肝功能不全病生

1、肝功能不全病生肝功能不全肝功能不全 （概念、病因和发病机制）肝性脑病肝肾综合征2概念肝脏功能严重障碍肝脏细胞被严重损害一系列临床表现各种病因代谢、分泌、合成、解毒及免疫等黄疸、出血、感染、肾功能障碍 及肝性脑病等肝功能不全3由各种肝脏疾病引起生物性因素病因肝功能不全:病毒性肝炎等病毒、寄生虫、细菌、阿米巴滋养体等4由各种肝脏疾病引起生物性因素理化性因素病因肝功能不全:病毒性肝炎等:中毒性肝损害等药物：氯丙嗪、水杨酸盐等工业毒物：杀虫剂、氯仿酒精及其衍生物乙醛5由各种肝脏疾病引起生物性因素理化性因素遗传因素病因肝功能不全:病毒性肝炎等:中毒性肝损害等:肝豆状核变性等6由各种肝脏疾病引起生物性因素

2、理化性因素遗传因素免疫性因素病因肝功能不全:病毒性肝炎等:中毒性肝损害等:肝豆状核变性等:慢性活动性肝炎等7由各种肝脏疾病引起生物性因素理化性因素遗传因素免疫性因素营养性因素病因肝功能不全:病毒性肝炎等:中毒性肝损害等:肝豆状核变性等:慢性活动性肝炎等:摄入黄曲霉素等8肝功能不全肝脏细胞功能严重损害各种病因机制肝细胞的损害肝非实质细胞功能异常肝功能不全9物质代谢障碍水电解质代谢紊乱胆汁分泌和排泄障碍凝血功能障碍生物转化障碍肝细胞的损害肝功能不全机制10物质代谢障碍糖代谢障碍 低血糖-肝糖原储备明显减少-葡萄糖-6-磷酸酶活性降低-胰岛素灭活减少糖代谢障碍 11蛋白质代谢障碍物质代谢障碍糖代谢障

3、碍 低血糖-低蛋白血症-低蛋白血症-贫血、出血倾向-降低机体防御功能12水电解质代谢紊乱肝性腹水门脉高压肝硬化纤维组织增生肝细胞结节状再生门静脉压升高肝动脉-门静脉吻合支13水电解质代谢紊乱肝性腹水门脉高压血浆胶体渗透压降低门脉高压血浆胶体渗透压降低淋巴循环障碍14水电解质代谢紊乱肝性腹水门脉高压血浆胶体渗透压降低淋巴循环障碍钠、水潴留电解质代谢紊乱低钾血症和低钠血症15胆汁分泌和排泄障碍胆红素摄取、运载、酯化和排泄 功能障碍胆汁酸的摄入、运载及排泄 功能障碍16摄取结合排泄血液白蛋白-胆红素白蛋白 胆红素载体蛋白载体蛋白 胆红素2UDP葡 萄糖醛酸2UDP葡萄糖醛酸基转移酶载体蛋白葡萄糖醛酸

4、胆红素酯胆汁（滑面内质网）图 肝细胞内胆红素代谢示意图17胆汁分泌和排泄障碍胆红素摄取、运载、酯化和排泄 功能障碍胆汁酸的摄入、运载及排泄 功能障碍高胆红素血症或黄疸（jaundice ）肝内胆汁淤滞18凝血功能障碍 DIC凝血因子减少抗凝物质增多血小板异常原发纤溶增强19生物转化障碍药物代谢障碍-药物的损害作用 -白蛋白减少-侧支循环的建立20生物转化障碍药物代谢障碍解毒功能障碍激素灭活功能障碍肝性脑病胰岛素和胰高血糖素灭活减少醛固酮和抗利尿激素灭活减少雌激素灭活减少等21表现为肝病患者手掌的大、小鱼际及手指掌面、手指基部呈现的粉红色(融合或未融合)胭脂样斑点，压之退色，久者可形成紫褐色。如

