（推荐精选）恩度联合放射治疗胸部肿瘤

1、恩度联合放射治疗胸部肿瘤内容提要研究背景恩度联合放射治疗胸部肿瘤恩度在放疗中应用的方法改进2 一、研究背景 3 血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一持续血管生成侵袭&转移促进肿瘤的炎症基因组不稳定性和突变抵抗细胞死亡无限复制避免免疫摧毁细胞能量异常持续的增殖信号逃避生长抑制Hanahan D,et al. Cell.2011 Mar 4;144(5):646-74.肿瘤细胞的十大基本特征4 肿瘤血管生成肿瘤无新生血管时，直径很少超过2 mm-3 mm，其生长处于休眠状态。当肿瘤原发灶或转移灶长大到一定程度，氧及营养供应和代谢产物的排出就出现不足。一旦血管长入肿瘤，供给肿瘤组织营养和氧的方式由周

2、边弥散变为血液灌注，其代谢产物也能被及时彻底清除。肿瘤血管不仅为肿瘤提供营养和氧，运走代谢产物，还决定肿瘤的病理生理、生长、侵袭、转移和对各种治疗的反应。血管生成是肿瘤生长转移和治疗反应中最基本因素5 6180019711983 & 19891787最初描述血管生成by Dr John Hunter里程碑的发表: Judah Folkman 提出肿瘤生长是血管生成依赖的2一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化, 从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用1Dvorak.H.F及其同事发现了VPF/VEGF31990s血管生成理论的进展历程Ferrara.N与他的同事确立了VEGF的重要

3、地位4Terman分离提纯VEGFR251.Ferrara. Nat Rev Cancer 2002; 2.Folkman. NEJM 1971; 3.Senger, et al. Science 1983;4.Ferrara and Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989; 5.B.I. Terman, M.E. Carrion, E. Kovacs, B.A. Rasmussen, R.L. Eddy, T.B. Shows Oncogene, 6 (9) (1991), p. 16776 “饿死肿瘤疗法” 理论提出者哈佛医学院儿童医院医疗中心外科研

4、究室主任1994 年发现血管抑素 Angiostatin, 1997 年发现内皮抑素 EndostatinJudah Folkman教授 抗血管生成治疗7 血管正常化理论Jain博士荣获ASCO 2012年度肿瘤科学奖8 抗血管生成：重塑肿瘤血管回归正常抗血管生成治疗能重新恢复肿瘤血管生成的平衡，改建肿瘤紊乱的血管网，使之结构、功能趋于正常化，从而改善局部血液循环，降低肿瘤间质压力，提高局部氧分压的作用。由于改造了肿瘤微环境，将大大提高抗肿瘤联合治疗的效应.Jain RK .Nature Med,2001,7(9):987-989Jain RK.Taming vessels to treat

5、cancer. Sci Am.2008 Jan;298(1):56-63.9 氧效应与氧增强比（OER）3.0血运好的组织2.01.00.05101520100静脉动脉空气纯氧放射敏感性氧分压（kPa）Gray LH. British Journal of Radiology, 1953, 26:638 10 Jain的理论Jain 提出抗血管生成具有改建肿瘤紊乱的血管网，使之结构、功能趋于正常化，从而改善局部血液循环，降低肿瘤间质压力，提高局部氧分压。11 放疗后肿瘤组织的改变 抗血管生成类药物抗肿瘤机理 肿瘤细胞凋亡血管内皮细胞凋亡VEGF等各种细胞因子的表达乏氧与再氧合肿瘤血管再生肿瘤微

6、环境改变放疗联合抗血管生成治疗的基础?抑制血管内皮细胞抑制VEGF等各种细胞因子的表达提高氧分压血管正常化改善肿瘤微环境12 抗血管生成治疗能增敏肿瘤血管内皮细胞辐射可诱导肿瘤细胞VEGF的表达，VEGF一方面促进血管内皮细胞增殖，另一方面对辐射造成的损伤有保护作用。因此，抗血管生成既可以抑制内皮细胞增殖又可以削弱内皮细胞的保护机制，从而增强对内皮细胞的杀伤。辐射本身也可以杀伤内皮细胞，两者联合可以发挥协同作用，进一步引起肿瘤血管内皮细胞的凋亡。IInt J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 March 1; 67(3): 870878.nt J Radiat Onco

