晰的用药剂量的药代动力学轮廓，应进行相应的药代动力学研究。获准上市后阶段药物生命周期的管理 研究药物获准上市后，如基于临床应用需要和药物生命周期的考虑，改变给药途径或开发成其他特殊制剂，在进行以疗效和安全性评价为目的的临床试验之前应该有可供比较的药代

7、动力学数据。临床药代动力学研究策略临床试验的思路与目标决定了临床试验推进的主线或脉络。 如果研究药物拟最大限度地覆盖用药人群，所要进行的临床试验就要最大限度地纳入包括特殊人群在内的用药人群，所要进行的以安全、有效性评价为目的的临床试验都需要对上述人群的药代动力学研究支持，所以在临床试验的较早阶段，就需要收集包括特殊人群在内的药代动力学数据。临床药代动力学研究策略 此种临床试验开展模式的研发周期长、研发成本高，并且风险度较高，但一旦开发成功，会有较大的市场收益。临床药代动力学研究策略 如果拟快速推荐研究药物上市，可仅就普通人群进行药代动力学试验和与之相应的以安全、有效性评价为目标的临床试验，在比

8、较窄的适应证人群中获得较好的获益与风险比而获准上市。在获准上市后再进行相应的临床试验，将适应证人群推进到特殊人群。临床药代动力学研究策略 此种开发模式的研发周期短、研发成本低、风险度低，但早期的市场收益由于用药人群的限制可能受到影响。 第四节 人体生物利用度和生物等效性生物利用度(bioavailaility，BA) BA是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。通过在不同时间点采集血样，测量循环中活性化合物或其活性代谢物的含量来获得系统暴露量数据。 生物利用度数据既反映了活性化合物从制剂中释放的过程，也反映其释放之后进入循环系统前的代谢作用，是一系列作用后的结果。 如果药物浓度和治疗

9、效果相关，那么假设同一受试者服用不同制剂后，在不同时间点测量血液中药物的浓度，如获得相同的血药浓度-时间曲线则意味着在作用部位能产生相同的药物浓度，产生相同的疗效，因此可用药代动力学参数作为替代的终点指标来建立不同制剂间的等效性，即生物等效性(bioequivalence，BE)。 等效性研究的用途是区别以下两种临床情况：可处方性(prescribability) ；可互换性(switchability)。可处方性 指医生首次开处方给患者时，对该药品一般的性能特征较为清楚，该药已经经过相关临床研究(包括生物等效性研究)验证了其有效性和安全性。可互换性 是指在治疗过程中，医生要让某一患者从一种药

10、转用另一种药治疗的情况，此时医生可以肯定新用药品的安全性和有效性和被替换药是可比拟的。基本概念和定义（一）生物利用度 生物利用度是指药物或药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度，一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。基本概念和定义（一）生物利用度 绝对生物利用度是以静脉制剂为参比制剂获得的药物吸收进入体内循环的相对量(因为静脉制剂的生物利用度通常被认为是100)； 相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂为参比制剂，如片剂和口服溶液的比较。基本概念和定义（二）生物等效性 生物等效性是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计

11、意义。基本概念和定义（二）生物等效性 通常意义上的BE研究是指用BA研究方法以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。在药代方法确实不可行时，目前也有研究者推荐以临床试验、药效学指标、体外试验指标进行比较，但后几种方法的科学性和可行性需要获得充分的论证。基本概念和定义（二）生物等效性 1. 药学等效性( pharmaceutical equivalence ) 如果两药品含有相同量的同一活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则可以认为它们是药学等效的。药学等效制剂不一定意味着具有生物等效性，因为辅料的不同或生产工艺的差异可能会导致药物溶出或吸收速

12、率改变。基本概念和定义（二）生物等效性 2. 治疗等效性( therapeutic equivalence ) 如果两制剂含有相同活性成分，并且临床上显示具有相同的安全性和有效性，可以认为两药具有治疗等效性。基本概念和定义（二）生物等效性 2. 治疗等效性( therapeutic equivalence ) 如果两制剂中所用辅料本身并不会导致有效性和安全性问题，生物等效性研究是证实两制剂治疗等效性最合适的办法。基本概念和定义（二）生物等效性 2. 治疗等效性( therapeutic equivalence ) 如果药物的吸收速度与临床疗效无关，吸收程度相同但吸收速度不同的药物也可能达到治疗

