冠心病的诊治与他汀的安全性研究缺血性心脏病

1、冠心病的诊治与他汀的安全性研究Coronary Atherosclerotic Heart Disease Ischemic Heart Disease: IHD 缺血性心脏病 心血管疾病死亡位居首位17,00万/年死于动脉粥样硬化疾病 占全球死亡总数的1/3，排名第一位 80分布在低中等收入国家 我国每年死于心血管病的人数达250万每年新发心肌梗死50万人，现患心肌梗死200万人北京地区男性急性冠心病事件发病率平均每年上升2.3%。2006年中国卫生事业发展情况统计公报 恶性肿瘤脑血管疾病心脏病呼吸系统疾病损伤及中毒内分泌代谢疾病消化疾病泌尿生殖系统疾病神经系统疾病精神障碍死亡专率（1/10

2、万）心脑血管疾病：我国主要致死原因2009年中国卫生统计提要心脑血管疾病仍是我国首位死亡原因疾病死亡率过程比（%）08年我国疾病死亡病因什么是冠心病冠心病是冠状动脉粥样硬化性心脏病的简称。是由于冠状动脉粥样硬化使管腔狭窄或闭塞，导致心肌缺血、缺氧或坏死而引起的心绞痛或心肌梗死,也称缺血性心脏病。粥样硬化斑块冠状动脉闭塞的位置血管闭塞的原因动脉粥样硬化斑块是造成血管闭塞的首要原因血液中的“坏”胆固醇(LDL-C)过多时，沉积在动脉壁上，再结合其它物质，形成粥样硬化斑块斑块增大，管腔变得狭窄，导致血流减慢斑块破裂，血栓形成，快速闭塞管腔，导致血流中断LDL-C沉积在动脉壁上，形成粥样硬化斑块冠状动

3、脉狭窄急性心肌梗塞：右冠状动脉堵塞冠心病的分型1 无症状性冠心病(隐匿性心肌缺血)2 心绞痛：稳定性心绞痛，不稳定性心绞痛 （静息性心绞痛，初发性心绞痛，恶化劳力性心绞痛，梗死后心绞痛，变异性心绞痛） 3 心肌梗死：ST段抬高心肌梗死，非ST段抬高心肌梗死4 缺血性心肌病型5 猝死型 1976 WHO 6 小时，目前 1 小时动脉粥样的进展与心脑血管事件正常脂肪条纹纤维斑块粥样硬化斑块斑块破溃/裂隙和血栓形成心肌梗死缺血性脑卒中 TIA 危重的下肢缺血临床无症状心血管死亡年龄增长稳定性心绞痛间歇性跛行不稳定性心绞痛ACS稳定的动脉粥样硬化性斑块厚的平滑肌细胞-富含纤维帽9心绞痛的诊断：6 个特

4、征表现部位性质持续时间诱因放射部位及伴随症状加重或缓解方法冠心病的诊断（1）：症状典型心绞痛的特征部位 ：胸骨体上段或中段之后，可波及心前区 性质：紧缩或压迫样感觉或绞榨样 持续时间 ：不超过35分钟，很少超过15分钟诱发因素：体力活动、运动、脑力劳动和情绪激动 缓解方式：中断活动或含服NGT后13分钟内 硝酸甘油缓解心绞痛的特点 作用迅速：一般在35分钟之内或更短； 作用完全：缓解是彻底而不是部分的；可预防心绞痛的发作，且能增加患者的运动耐量。 冠心病的诊断（2）：四个基本要点缺血性ST-T变化: ECT、Treadmill、Holter区域性血流灌注减少： SPECT（运动+静息）节段性室

5、壁运动异常：UCG （运动+静息）局限性冠状动脉狭窄：CAG， SCTA急性冠脉综合征（ACS）的概念 不稳定心绞痛（UA）、非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）、 ST段抬高心肌梗死（STEMI）； 病情急骤、危重，有相同的病理基础（不稳定斑块破裂并血栓形成），统称急性冠脉综合征（ACS）。血栓形成与ACS疾病谱UANQMIQMI 斑块破裂/裂缝/腐蚀血栓形成Thrombus FormationNon-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndrome (NSTE-ACS)非ST段抬高急性冠脉综合征ST-Segment Elevation Acute C

