肺部感染优化抗生素治疗策略

1、肺部感染优化抗生素治疗策略不适当抗生素经验治疗与感染死亡率密切相关 Kollef MH, et al. Chest 1999;115:462-74住院死亡率%不适当抗生素经验治疗的定义机体：未考虑感染种类，基础疾病（如肝肾功能障碍）病原体：对致病菌无活性，耐药，或容易诱导耐药给药方法：不适当剂量给药间隔治疗时间，药物相互作用Wong-Beringer A. Pharmacotherapy 2004;24:216S-223S铜绿假单胞菌感染院内获得性肺炎最常见的致病菌比其它致病菌引致更高的死亡率高诱导抗生素（如亚胺培南,环丙沙星）的应用引致铜绿假单胞菌的耐药性增高 Driscoll JA, et

2、 al. Drugs 2007;67:351-68 Cunha B. Crit Care Med 2007;35:1992-93MDR铜绿假单胞菌带来危害Antimicrob Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):43-8. 愈后不良增加病死率 (OR = 4.4； P = 0.04)延长住院时间 (hazard ratio 2；P = 0.001)需要更多的检查 (OR = 5.4； P = 0.001)铜绿假单胞菌延误治疗30天死亡率P延误抗生素经验治疗2天导致死亡率显著增加Lodise Jr. TP, et al. AAC 2007;51:3510-15100

3、个铜绿假单胞菌感染菌血症病人Burke A. Cunha, MDInfectious Disease DivisionWinthrop-University HospitalMineola, NYState University of New YorkSchool of Medicine著作:Antibiotic Essentials Infectious Diseases in Critical Care Medicine Pneumonia Essentials Fever of Unknown Origin Antimicrobial Therapy Cunha BA. Crit Car

4、e Med 2007;35:1992-93Crit Care Med 2007 Vol. 35, No. 8最前沿的医学视角针对院内获得性肺炎-优化抗生素的选择Cunha BA. Crit Care Med 2007;35:1992-93必须有效覆盖铜绿假单胞菌必须有良好PKPD,肺组织*穿透性/浓度高 必须对致病菌(尤其是绿脓)有最少的耐药可能性安全性高费用/效益 * 肺实质Parenchyma及肺上皮细胞内液 ELFBurke A. Cunha针对院内获得性肺炎-优化抗生素的选择1.抗生素对铜绿假单胞菌的抗菌活性针对HAP经验治疗,抗生素的选择必须考虑其对铜绿假单胞菌的抗菌活性，这是经验治

5、疗是否合理的唯一决定性因素2.抗生素的PK/PD数据只考虑体外药敏，不考虑PK数据（组织穿透性，给药剂量，给药间隔等），难以达到满意的临床疗效治疗肺部感染，抗生素必须要考虑其在肺部组织（肺实质parenchyma及肺上皮细胞内液ELF）达到足够浓度3.抗生素的耐药潜能抗生素根据耐药潜能可以分为：低耐药潜能和高耐药潜能在治疗铜绿假单胞菌引起的院内获得性肺炎时，抗生素的选择需要兼顾高的抗菌活性和低的诱导作用，同时需要一个合适的剂量4.抗生素的安全性抗生素合并治疗时, 药物相互作用与副反应会增加5.抗生素的费用/效益 失败或副作用致再治疗费用更高1.马斯平对铜绿假单胞菌的活性CHINET四年监测数据

6、显示：头孢吡肟对铜绿假单胞菌具有良好稳定的抗菌活性中国感染与化疗杂志2006年10月15日第6卷第5期; 中国感染与化疗杂志2008年1月20日第8卷第1期; 中国感染与化疗杂志2008年9月20日第8卷第5期铜绿假单胞菌对6种常用抗生素的敏感率敏感率%头孢他啶头孢吡肟哌拉西林-他唑巴坦头孢哌酮-舒巴坦亚胺培南美罗培南807060504030201002005年(n=2323)2006年(n=4752)2007年(n=3988)2008年(n=4130)6562746653536464Bodmann KF. Guidelines of the Paul Ehrlich Society for