5、仔细观察可见许多星星点点扩张连成片的小动脉。22物质代谢障碍水电解质代谢紊乱胆汁分泌和排泄障碍凝血功能障碍生物转化障碍肝细胞的损害肝功能不全机制肝性脑病等低血糖 低蛋白血症等肝性腹水等黄疸等DIC23肝非实质细胞功能异常肝Kupffer细胞功能异常肝星形细胞功能异常肝窦内皮细胞功能异常肝脏相关淋巴细胞功能异常肝功能不全机制肝细胞的损害24肝Kupffer细胞功能异常被激活可致肝功能障碍Kupffer细胞功能障碍继发感染肠源性内毒素血症活性氧细胞因子如TNF-等组织因子肝功能不全25肠源性内毒素血症的发生机制严重肝病及肝硬化侧支循环形成肠壁水肿肠粘膜屏障功能障碍内毒素 入血增加内毒素 清除减少K

6、upffer细胞功能障碍肠源性内毒素血症26肝非实质细胞功能异常肝Kupffer细胞功能异常肝星形细胞功能异常肝窦内皮细胞功能异常肝脏相关淋巴细胞功能异常肝功能不全机制肝细胞的损害27肝功能不全机制小结病因肝细胞 损害肝非实质细胞功能异常肝脏细胞功能严重损害肝功能不全细胞因子网络激活28肝功能不全肝功能不全 （概念、病因和发病机制）肝性脑病肝肾综合征29肝 性 脑 病hepatic encephalopathy30概述 （概念、分期和分类）发病机制影响因素防治的病理生理基础肝 性 脑 病31指继发于严重肝病的神经精神综合征概念概述Hepatic encephalopathy临床表现神经症状精神

7、症状神经症状腱反射亢进肌张力增高扑翼样震颤32指继发于严重肝病的神经精神综合征概念概述Hepatic encephalopathy精神症状性格行为改变精神错乱昏睡昏迷临床表现神经症状精神症状33欣快或焦虑，感情淡漠，睡眠节律倒置，行为异常，言语不清，嗜睡，简单计数错误，扑翼样震颤昏睡（可唤醒），反射机能亢进昏迷（对各种刺激无反应）34分类按病情经过可分Hepatic encephalopathy35分类按病情经过可分按毒性物质来源分Hepatic encephalopathy36概述 （概念、分期和分类）发病机制影响因素防治的病理生理基础肝 性 脑 病37发病机制严重肝病脑病Hepatic e

8、ncephalopathy？38发病机制严重肝病脑病Hepatic encephalopathy氨中毒学说假性神经递质学说血浆氨基酸失衡学说-氨基丁酸学说39（Ammonia intoxication hypothesis)血氨严重肝病脑病发病机制Hepatic encephalopathy氨中毒学说40依据发病机制Hepatic encephalopathy80%肝性脑病患者血氨增高慢性肝衰者多食含氨物易诱发脑病狗门体分流术后喂肉可诱发脑病给动物注射大量铵盐可出现脑病多数患者降血氨治疗有效氨中毒学说41血氨增高的原因发病机制Hepatic encephalopathy氨中毒学说正常: 氨生成

9、 氨清除肝衰: 42NH3NH3蛋白质尿 素正常情况氨的生成与清除肾排出尿素鸟氨酸瓜氨酸精氨酸精氨酸酶2ATPATP肠道组织器官产NH3及肾泌NH3门静脉43血氨增高的原因氨生成增多氨清除不足发病机制Hepatic encephalopathy（主要原因）氨中毒学说44肝衰时氨生成增多的原因肠道产氨-消化吸收功能降低肝衰门脉血流受阻消化吸收功能降低氨基酸氧化酶和尿素酶增多蛋白质潴留45肝衰时氨生成增多的原因肠道产氨-消化吸收功能降低 -肾功能障碍-上消化道出血肌肉产氨肾脏产氨NH3 NH4+H+OH-46肝衰时氨清除不足的原因肝鸟氨酸循环障碍酶尿素鸟氨酸瓜氨酸精氨酸2ATPATPNH3ATP不

