胆汁淤积诊断及治疗-黄志华

1、胆汁淤积诊断及治疗-黄志华内容提要婴儿胆汁淤积的定义及病因分析肝内胆汁淤积性肝病与胆道闭锁的鉴别诊断低-GT胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断高-GT胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断治疗小结婴儿胆汁淤积的定义一岁以内包括新生儿期出现黄疸总胆红素17 umol/L（1mg/dl）总胆红素85 umol/L 结合胆红素20%婴儿胆汁淤积性肝病发生于婴儿期（包括新生儿期）由多种病因引起，如遗传性、代谢性、感染性等具胆汁淤积和肝病两部分临床特征 胆汁淤积：黄疸 高直接胆红素血症 粪便颜色变浅而尿色加深 部分患儿伴瘙痒 肝病征象：肝脏增大或/伴肝脏质地改变 sALT和/或sAST值增高按疾病的发生和发展分为

2、肝细胞源性：先有肝细胞损伤， 继而胆汁淤积， 如PFIC。 胆管性： 先发生胆汁淤积， 继而发生肝病， 如肝外胆道闭锁。婴儿胆汁淤积性肝病 华中科技大学同济医学院附属同济医院2003年7月至2011年7月8年间1028例婴儿胆汁淤积性肝病病因分析。 1028例婴儿胆汁淤积黄疸肝病，其中胆道结构异常占36%，由肝内疾病引起占64%。 病因分析 诊断 例数 百分比结构或结构异常 395 胆道闭锁 胆总管囊肿 胆总管自发破裂 感染性 梅毒 诊断 例数 百分比代谢性 肝糖原累积症 酪氨酸血症 尼曼匹克病 Citrin缺陷 诊断 例数 百分比 遗传性 8 Alagille综合征 中毒性 27 药物中毒

3、TPN相关性胆汁淤积 诊断 例数 百分比免疫性 川崎病 特发性 其他 10 肝门处淋巴结肿大 压迫胆总管 组织细胞增生症 内容提要婴儿胆汁淤积的定义及病因分析肝内胆汁淤积性肝病与胆道闭锁的鉴别诊断低-GT胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断高-GT胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断治疗小结肝内胆汁淤积性肝病与胆道闭锁的鉴别诊断两者鉴别诊断困难，具有以下共同特征：均可发生在新生儿期或婴儿期高直接胆红素血症肝脏肿大和/或质地改变sALT升高粪便颜色浅黄或白色华中科技大学同济医院一周内鉴别诊断方法 华中科技大学同济医学院附属同济医院自1987年以来建立了一周内对IHS与EHBA两者鉴别诊断方法，对600多名患

4、儿进行应用，确诊率为98%。IHS与EHBA鉴别诊断七天检查方案第1天 病史、体检、观察记录粪便颜色第2天 血生化检查 总胆红素，一分钟胆红素、SALT、-GT、5-NT、总胆汁酸、血糖、凝血酶原时间、血气、血氨检查 TORCH血清学抗体检查、尿CMV快速培养 尿有机酸分析 肝胆B超检查 婴儿十二指肠引流术 有胆汁除外EHB，无胆汁持续引流第3天 分析化验十二指肠液持续引流、核素肝胆显像、血生化结果。第4天 无胆汁十二指肠液引流持续引流、肝胆MRCP检查第5天 十二指肠液无胆汁、核素肝胆检查肠道无显像、B超无胆囊或胆囊收缩 率35%，MRCP肝总管、胆总管及左右肝管无显像和小儿外科讨论确定手术

5、时间。第6天 再次重新评价上述检查结果，完善术前各项准备第7天 手术探查，肝脏病理学检查婴儿胆汁淤积诊断步骤高结合胆红素血症病史、体格检查、粪便颜色、肝功能检查、凝血酶原、尿分析胆总管扩张胆总管囊肿肝胆超声检查胆管无扩张肝门纤维块正常胆囊、小胆囊、胆囊缺如结石、囊肿、狭窄外科治疗动态十二指肠液引流胆汁成分检查十二指肠液颜色观察黄色胆汁生化检查胆汁酸磷脂缺如降低正常PFIC1PFIC2PFIC3除外胆道闭锁浅黄色白色核素肝胆显像MRCPERCP无肠道显像无胆总管、胆囊胆道闭锁？肝活检胆管缺如 Alagille 综合症 胆汁酸缺陷，a1-AT缺乏，其他 内科治疗 肝细胞巨大细胞形成 小叶结构紊乱，