13、等效。基本概念和定义（二）生物等效性 2. 治疗等效性( therapeutic equivalence ) 而含有相同的活性成分，只是活性成分化学形式不同(如某一化合物的盐、酯等)或剂型不同(如片剂和胶囊剂)的药物也可能具有治疗等效性。基本概念和定义（二）生物等效性3. 基本相同药物( essentially similar product ) 如果两个制剂具有相同数量且符合同一质量标准的活性成分，具有相同剂型，并且经过证明具有生物等效性，则两个制剂可以认为是基本相同的药物。基本概念和定义（三）生物利用度和生物等效性的区别BA和BE均是评价制剂质量的重要指标 BA强调反映药物活性成分到达体内

14、循环的过程，同时也提供分布、消除、剂量线性关系等药代动力学信息，间接提供药物渗透性、肠道代谢酶或转运蛋白的影响等信息，是新药研究过程中筛选处方工艺、选择最佳给药途径和确定用药方案(如给药剂量和给药间隔)的重要依据之一。基本概念和定义（三）生物利用度和生物等效性的区别BA和BE均是评价制剂质量的重要指标 BE则重点在于以预先确定的等效标准和限度进行的比较，是保证含同一药物活性成分的不同制剂质量一致性的依据，是判断后研发产品是否可替代已上市药品使用的依据。基本概念和定义（三）生物利用度和生物等效性的区别2. BA和BE研究目的不同，不同阶段发挥不同作用 a. 在新药研究阶段，为了确定新药处方、工艺

15、的合理性，通常需要了解改变上述因素后药剂是否能达到预期的生物利用度；基本概念和定义（三）生物利用度和生物等效性的区别2. BA和BE研究目的不同，不同阶段发挥不同作用 b.开发了新剂型，要对拟上市剂型进行生物利用度研究以确定剂型的合理性，要通过与原剂型比较的BA或BE研究来确定新剂型的给药剂量；基本概念和定义（三）生物利用度和生物等效性的区别BA和BE研究目的不同，不同阶段发挥不同作用 c. 在临床试验过程中，可能要通过BE研究来验证同一药物的不同时期产品的前后一致性，如早期和晚期的临床试验用药品(尤其是用于确定剂量的试验药)和拟上市药品。基本概念和定义（三）生物利用度和生物等效性的区别BA和

16、BE研究目的不同，不同阶段发挥不同作用 d. 在仿制生产上市药品时，由于不同厂家的处方工艺不同，可能存在影响制剂生物利用度的因素，故此时可以通过体内生物等效性研究来求证仿制产品与原创药是否具有生物等效性，如等效则可替代原创药使用。基本概念和定义（三）生物利用度和生物等效性的区别BA和BE研究目的不同，不同阶段发挥不同作用 e. 新药或仿制药批准上市后，如处方组成成分、比例以及工艺等出现变更时，研究者可以根据产品变化的程度来确定进行下一步的人体BA或BE研究，求证变更后和变更前产品是否具有相同的安全性和有效性。影响药物生物利用度的因素（一）药物因素1. 药物理化性质（1）药物的溶解度、通透性、溶

17、出速度的影响影响药物生物利用度的因素（一）药物因素1. 药物理化性质（2）药物的解离度与脂溶性的影响 消化道上皮细胞膜具有脂膜的特性，对非离子性的有机弱酸和有机弱碱易吸收，对离子型药物难吸收。非离子型与离子型的比例与环境pH直接相关。同时，吸收速率又与油/水分配系数有关。一般是脂溶性愈强吸收愈好。 影响药物生物利用度的因素（一）药物因素1. 药物理化性质（3）晶型的影响 化学结构相同的药物，可因结晶条件不同而得到不同的晶型。不同晶型的药物其物理性质如密度、熔点、溶解度和溶出速度均有不同，因而可呈现不同的生物利用度。影响药物生物利用度的因素（一）药物因素1. 药物理化性质（4）化学稳定性的影响