10、足底物缺失酶系统受损47肝衰时氨清除不足的原因肝鸟氨酸循环障碍侧支循环形成48NH3肝衰时肾排出尿素鸟氨酸瓜氨酸精氨酸精氨酸酶2ATPATP肠道门静脉侧支循环形成NH3蛋白质尿 素NH3NH3肌肉产氨 肾产氨49氨对脑组织的毒性作用 干扰脑组织的能量代谢使脑内神经递质发生改变对神经细胞质膜的损伤作用发病机制Hepatic encephalopathy氨中毒学说50干扰脑组织的能量代谢主要是干扰脑内葡萄糖的氧化氨对脑组织的毒性作用 51乙酰辅酶A丙酮酸 草酰乙酸琥珀酸柠檬酸-酮戊二酸葡萄糖6-磷酸葡萄糖NADNADH3NADHFADH2GTP正常52乙酰辅酶A丙酮酸草酰乙酸琥珀酸柠檬酸-酮戊二酸

11、葡萄糖6-磷酸葡萄糖NADNADH3NADHFADH2GTP血氨增高谷氨酸NADHNADNH3谷氨酰胺ATPNH3 后果：乙酰辅酶A减少-酮戊二酸减少NADH减少ATP减少53干扰脑组织的能量代谢氨对脑组织的毒性作用 脑内氨增多乙酰辅酶A减少-酮戊二酸减少NADH减少ATP减少脑功能障碍脑内ATP产生脑内ATP消耗54氨对脑组织的毒性作用 使脑内神经递质发生改变-兴奋性递质-抑制性递质55胆碱乙酰胆碱乙酰辅酶A丙酮酸草酰乙酸琥珀酸柠檬酸-酮戊二酸葡萄糖6-磷酸葡萄糖NAD+NADH血氨增高谷氨酸NADHNAD+NH3谷氨酰胺ATPNH3-氨基丁酸NADHNAD+56氨对脑组织的毒性作用 使脑内

12、神经递质发生改变Hepatic encephalopathy兴奋性递质抑制性递质神经传导障碍脑内氨增多乙酰胆碱谷氨酸-氨基丁酸谷氨酰胺57氨*抑制钠泵*与K+竞争钠钾分布异常神经传导障碍氨对脑组织的毒性作用 对神经细胞质膜的损伤作用K+Na+NH4+58氨*抑制钠泵*与K+竞争钠钾分布异常神经传导障碍氨对脑组织的毒性作用 对神经细胞质膜的损伤作用氨线粒体内膜的膜通透转换孔开放线粒体肿胀 能量代谢障碍59氨对脑组织的毒性作用 干扰脑组织的能量代谢使脑内神经递质发生改变对神经细胞质膜的损伤脑功能障碍发病机制Hepatic encephalopathy氨中毒学说60依据发病机制理论依据感受器的冲动脑

13、干网状结构上行激动系统唤醒功能维持清醒状态去甲肾上腺素多巴胺等假性神经递质学说Hepatic encephalopathy61暴发性肝衰昏迷神志恢复左旋多巴Hepatic encephalopathy临床依据依据发病机制假性神经递质学说62假性神经递质 (false neurotransmitter,FNT) 化学结构与正常神经递质相似，可取代正常神经递质被神经元摄取，但无或只有很弱的生物学作用的物质。如苯乙醇胺和羟苯乙醇胺Hepatic encephalopathy63HOHOCHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCH2CH2NH2去甲肾上腺素多巴胺CHOHCH2NH2苯乙醇胺

14、羟苯乙醇胺正常神经递质(NNT)假性神经递质(FNT)64FNT形成机制 Hepatic encephalopathy65苯丙氨酸 苯乙胺 酪 氨 酸 酪 胺苯乙胺酪 胺正常分解单胺氧化酶脱羧酶66肝衰苯乙胺酪 胺分解苯丙氨酸 苯乙胺 酪 氨 酸 酪 胺苯乙胺 酪胺侧支循环形成苯乙胺酪 胺苯 乙 醇 胺羟苯乙醇胺单胺氧化酶肠道消化功能降低肝解毒功能降低67FNT引起脑病的机制 脑内FNT取代NNT脑干网状结构上行激动系统唤醒功能不能维持Hepatic encephalopathy大脑皮层从兴奋转入抑制状态68血浆氨基酸失衡学说发病机制Hepatic encephalopathy(Amino a