6、oronary Syndrome (STE-ACS) ST段抬高急性冠脉综合征旧命名法:新命名法:不稳定及稳定斑块的特征纤维帽薄炎症细胞平滑肌细胞较少内皮受损巨噬细胞活化纤维帽厚缺少炎症细胞泡沫细胞内皮完整平滑肌细胞较多Adapted with permission from Libby P. Circulation. 1995;91:2844-2850. Slide reproduced with permission from Cannon CP. Atherothrombosis slide compendium. Available at: .不稳定斑块稳定斑块不稳定斑块破裂形成血栓A

7、dapted with permission from Falk E, et al. Circulation. 1998;92:657-671. Slide reproduced with permission from Cannon CP. Atherothrombosis slide compendium. Available at: .斑块破裂并阻塞性血栓形成Reproduced with permission from Falk E, et al. Circulation. 1998;92:657-671.血栓形成CK- MB或肌钙蛋白升高STEMI肌钙蛋白升高NSTEMI或者不升高U

8、A不稳定心绞痛急性心肌梗死缺血性心肌病型冠心病的诊断 3个特征心脏增大心力衰竭心律失常猝死型冠心病的诊断自然发生的不可预测的突然死亡1976 WHO 6小时目前公认 1 小时冠心病的治疗: 控制危险因素调整生活习惯控制血压: 140/90控制血糖: 血脂控制:吸烟饮酒冠心病的治疗：稳定性心绞痛的二级预防肠溶阿斯匹林他汀药物ACEIBeta受体阻滞剂再血管化：支架，搭桥（courage研究）ACS治疗目的阻止疾病进展阻止心肌缺血发展恢复并维持心脏血流STEMI的治疗目标:溶栓: 链激酶、尿激酶、rtPA减少血栓形成、稳定血凝块:阿司匹林, 波立维减少心肌需氧: 硝酸甘油, Beta受体阻滞剂再灌

9、注是基石时间就是心肌UA/NSTEMI的治疗目标:减少血栓形成、稳定血凝块: 阿司匹林, 波立维减少心肌氧需求: Beta受体阻滞剂, 硝酸甘油ACS 推荐治疗STEMI-急诊再灌注治疗 静脉溶栓治疗 急诊PCI 急诊CABGNSTEMI/UA 低危患者：早期药物（保守）治疗策略 高/中危患者：早期有创（血运重建）治疗策略 抗凝治疗 普通肝素 低分子肝素 磺达肝素抗血小板治疗 阿司匹林 噻氯吡啶 氯吡格雷 GP IIb-IIIa受体拮抗剂 抗心肌缺血治疗 硝酸酯类 -受体阻滞剂 钙拮抗剂他汀类药物的应用Cairns et al. Chest. 1998;114(5):611-633普通肝素AD

10、PADP受体抑制剂斑块破裂血管壁受损白血栓途径红血栓途径Von Willebrand 因子、胶原血小板黏附血小板激活纤维蛋白原结合血小板聚集血栓凝血酶（IIa）组织因子/ VIIa因子复合物低分子肝素Xa纤维蛋白原纤维蛋白TXA2阿司匹林纤溶GP IIb/IIIa受体拮抗剂血栓的形成及抗栓药物磺达肝素不稳定及稳定斑块的特征纤维帽薄炎症细胞平滑肌细胞较少内皮受损巨噬细胞活化纤维帽厚缺少炎症细胞泡沫细胞内皮完整平滑肌细胞较多Adapted with permission from Libby P. Circulation. 1995;91:2844-2850. Slide reproduced w

11、ith permission from Cannon CP. Atherothrombosis slide compendium. Available at: .不稳定斑块稳定斑块降低胆固醇、稳定斑块是冠心病治疗的基石历史选择了他汀类药物近25年心血管医学的主要进展 药理/细胞及基因治疗他汀类调脂药物 AMI溶栓治疗-阻滞剂：心衰及冠心病二级预防抗血小板与抗凝：急性冠脉综合征ACEI，AT1受体拮抗剂与醛固酮 抑制剂用于心力衰竭的治疗高血压治疗的总体水平提高 Lefkowitz R J, et al. JAMA 2001;285:581稳定型冠心病调脂治疗循证医学证据（1）北欧辛伐他汀生存研究