18、药物不仅在贮藏期应有足够的稳定性，且应在胃肠液中保持稳定，因为胃肠液中的消化酶或pH的作用可导致某些药物的活性减低或失效。影响药物生物利用度的因素（一）药物因素1. 药物理化性质（5）制剂处方的影响 口服制剂(片剂)在体内通常要经过崩解释放、溶出生物膜吸收、转运血液作用部位等的复杂过程，制剂处方中所用辅料如片剂的填充剂、崩解剂、黏合剂、表面活性剂以及制备工艺等都可能影响这一过程。影响药物生物利用度的因素（二）生理因素1. 消化道环境因素的影响 药物口服后通过胃肠道时，不同表面特性的解剖区域及其内容物会影响药物的吸收速率，如胃肠道pH、胃排空速率、肠蠕动和菌群等的影响。影响药物生物利用度的因素（

19、二）生理因素2. 肠道代谢酶和肝首关效应的影响 正常小肠上皮存在各种转运系统和代谢酶，因此药物经过小肠吸收后，在进入全身循环之前已经被部分代谢转化，另外肝首关效应也是影响实际测量的循环吸收量的重要因素。影响药物生物利用度的因素（二）生理因素2. 肠道代谢酶和肝首关效应的影响 正常小肠上皮存在各种转运系统和代谢酶，因此药物经过小肠吸收后，在进入全身循环之前已经被部分代谢转化，另外肝首关效应也是影响实际测量的循环吸收量的重要因素。生物利用度和生物等效性试验方法和原则（一）生物等效性研究方法 生物等效性研究方法包括体外和体内方法，按方法的优先考虑程度排列为药代动力学研究方法、药效动力学研究方法、临床

20、试验方法、体外研究方法。生物利用度和生物等效性试验方法和原则（一）生物等效性研究方法 1. 药代动力学研究方法 即采用人体生物利用度比较研究的方法。通过测量可获得不同时间点的生物样本中药物的含量，获得药物浓度时间曲线图，并经过适当的数据处理，计算出与吸收程度和速度有关的药代动力学参数，如曲线下面积(AUC)，达峰浓度(Cmax)、达峰时间(Tmax)等，来反映药物从制剂中释放并吸收到体循环中的动态过程，再通过统计比较判断两制剂是否在治疗上等效。生物利用度和生物等效性试验方法和原则（一）生物等效性研究方法2. 药效动力学研究方法 在无可行的药代动力学研究方法建立生物等效性研究时(如无灵敏的血药浓

21、度检测方法、浓度和效应之间不存在线性相关)，可以考虑用明确的、可分级定量的、客观的临床药效学指标，通过药效-时间曲线(比较来建立等效性，使用该方法同样应严格遵守临床试验相关管理规范，并经过充分的方法学确证。生物利用度和生物等效性试验方法和原则（一）生物等效性研究方法3. 随机对照临床试验方法 当无适宜的药物浓度检测方法，也缺乏明确的可定量分级的、客观的临床药效学指标时，也可以通过随机对照的临床比较试验，以综合的疗效终点指标来验证两制剂的等效性。然而，作为生物等效研究方法，对照的临床试验可能因为样本量有限和检测指标不灵敏而缺乏效率，而扩大样本量，又将带来经济上的耗费，故在可行的情况下，应尽量采用

22、药代方法。生物利用度和生物等效性试验方法和原则（一）生物等效性研究方法 4. 体外研究方法 一般不提倡用体外方法来建立生物等效性，因为体外过程不能完全代替体内行为，但在某些情况下，如能提供充分依据，也可以采用体外的方法来进行生物等效性研究。FDA规定，根据生物药剂学分类证明属于高溶解度、高通透性、快速溶出的口服制剂可以采用体外溶出度比较研究的方法验证生物等效，因为该类药物的溶出、吸收已经不是药物进入体内的限速步骤。生物利用度和生物等效性试验方法和原则（一）生物等效性研究方法 以药代动力学参数为终点指标的研究方法是目前普遍采用的生物等效性研究方法，一个完整的生物等效性研究包括生物样本分析、实验设

23、计、统计分析、结果评价4个方面的内容。生物利用度和生物等效性试验方法和原则（二）实验设计与操作 在人体开展新药的BA和BE研究时，研究前试验方案必须经过伦理委员会的批准，并在有资格的临床药理试验基地中进行试验。试验前，应获得所有参加试验者签署的书面知情同意书。生物利用度和生物等效性试验方法和原则（二）实验设计与操作 1. 交叉设计原则 交叉设计是目前应用最多最广的方法，因为多数药物的吸收和清除在个体之间均存在很大变异，个体间的变异系数远远大于个体内变异系数，因此生物等效性研究一般要求按自身交叉对照的方法设计。生物利用度和生物等效性试验方法和原则（二）实验设计与操作 1. 交叉设计原则 把受试对