7、l,Biol,Phys.2010,76:574-582Lung Cancer. 2011 May;72(2):165-71. 13 抗血管生成是放疗更好的补充。是放疗联合治疗的最佳伙伴之一。14 二、恩度联合放射治疗胸部肿瘤15 1997 年发现于Folkman实验室，是一种动物体内天然存在的蛋白 含有184个氨基酸，分子量为20KD 具有强烈抑制血管生成的作用，几乎无毒性 2006年，改构后的更稳定更高活性的内皮抑素（恩度、Endostar）成功上市更高活性的内皮抑素：恩度Endostatin Endostar耐酸 (pH 2.5)、耐热 (100 oC)溶解度高: 15 mg/ml非常稳定

8、: 18月 x 4 oC（注射液）Nature Biotechnology, 2006, 24 (2) :117-118.Nature Biotechnology, 2006, 24 (2) :117-118.Endostar更高活性16 恩度治疗NSCLC的 期临床NSCLC初治或复治493例PS 0-2期NVB25mg/m2NVB25mg/m2YH-16 7.5mg/m2+NS 250ml IV gttd1d2,3,4d5d1-14d21随机分组NVB25mg/m2CDDP30mg/m2NVB25mg/m2d21d1d2,3,4d5安慰剂(NS 3.5ml)+NS 250ml IV gtt

9、全国 24 个中心。随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验初治：复治= 2：1试验组：对照组= 2：1CDDP30mg/m2d1-1417 两组患者生存Kaplan-Meier曲线试验组中位生存期延长了5个月（ 14.9 月VS 9.9 月,延长 5.0 月，P 0.0001 ） ，1年生存率提高31.29% ( P 221 恩度联合放射治疗非小细胞肺癌Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 恩度改善乏氧联合放疗治疗非小细胞肺癌22 乏氧显像和HIF-1同时阳性的NSCLC初治患者（50例）年龄75岁；卡氏评分70分肝肾功能正常，无其它明显器质性病变者和放化疗

10、禁忌症者 临床分期为-期，无远处转移随机1:1主要终点为ORR（CR+PR），次要终点为局部控制率、生存率安全性联合组单放组2007年3月-2009年3月Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 恩度联合放射治疗非小细胞肺癌23 Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 恩度联合放射治疗非小细胞肺癌24 联合组单放组1y local control rates(%)78.98.468.17.82y local control rates(%)63.67.243.45.7OS(M)21.10.9716.50.95N=25N=25Int J

11、Radiat Oncol Biol Phys. 2011 恩度联合放射治疗非小细胞肺癌25 Phase I/II trial of recombinant human endostatin in combination with concurrent chemo-radiotherapy in the patients with stage III non-small-cell lung cancer Authors: Ming Chen1, Yong Bao2, Fang Peng2, Qi C. Zhou2, Zhong Hua Yu3, Jian Cheng Li4, Zhi Bin C

12、heng5, Long Chen6,Xiao Hu2, Yuan Y. Chen1, Jin Wang1, Hong Lian Ma1 1Zhejiang Cancer Hospital, Hangzhou/CHINA, 2Sun Yat-Sen University Cancer Center, and State Key Laboratory of Oncology in South China, Guangzhou/CHINA, 3The Affiliated Hospital of Guangdong Medical College, Zhanjiang/CHINA, 4Fujian

13、Provincial Tumor Hospital, Fuzhou/CHINA, 5The Fifth Affiliated Hospital of Sun Yat-Sen University, Zhuhai/CHINA, 6The Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical University, Nanning/CHINA浙江省肿瘤医院 陈明 等 Ming Chen, J Thorac Oncol. 2013 Nov;8(suppl 2):S410-S411恩度与同步化放疗联合治疗III期NSCLC的临床试验26 恩度联合放射治疗非小细胞肺癌

14、Radiother Oncol. 2015 Feb;114(2):161-6.ClinicalTrials：NCT 0121859427 研究设计Radiother Oncol. 2015 Feb;114(2):161-6.28 入组病人入组患者 (n=48)男/女38/10年龄55(3572)PS 0/121/27体重5/5%21/27a/B8/40鳞癌26腺及其他22Radiother Oncol. 2015 Feb;114(2):161-6.83%的患者是IIIB期，65%的患者已经N3期29 生存情况重组人血管内皮抑素联合同步化放疗治疗局部晚期NSCLC安全可行，且表现出可观的生存率和