12、（4S）（2）胆固醇和冠心病复发事件研究（CARE）（3）普伐他汀对缺血性心脏病的长期干预（LIPID）（4）治疗达新目标研究（TNT） （5）IDEAL研究（强化剂量阿托伐他汀和常规剂量 辛伐他汀在心肌梗死后二级预防的对比研究） 0生存比率随机化后时间（年）安慰剂辛伐他汀643215P 冠心病死亡危险性下降42% Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389.首个针对稳定型冠心病的二级预防试验4S(北欧辛伐他汀生存研究)2007年8月， ACC/AHA发表UA/NSTEMI管理指南Circu

13、lation, 2007;116(7):e148-304新指南进一步强调ACS患者应早期、积极他汀治疗所有UA/NSTEMI患者均应在入院24小时检测血脂无论基线LDL-C水平，UA/NSTEMI患者及血管重建术后患者均应给予他汀治疗住院患者均应在入院即启动他汀治疗LDL-C水平升高(100mg/dl)的UA/NSTEMI患者应积极控制LDL-C水平至70mg/dl是合理的Circulation, 2007;116(7):e148-304ACS患者的斑块特点存在多个“不稳定”斑块炎症广泛存在他汀治疗ACS的原理血运重建或溶栓治疗可以避免急性事件带来更严重的后果，但没有在根本上改变ACS的病理学

14、基础他汀通过降脂作用和降脂外作用(如减少炎症)来稳定斑块并使斑块消退疗效上的些小差异就会导致终点事件的显著差距Schwartz and Olsson. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):45F.他汀治疗ACS的随机研究研究(发表时间)治疗 随访时间 患者数MIRACL (2001) 安慰剂 vs 立普妥80mg 4 月 3086FLORIDA (2002) 安慰剂 vs 氟伐80mg 1 年 540PROVE-IT (2004) 普伐40mg vs 立普妥80mg 2 年 4162A to Z (2004) 安慰剂4个月后辛伐20mg vs 2年 4496 辛伐40mg

15、一个月后辛伐80mg PACT (2004) 安慰剂 vs 普伐20-40 mg 1 月 3408PRINCESS (2004) 安慰剂 vs 西立伐0.4mg 3 月* 3605 *研究设计为：在3个月的安慰剂与西立伐他汀对照治疗后，两组都继续接受西立伐他汀天治疗18个月，但是，由于研究提前中止，这些设计并没有实现。Adapted from Schwartz and Olsson. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):45F, with permission.红色为强化他汀治疗研究MIRACL：评估阿托伐他汀早期、积极治疗对ACS患者心血管风险的影响 不稳定心绞痛或非Q

16、波MI住院n=3086住院后2496小时随机化安慰剂 + 饮食控制阿托伐 80 mg + 饮食控制16 周在第0、2、6和16周时进行评估Schwartz GG et al. Am J Cardiol 1998;81:578581. 主要终点：首次发生下列事件的时间:死亡 ( 所有原因 )非致死 MI复苏成功的心脏驟停心绞痛加重伴有客观的新缺血证据，需急诊住院MIRACL：早期、积极立普妥治疗4个月显著降低ACS患者心血管事件风险相对危险 = 0.84p阿托伐他汀安慰剂0510150481216从双盲研究开始到发生事件的时间 (周)累计事件发生率 (%)16%Schwartz GG et al

17、. Am J Cardiol 1998;81:578581.ACS住院10天内患者（N=4162），TC 240mg/dl22因子随机化 N=4000普伐他汀每日40mg立普妥每日80mg155天后随访调查加替沙星400mg/天10天/月 加替沙星400mg/天10天/月安慰剂 安慰剂ASA+标准治疗第30天随访调查，其后每四个月随访调查，平均随访两年，最少18个月主要终点：全因死亡、心梗、需再次住院的不稳定性心绞痛、血管重建术和脑卒中的联合终点Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;350PROVE IT：评估与标准治疗相比，早期积极立普妥治疗能否更多降低事件P

18、ROVE IT: 立普妥积极治疗使LDL-C降至62mg/dl,主要终点下降16%Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;3500死亡或主要心血管事件（）20253015105036912151821242730随访月数16P=0.005立普妥80mg 降至62 mg/dL 普伐他汀40mg 降至95mg/dL 曲线很早就分离，3个月P=0.03并且获益持续到研究结束新英格兰医学杂志对PROVE IT同期述评：强化他汀治疗：心血管疾病预防的新潮流 在动脉粥样硬化性血管疾病防治方面，他汀类药物降低主要血管事件如死亡、心肌梗死和卒中的疗效已超越所有其他药物。 强化他汀