15、cid imbalance hypothesis)支链氨基酸(BCAA)芳香族氨基酸(AAA)3.03.5(N)=(HE) 0.61.269肝 功 能 严 重 障 碍 胰高血糖素胰岛素血AAA组织蛋白分解组织利用BCAA血BCAAHepatic encephalopathyAAA转为糖AAA降解氨基酸失衡的机制 70AAABCAA载 体血脑屏障氨基酸失衡引起脑病的机制 71氨基酸失衡引起脑病的机制 苯乙胺苯乙醇胺脱 羧羟 化酪胺羟苯乙醇胺脱 羧羟 化AAABCAA载 体多巴多巴胺NE5-羟色氨酸5-羟色胺羟 化脱 羧5-羟色胺多巴胺NE血脑屏障苯丙aa酪aa色aa72氨基酸失衡引起脑病的机制

16、AAA BCAA 脑内NNT合成FNT生成脑功能障碍如昏迷等73-氨基丁酸(GABA)学说发病机制Hepatic encephalopathyGABA能神经元抑制性活动增强突触后抑制作用突触前抑制作用GABA能神经元的抑制作用74GABACl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-突触后膜 超极化GABA/BZ受体突触前膜 去极化Cl-通透性增高GABA能神经元的抑制作用75原因GABA分解减少 侧支循环形成 血脑屏障通透性增高严重肝病脑内GABA增多-氨基丁酸(GABA)学说发病机制Hepatic encephalopathyGABA能神经元抑制性活动

17、增强76原因脑内GABA增多-氨基丁酸(GABA)学说发病机制Hepatic encephalopathyGABA能神经元抑制性活动增强GABA/BZ受体复合物 与配体亲和力增强内源性GABA/BZ受体 变构调节物浓度增多一定浓度范围脑内氨升高77一定浓度范围脑内氨升高GABA/BZ受体与配体亲和力增强 突触间隙GABA增多星形胶质细胞GABA摄入而释放GABA/BZ受体活性增强孕烯醇酮合成增加线粒体外膜的外周型苯二氮卓受体上调及活化四氢孕烯醇酮四氢脱氧皮质酮78突触后抑制 突触前抑制中枢神经系统功能抑制Hepatic encephalopathy-氨基丁酸(GABA)学说发病机制GABA能神

18、经元抑制性活动增强79其他神经毒质的作用硫醇短链脂肪酸酚、吲哚、甲基吲哚等发病机制Hepatic encephalopathy锰影响谷氨酸摄取及能力代谢抑制尿素合成抑制线粒体的呼吸过程抑制脑能量代谢抑制氨的分解代谢80肝性脑病机制小结机制复杂，可能是多因素作用所致各种学说有各自的局限性各种学说间存在联系81Hepatic encephalopathyGABA能神经元抑制性活动增强*GABA/BZ受体与配体亲和力增强*GABA/BZ受体活 性综合学说血氨增高促进AAA进入脑内谷氨酰胺FNT、5-HTNNT氨基酸失衡胰高血糖素胰岛素82概述 （概念、分类和分期）发病机制影响因素防治的病理生理基础肝 性 脑 病83氮的负荷增加血脑屏障通透性增强脑敏感性增高影响因素上消化道出血摄入蛋白过多氮质血症便秘碱中毒等Hepatic encephalopathy最常见的诱因84氮的负荷增加血脑屏障通透性增强脑敏感性增高影响因素TNF-IL-6高碳酸血症饮酒等Hepatic encephalopathy最常见的诱因85氮的负荷增加血脑屏障通透性增强脑敏感性增高影响因素毒性物质感染缺氧等Hepatic encephalopathy最常见的诱因86防止诱因降低血氨其他治疗措施肝移植防治的病理生理基础降低肠道pH应用谷氨酸等纠正碱中毒等抑制肠道细菌Hepatic encephalopathy87肝功能不