15、局部控制率。Radiother Oncol. 2015 Feb;114(2):161-6.PFS：中位9.9个月OS：中位24 个月1Y local control75%2Y local control67%3Y local control51%1Y PFS48%2Y PFS27%3Y PFS16%1Y OS81%2Y OS50%3Y OS30%SWOG1909 MST 15 OS rates for 1-, 2-, and 3-years of 58%, 33% and 17% 30 肿瘤血管和功能的缺陷导致肿瘤乏氧，进而影响放化疗的效果抗血管生成药物恩度在一定的时间窗口可以增强放射的效应恩

16、度联合同步化放疗这一治疗方案安全可行，且显示出良好疗效。该联合方案用于治疗局部晚期NSCLC患者值得未来进一步研究和探索。临床试验结论Radiother Oncol. 2015 Feb;114(2):161-6.31 恩度联合放疗食管癌-基础研究 江苏省人民医院的孙新臣等研究者人食管癌Eca109裸鼠移植瘤模型进行放射治疗(RT)和/或恩度治疗，在治疗过程中持续记录肿瘤体积生存乏氧和血管参数的变化，作为评估肿瘤治疗反应的指标。食管鳞癌细胞系(Eca109和TE13)和人脐静脉内皮细胞(HUVEC)被发展建立模型使用于观察体外恩度和RT治疗的效应和毒性。同时还对缺氧诱导因子(HIF-1)和血管内

17、皮生长因子(VEGF)两个指标作评价。32 rh-Endo improves the radioresponsiveness of ESCC in vivo.33 The improved radioresponse with rh-Endo is associated with decreased expression of HIF-1 and VEGF.34 分子机制的研究表明，恩度放射增敏效应可能是由于肿瘤细胞与内皮细胞间相互调控，涉及到HIF-1和VEGF的表达。恩度可能在食管鳞癌尤其联合放射治疗的一个潜在的抗血管生成药物，放射增敏效应归因于其重塑肿瘤血管(促使肿瘤血管正常化)和减轻乏

18、氧的作用。恩度联合放疗食管癌-基础研究 35 恩度联合同步放化疗治疗食管鳞癌Br J Radiol. 2012 Nov;85(1019):e1104-9. 36 研究设计方法：研究回顾分析了38例不可切除非转移的IV期食管鳞癌患者回顾分析38例不可切除非转移的期食管鳞癌患者18例，恩度+5-氟尿嘧啶/顺铂 放化疗20例，5-氟尿嘧啶/顺铂放化疗ORRPFS安全性37 结 果Br J Radiol. 2012 Nov;85(1019):e1104-9. 18.2 m11.6 m18.2 months vs 11.6 months p=0.044.组 别CRT+ECRTCR*44.4% 30%1y

19、OS*72%50%3yOS*32% 22% TTP*11.3M8.1MMST*18.2M11.6M未发现与恩度相关的毒性,无SAE发生，无新发生的病灶* p0.05 38 【ASCO2015】重组人血管内皮抑素联合放化疗治疗局部晚期食管鳞癌的随机对照II期研究治疗前后进行CT灌注成像和免疫组化染色肿瘤微血管密度(MVD)的评估。ChiCTR-TRC-13003908. 四川省肿瘤医院放疗科李涛等局部晚期食管鳞癌(PS 0-1分)恩度组(恩度7.5mg/m2d1-d14 ,多西他赛(75 mg/m2 d1),顺铂(25 mg/m2，D1-D3), 调强放射治疗(IMRT，60-66 Gy/ 30

20、-33次/ 6-7周)，对照组多西他赛(75 mg/m2 d1),顺铂(25 mg/m2，D1-D3), 调强放射治疗(IMRT，60-66 Gy/ 30-33次/ 6-7周)，主要终点：总生存期(OS)；次要终点为重组人血管内皮抑制素对血管生成的影响，无进展生存期(PFS)，客观缓解率(ORR)39 恩度联合CRT相比单独CRT可以导致肿瘤血流量(BF)、血容量(BV)和肿瘤MVD明显减少(P250 51 氧效应及乏氧细胞的再氧合52 表1 28初治患者临床资料特征方案一组方案二组年龄（中位年龄）43704673性别男1211女23病理鳞癌98腺癌56TNM分期IIIA期84IIIB期36IV期3453 TNM方案一(N=14)方案二(N=14)NCRPRSDPDRRNCRPRSDPDRRIIIA8240275.0%4210175.0%III