24、象随机分为几组，按定顺序处理，一组受试者先服用受试制剂，后服用参比制剂；另一组受试者先服用参比制剂，后服用受试制剂。两顺序间应有足够长的间隔时间，称为清洗期(wash-out period)。生物利用度和生物等效性试验方法和原则（二）实验设计与操作 1. 交叉设计原则 对每位受试者都连续接受两次或更多次的处理，相当于自身对照，可以将制剂因素对药物吸收的影响与其他因素的影响区分开来，减少了不同试验周期和个体差异对试验结果的影响。生物利用度和生物等效性试验方法和原则（二）实验设计与操作 1. 交叉设计原则 根据试验制剂数量不同分别采用22交叉、33交叉、44交叉设计。如果是两种制剂比较，双处理、双

25、周期、两序列的交叉设计是较好的选择。如试验包括3个制剂(受试制剂2个和参比制剂1个)时，宜采用3制剂、3周期、二重33拉丁方试验设计。生物利用度和生物等效性试验方法和原则设计类型处理顺序的排列组合举例双交叉1221若用18例，则每一顺序各9例3交叉123132231213312321若用18例，则每一顺序各3例4交叉123423143124213413243214一般至少需24例，每一顺序各1例；若48例，每一顺序为2例234131421243134232412143341214232431342124131432412342314312421341324321生物利用度和生物等效性试验方法和

26、原则（二）实验设计与操作 1. 交叉设计原则 各周期间也应有足够的清洗期。设定清洗期是为了消除两制剂的互相干扰，避免上个周期内的处理影响到随后一周期的处理。一般不应短于7个消除半衰期。如果清除周期不够长，一个处理可能延续到下一个处理周期中去，这一携带效应会使对于直接处理效应的估计更加困难甚或不可能。生物利用度和生物等效性试验方法和原则（二）实验设计与操作 1. 交叉设计原则 有些药物或其活性代谢物的半衰期很长，难以按此方法设计实施，在此情况下可能需要按平行组设计进行。 而对于某些高变异性(high variability)的药物，可能应采用重复设计，对同一受试者两次接受同一制剂时可能存在的个体

27、内差异进行测定。生物利用度和生物等效性试验方法和原则（二）实验设计与操作 2. 受试者入选条件 （1）受试者入选条件 受试者的选择应当尽量使个体间差异减到最小，以便能检测出制剂间的差异。试验方案中应明确入选条件和剔除条件，也可考虑选择患者作为受试者。生物利用度和生物等效性试验方法和原则（二）实验设计与操作 2. 受试者入选条件年龄：一般1845周岁，同一批受试者年龄不宜相差10岁以上。体重：正常受试者的体重一般不应低于50 kg。按体质指数=体重/身高的平方计算，一般在标准体重范围内。同一批受试者体重不宜差别过大，因为受试者服用的药物剂量是相同的。生物利用度和生物等效性试验方法和原则（二）实验

28、设计与操作 2. 受试者入选条件（2）受试者例数 受试者例数应当符合统计学要求，对于目前的统计方法，1824例可满足大多数药物对样本量的要求，但对某些变异性大的药物可能需要适当增加例数。生物利用度和生物等效性试验方法和原则（二）实验设计与操作 2. 受试者入选条件（3）受试者分组 必须采用随机方法分组，各组间应具有可比性。通常两组例数最好相等。生物利用度和生物等效性试验方法和原则（二）实验设计与操作 3. 受试制剂和参比制剂(test and reference products) 在生物等效性研究中，参比制剂的质量直接影响试验结果的可靠性。生物利用度和生物等效性试验方法和原则（二）实验设计与

29、操作 3. 受试制剂和参比制剂(test and reference products) 现行法规规定一般应选择国内已经批准上市的相同剂型药物中的原创药，在无法获得原创药时，也可选用上市主导产品作为参比制剂。若为完成特定研究目的，可选用相同药物的其他药剂学性质相近的上市剂型作为参比制剂，这类参比制剂亦应该是已上市且质量合格的产品。参比制剂和受试制剂含量差别不能超过5。生物利用度和生物等效性试验方法和原则（二）实验设计与操作 4. 给药剂量 进行药物制剂的生物利用度和生物等效性研究时，给药剂量一般应与临床单次用药剂量一致，有时为了达到检测要求，也可以加倍剂量服药。但为安全考虑，一般不得超过临床推