7、empirical treatment of NP according to risk factors. Chemotherapy 2005;51:227233HAP初始经验性治疗病人选择铜绿假单胞菌感染危险因素危险因素分数年龄65岁 结构性肺疾患 先期抗生素应用 迟发性 (住院5天) 机械性通气或无创通气 肺外的器官衰竭 3分用马斯平2. 马斯平对肺部组织穿透性的研究肺组织感染部位肺实质(Parenchyma)肺上皮细胞内液 ELF (epithelial-lining fluid)感染部位意味着细菌正在此位置急速繁殖及损害机体组织, 抗生素在感染部位的浓度对临床疗效起决定性作用描述头孢吡肟

8、在肺组织中药物浓度的药代动力学D Breilh, et al. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 2001;14:69-74头孢吡肟肺组织浓度 PK 研究患者: 接受肺部支气管上皮瘤手术给药方式: 头孢吡肟 2g q12h 2 daysD Breilh, et al. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 2001;14:69-74抽要时间 (hr)药物浓度 g/ml 血清 肺组织*肺 /血清 比值0.5 1281190.94271510.97424230.97811121.0812691.12均值 1.01*肺实

9、质(Parenchyma)马斯平肺部组织穿透性高 马斯平(2gQ12h)100快速渗透到肺组织肺实质(Parenchyma), 是治疗肺部感染的有效保障 Breilh D, et al.Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 2001;14:6974g/mlg/ml头孢吡肟持续静脉点滴治疗重症院内获得性肺炎危重病人可保持血浆和肺内药物浓度的稳定状态Boselli E, et al. Critical Care Medicine 2003;31:2102-06头孢吡肟治疗重症院内获得性肺炎危重病人的血浆和肺内药物浓度患者: 重症机械通气院内获得性肺炎给药方式:

10、 头孢吡肟首剂 2g 30-min内静脉滴注，随后持续静脉点滴4g 至少 24 hrs Boselli E, et al. Critical Care Medicine 2003;31:2102-06抽样时间血浆 g/ml ELF g/ml ELF/ 血浆 比值8:00 am13.513.71.0112:00 pm13.713.50.996:00 pm13.314.91.12均值 13.514.11.04ELF = Epithelia Lining Fluid（上皮细胞内液）肺上皮细胞内液 epithelial-lining fluid马斯平肺组织穿透性显著优于其它-内酰胺类抗生素肺浓度/血浆

11、浓度(%)Lung/Serum ratio7种抗生素肺部组织穿透性的比较Micek ST, et al. Pharmacotherapy 2006;26:204-13 肺浓度取样于肺实质(Parenchyma)及肺上皮细胞内液 ELF 抗生素在呼吸道分泌物和组织中的浓度 (比值 上皮细胞内液 / 血清 %)氨苄青霉素 3-10哌拉西林 4-15头孢克罗 8-10头孢呋肟 18头孢噻肟 25头孢他定 20头孢吡肟 95-100亚胺培南 70美罗培南 30-40红霉素 5米诺环素28-60TMP/SMX 100/13-18丁胺卡那 24 庆大霉素 27-40奈替米星 14-20异帕米星 80左旋氧

12、氟沙星 100利奈唑酮 450万古霉素 15血浆浓度抗生素 B-组织浓度例: 某种细菌的药敏抗生素 B: MIC90抗生素 A: MIC90感染部位肺组织穿透性高抗生素 A-组织浓度马斯平 具有卓越的肺部组织穿透性 确保感染部位达到高浓度 提高治疗成功率减少细菌耐药Micek ST, et al. Pharmacotherapy 2006;26:204-13Robert JA, et al. Intl J Antimicrobial Agents 2007;29:117-283. 马斯平对致病菌(尤其是绿脓)的耐药可能性抗生素耐药潜能抗生素根据耐药潜能区分： 高耐药潜能低耐药潜能亚安培南头孢他