19、治疗的新时代作为一个转折点，意义极为深远。Eric J. Topol, N Engl J Med 350;15ARMYDA-ACS: ACC 2007公布继续丰富围手术期的他汀治疗策略Patti G, et al. Circulation. 2006;114:1455-1461.入选患者(n=191)非ST段抬高的ACS患者给予早期介入治疗（48小时）阿托伐他汀80mg/d40mg/d(n=96)安慰剂(n=95)PCI术（n=171）阿托伐他汀： 40mg/d阿托伐他汀：40mg/d随机分组主要终点：30天内发生主要心脏不良事件（死亡、心肌梗死或血运重建）术前12小时阿托伐他汀安慰剂Patt

20、i G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.ARMYDA-ACS：PCI术前给予阿托伐他汀，显著降低主要心脏不良事件风险1237142130PCI术后时间（天）020406080100主要心脏不良事件存活（）12% ARPCI: percutaneous coronary intervention2010年重要的他汀抗缺血研究发表新视野，新发现，让学界再次为他汀而兴奋！European Heart Journal Advance Access published May 21, 2010DUAAL研究论文及评述DUAAL研究新闻媒体报道研究人群为门诊

21、常见的稳定冠心病人群严谨的RCT设计 - 13个国家46个研究中心，随机、双盲、对照研究 - 311例稳定型心绞痛患者， 21-80岁严格的诊断和入选标准 - 必须有运动试验阳性结果，以及有记录的冠心病史 - TC 200 mg/dL (5.2 mmol/L) - 所有女性患者必须有冠脉造影结果，因为其他检查假阳性可能性大欲了解详情，请参考原文European Heart Journal Advance Access published May 21, 2010入选冠心病患者均已接受常规抗缺血治疗大多患者已接受积极的心血管药物治疗受体阻断剂(80.7%)血管舒张剂如长效硝酸酯类 (62.4%)

22、阿司匹林(81.7%)患者血压控制良好主要终点： 治疗26周48小时AECG（动态心电图）监测的短暂性心肌缺血发作次数次要终点： 基线到18周AECG监测缺血发作次数的改变、基线到18周、26周自行车运动实验参数、炎症标志物、心绞痛记录、血脂水平等参数的改变European Heart Journal Advance Access published May 21, 2010European Heart Journal Advance Access published May 21, 2010DUAAL研究结果5平均缺血事件次数总缺血持续时间缺血事件消失患者比例75%66%50%立普妥在常规抗

23、缺血治疗基础上辅助减少短暂性心肌缺血发作现实与矛盾1 基于众多大规模临床试验的结果，各国冠心病指南的建议，他汀类药物既是冠心病预防和治疗的基础药物，也是最有效的药物，其对动脉粥样硬化的疗效如同青毒素治疗感染性疾病。临床实际情况，许多需要应用他汀类药物的患者并没有服用或服用剂量不足，担心长期服用这类药物会引起严重不良反应是主要原因这一。他汀的肝脏安全性他汀与肌病老年人使用他汀的安全性他汀诱导的肝酶异常的特点他汀治疗的共性特征：剂量依赖性绝大多数转氨酶升高3xULN（%）0304050607020LDL-C降低幅度，(%)Atorvastatin(10-80mg/日)Simvastatin(40-

24、80mg/日)Lovastatin(20-80mg/日)*持续：连续2次降低同样幅度的LDL-C 水平，立普妥所用的剂量最小，导致肝酶升高的风险最低发生率 3xULN，减量或换药出现肝功能不全症象者不管转氨酶高低及其成因，均应立即停药并转肝病科处理其他原因所致肝酶异常或慢性活动性肝病可继续使用他汀联合使用保肝药物可能有助于医患沟通和减少医疗纠纷他汀的肝脏安全性他汀与肌病老年人他汀使用的安全性他汀类药物引起的肌病类型肌痛表现为肌肉疼痛无力，不伴肌酸激酶(CK)升高肌炎有肌肉症状，并伴CK升高横纹肌溶解有肌肉症状，伴CK显著升高10ULN，肌酐升高，常有褐色尿和肌红蛋白尿中国成人血脂异常防治指南。