30、荐常用的单次最大剂量。生物利用度和生物等效性试验方法和原则（二）实验设计与操作 4. 给药剂量 受试制剂和参比制剂最好应用相等剂量，需要使用不相等剂量时，应有所用剂量范围内的线性药代动力学特征依据作为支持，结果则可用剂量校正方式计算生物利用度。生物利用度和生物等效性试验方法和原则（二）实验设计与操作5. 取样 取样点的设计对保证试验结果的可靠性及药代动力学参数计算的合理性均有十分重要的意义。通常应参考国内外的药代文献进行预试验，为合理设计采样点提供依据。应用血药浓度测定法时，一般应兼顾到吸收相、平衡相和消除相。生物利用度和生物等效性试验方法和原则（二）实验设计与操作5. 取样 对于长半衰期药物

31、，应尽可能使取样点持续到足够比较整个吸收过程，因为末端消除项对制剂吸收过程的评价影响不大。多次给药研究中，对于一些已知生物利用度受昼夜节律影响的药物，应该连续24h取样。生物利用度和生物等效性试验方法和原则（二）实验设计与操作6. 药代动力学参数计算 一般用非房室数学模型分析方法来估算药代动力学参数，因为用房室模型方法估算药代参数时，采用不同的方法或软件得到的估计值可能有较大差异。在生物等效性研究中，其主要测量参数Cmax和Tmax均以实测值表示。生物利用度和生物等效性试验方法和原则（二）实验设计与操作7. 研究过程标准化 整个研究过程应当标准化，以使得除制剂因素外，其他各种因素导致的体内药物

32、释放和吸收差异减少到最小。试验工作应在期临床试验观察室进行。受试者应得到医护人员的监护。受试期间发生的任何不良反应，均应及时处理和记录，必要时停止试验。生物样本的测定及数据的统计分析 生物样品一般来自全血、血清、血浆、尿液或其他组织，具有取样量少、药物浓度低、内源性物质的干扰多(如无机盐、蛋白质、脂质、代谢物以及可能同服的其他药物)以及个体的差异大等特点，因此必须根据待测物的结构、生物介质和预期的浓度范围，建立适宜的生物样品定量分析方法，并对方法进行确证。生物样本的测定及数据的统计分析 （一）生物样本分析方法 生物样本分析方法的选择宜尽量选择可行的灵敏度高的方法。目前常用的几种分析方法有：1.

33、 色谱法气相色谱法(GC)、高效液相色谱法(HPLC)、色谱-质谱联用法(LC-MS、LC-MS/MS、GC-MS、GC-MS/MS)等，可用于大多数药物的检测。生物样本的测定及数据的统计分析 （一）生物样本分析方法2. 免疫学方法放射免疫分析法、酶免疫分析法、荧光免疫分析法等，多用于蛋白质和多肽类物质的检测。生物样本的测定及数据的统计分析 （一）生物样本分析方法 3. 微生物学方法 可用于抗生素药物的测定。生物样本的测定及数据的统计分析 （二）生物等效性统计分析方法1. 数据表达 数据的提供一般包括所有受试者各个时间点试验药品和参比药品的药物浓度测定数据、每一时间点的平均浓度(mean)及其

34、标准差(s)和相对标准差(RSD)，提供每个受试者的药时曲线(C-t曲线)图和平均C-t曲线图以及C-t曲线各个时间点的标准差。生物样本的测定及数据的统计分析 （二）生物等效性统计分析方法2. 药代动力学参数计算 单次给药的BA和BE研究，提供所有受试者服用试验药品和参比药品的AUC0t、AUC0、Cmax、tmax、t1/2、F等参数及其平均值和标准差。 Cmax和tmax均以实测值表示；AUC0t以梯形法计算；AUC0。按公式计算： AUC0=AUC0t+Ct/z生物样本的测定及数据的统计分析 （二）生物等效性统计分析方法3. 统计分析（1）对数转换 评价BE的药代动力学参数AUC和Cmax在进行等效性检验前，必须做以10为底的对数转换或自然对数转换。方差分析的前提条件是实验数据服从或近似服从正态分布。当数据有偏倚时经对数转换可校正其对称性。生物样本的测定及数据的统计分析 （二）生物等效性统计分析方法3. 统计分析（2）等效判