13、啶环丙沙星羧苄西林马斯平美罗培南左氧氟沙星两性霉素低耐药潜能：抗生素治疗某种细菌时，诱导耐药的可能性低。Cunha BA. Crit Care Med 2007;35:1992-93酶稳定性和诱导能力对-内酰胺酶水解作用的稳定性对-内酰胺酶的诱导能力强弱 不稳定一、二代头孢菌素，氨苄青霉素三代头孢菌素，脲基青霉素，单胺类 稳 定亚胺培南四代头孢菌素 （头孢吡肟）-内酰胺对-内酰胺酶的诱导能力头霉素类和碳青霉烯类氨基青霉素类替卡西林脲基青霉素第一、二、三代头孢菌素-内酰胺酶抑制剂四代头孢菌素马斯平单胺类强弱Jones RN,et al. Clin Microb & Infect. 1997;3(

14、S1):S7-S20马斯平策略性替换三代头孢- 临床试验Bin Du, et al. Restriction of third-generation cephalosporin use decreases infection-related mortality. Crit Care Med 2003; 31: 1088-1093马斯平策略性替换三代头孢感染相关死亡率显著减低 Bin Du, et al. Restriction of third-generation cephalosporin use decreases infection-related mortality. Crit Ca

15、re Med 2003; 31: 1088-1093感染相关病死率%经验性抗生素: 四代头孢菌素-马斯平2000年2001年总病死率61/560 (10.9%)50/645 (7.8%)感染相关病死率29/80 (36.3%)16/83 (19.3%)铜绿假单胞菌感染患者病死率19/47 (40.4%)6/42 (14.3%)感染患者住院日29.346.817.614.8Bin Du, et al. Restriction of third-generation cephalosporin use decreases infection-related mortality. Crit Care

16、 Med 2003; 31: 1088-1093经验性抗生素: 四代头孢菌素-马斯平感染相关病死率的独立预测因素逻辑回归分析结果变量OR (95%CI)p 值大肠杆菌或肺炎克氏菌感染限制三代头孢菌素使用免疫功能抑制下呼吸道感染持续静脉静脉血液滤过Bin Du, et al. Restriction of third-generation cephalosporin use decreases infection-related mortality. Crit Care Med 2003; 31: 1088-10934. 马斯平的安全性马斯平副反应发生率低 胃肠道副作用少肾毒性低 Van OGT

17、ROP ML, et al. Antimicrob Agents Chemother 1991;35:976-82 马斯平胃肠道副作用少只有0.2%经肠道排泄，低于其他头孢菌素，对肠道菌群影响轻微由艰难梭状芽孢杆菌 (Clostridium difficile)引致的腹泻罕见对肠道厌氧菌无活性,不易导致VRE定殖Van OGTROP ML, et al. Antimicrob Agents Chemother 1991;35:976-82. Neu HC, et al. Am J Med 1996;100(suppl 6A):68S-75S. Rice LB, et al. J Infect

18、Dis 2004;189:1113-18 药 物剂 量（mg/kg）胃肠道排泄粪便内白色念珠菌粪便内弗氏柠檬酸杆菌马斯平1000.2%头孢他啶1603%头孢曲松8011%头孢哌酮40037%对肠道菌群影响性小，腹泻发生率低马斯平肾毒性低 评价安全性的大型研究显示，马斯平肾毒性低，用量大于2g/天出现肌酐值异常（）的只有0.4% 马斯平 可用于轻中度肾功能衰竭或使用顺铂、环孢菌素和两性霉素B等肾毒性的化疗药物的患者Neu HC, et al. Am J Med 1996;100(suppl 6A):68S-75S. 马斯平 : 在肾功能不良病人的剂量调配肌酐清除率 推荐剂量及给药间隔(mL/min)602 g q8h 2 g q12h1 g q12h30-602 g q12h 2g q24h1 g q24h11-292 g q24h 1g q24h500 mg q24h101 g q24h 500 mg q24h250 mg q24h总 结1.抗生素对铜绿假单胞菌的抗菌活性马斯平对铜绿假单胞菌维持高度抗菌活性2.抗生素的PK/PD数据马斯平(2gQ12h)100快速渗透到肺部组织,临床试验证实感