25、中华心血管杂志。2007;35(5):390-41921个临床试验结果显示，肌病比率5/100,000人年，横纹肌溶解1.6/100,000人年他汀类药物致死性横纹肌溶解症的发生率为10ULN)0.005%横纹肌溶解0.0016%James M, et al. Am J Cardiol. 2006;97(Suppl):89C-94C众多高质量研究的回顾性分析证实：立普妥 (晶体型阿托伐他汀钙)肌肉安全性良好对44项立普妥(晶体型阿托伐他汀钙)高质量研究的回顾性分析：最常见的肌肉不良反应为肌痛(4%)无治疗相关的肌病和横纹肌溶解病例发生仅1例患者CK升高10ULN，且不伴肌肉症状Newman C

26、B, et al. Am J Cardiol 2003;92:670676他汀中，只有立普妥积累了万例80mg安全性证据MIRACLn=3086REVERSALn=654PROVE ITn=4162TNTn=10001IDEALn=8888立普妥80mgvs普伐他汀40mg立普妥80mgvs普伐他汀40mg立普妥80mgvs立普妥10mg立普妥80mgvs辛伐他汀20-40mg没有发生与治疗相关 的横纹肌溶解Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-1718 Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-1080 Cannon

27、 CP, et al. N Engl J Med. 2004;350 LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352 Pedersen TR, et al. JAMA;294: 2437-2445 Waters DD. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):69F-75F Newman, et al. Am J Cardiol. 2006;97:61-67“辛伐他汀在40mg/日剂量时，肝酶升高和肌病的发生率仍然很低，但是，辛伐他汀80mg/日剂量时，肌病的发生率上升至1/250” David D. Waters立普妥80mgvs安慰剂他汀

28、的肝脏安全性他汀与肌病老年人他汀使用的安全性他汀治疗老年人同样获益！调脂治疗防治冠心病的临床益处不受年龄的影响，对于老年心血管危险人群同样应积极调脂治疗由于老年人罹患心血管病的绝对危险度高于一般人群，其调脂治疗的收益可能更好2007中国血脂异常防治指南：中华心血管病杂志 2007;35(5):390-433老年患者中，医生未处方他汀是导致实践和指南间差距的重要原因两项横断面药物流行病学调查法国CHD患者，其中35-69岁者1148名，70岁者1489名Maxime Cournot et al. International Journal of Cardiology 111 (2006) 12

29、18医生未处方他汀49%老年人使用他汀顾虑什么？安全性？耐受性低肝、肾功能减退药物相互作用（老年人常同时服用多种药物）MIRACL：大剂量阿托伐他汀用于ACS老年人群，肝脏安全性良好肝酶升高发生率总结：Anders G. Olsson, et al. Am J Cardiol 2006 online患者65岁患者65岁阿托伐他汀（n=689)安慰剂（n=725)阿托伐他汀（n=849）安慰剂（n=823）ALT3倍正常上限3.3%0.2%3.2%0.5%AST3倍正常上限2.7%0.0%2.2%0.5%回顾性分析：即使80岁以上患者使用他汀，安全性与年轻患者相当Jane Armitage Pu

30、blished Online June 7, 2007 虽然高龄老年患者使用他汀可能增加发生肌病的风险，但对老年患者不推荐调整他汀使用剂量。在随机研究中，即使80岁以上的老年患者，他汀治疗的获益和安全性均与年轻患者相当。年龄相关的肾功能减退：老年患者不可回避的问题一般人群: 每增加10岁，减少约10 mL/min/1.73 m2 1CHD患者:2年减少4.2 mL/min 2 4年减少5.0 mL/min 35年减少6.7 mL/min/1.73 m2 4ALLHAT研究中，心血管高危患者即使血压控制良好，4年中eGFR仍降低2.9-7.6 mL/min/1.73 m2 5 NKF Prime

31、r on Kidney Diseases. 2nd ed., 1998Koren MJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45(suppl):391AAthyros VG, et al. J Clin Pathol. 2004;57:728-34Collins R, et al. Lancet. 2003;361:2005-16 ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:2981-97TNT-老年亚组：评估强化他汀对肾功能减退的老年冠心病患者的疗效TNT-老年亚组：阿托伐他汀80mg显著降低各年龄组主要心血管事件风险0 1 2 3 4 5 6 时间 (年)0发生主要心血管事件的患者比例*65 岁的患者相对危险降低 = 24%HR = 0.76 (95% CI 0.64, 0.90)P = 0.001