6、炎细胞浸润 感染性、遗传性疾病、其他 胆管增生、胆栓、门脉纤维化胆道闭锁外科治疗和/或和/或或肠道显像胆道成像胆道成像动态持续十二指肠液检查婴儿胆汁淤积十二指肠液胆汁检查动态：对于无胆汁者治疗后多次检查持续：放置244872h颜色观察胆汁总胆红素胆汁总胆汁酸胆汁-GT 肝组织病理学检查黄疸婴儿高直接胆红素血症肝脏肿大质地异常粪便颜色浅黄白色胆道闭锁婴儿肝炎肝组织病理学小叶结构排列不整齐肝细胞坏死巨大细胞形成门脉炎症胆汁淤积肝内胆小管增生管内胆栓肝细胞及毛细胆管内胆汁淤积少量巨大细胞形成门脉区大量纤维组织胆管病变肝组织病理学检查鉴别淤胆型婴儿 肝炎与胆道闭锁胆道闭锁n=32婴儿肝炎n=16（手术

7、或尸检诊断）（肝穿刺或手术活检）病理表现肝脏巨大细胞样变全小叶性中央小叶性局灶性胆汁淤积细胞内细胞内和胆管内肝细胞坏死汇管区纤维化伴炎性细胞浸润胆管增生16(50.0)6(18.7)10(31.3)11(34.4)21(65.6)28(87.5)30(93.8)30(93.8)4(25.0)11(68.8)1(6.3)6(37.5)10(62.5)16(100)2(12.5)3(18.8)吴薇，黄志华，董永绥，等。临床儿科杂志，2009，27（10）：912915内容提要婴儿胆汁淤积的定义及病因分析肝内胆汁淤积性肝病与胆道闭锁的鉴别诊断低-GT胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断高-GT胆汁淤积性肝

8、病的诊断与鉴别诊断治疗小结低-GT肝内胆汁淤积性肝病诊断与鉴别诊断不同年龄儿童正常-GT值AgeMean（U/L）Range（U/L） 0-1m 71 0-151 1-2m 48 0-114 2-4m 33 0-81 4-7m 17 0-34 7m-2y 11 0-24 2-5y 11 1-20 5-10y 12 3-22 10-15y（f） 12 3-20 10-15y（m） 13 3-24低-GT肝内胆汁淤积症进行性家族性肝内胆汁淤积症1型 PFIC1：ATP8B1基因缺陷进行性家族性肝内胆汁淤积症2型 PFIC2：ABCB11基因缺陷良性复发性肝内胆汁淤积症 BRIC：ATP8B1基因缺

9、陷胆汁酸合成缺陷 3-羟基5-C27类固醇脱氢酶（3-HSD）缺陷 4-3氧固醇-5还原酶缺陷进行性家族性肝内胆汁淤积症定义 一组常染色体隐性遗传性疾病 肝细胞源性胆汁淤积 新生儿或婴儿期发病 婴儿期至青春期因肝功能衰竭而死亡占儿童胆汁淤积的10%15%占肝移植患者10%15%其中PFIC1和PFIC2占2/3 PFIC3占1/3发病率为1/50001/10000 家族性肝内胆汁淤积症分型PFIC1= Progress familial intrahepatic cholestasis type 1= Byler disease = FIC1(ATP8B1) deficiency Benign

10、 recurrent intrahepatic cholestasis(BRIC)PFIC2 = Progress familial intrahepatic cholestasis type 2 = Byler syndrome = BSEP deficiencyPFIC3 = Progress familial intrahepatic cholestasis type3 = MDR3 deficiencyPFIC: Types, related genes, and transport defects.DiseaseGeneTransport defectPFIC1PFIC2PFIC3A

11、TP8B118q21-22ABCB11 2q24ABCB4 7q21BAPCFIC1P type ATP aseBAPCBSEPMDR3Hepatocyte Canaliculus Aminophospholipids Phosphatidyl serinePhosphatidyl ethanolamineBA: bile acid; PC: phosphatidylcholine.PFIC临床特征胆汁淤积PFIC1在出生后数个月之内出现 PFIC2在出生后数个月之内出现 PFIC3患儿1/3在出生后1年内发生、儿童或成人期瘙痒黄疸肝脾肿大门脉高压、肝功能衰竭实验室检查PFIC1、PFIC2

12、-GT正常PFIC3 -GT升高胆固醇浓度正常胆汁酸浓度升高生化和胆汁检查 FIC1 Deficiency BSEP Deficiency MDR3 DeficiencyEarliest onset of jaundice birth（birth-9 months） birth（birth-6 months） 1month（1month-20years）Earliest progression to cirrhosis 3years 6months 5months （27years） （6months10years） （5months20years）Extrahepatic symptoms

13、diarrhea, pancreatitis, None None hearing loss, pneumoniaCholelithiasis No Yes YesBiochemical tests, serumGGT Normal/Low Normal/Low HighALT elevated five times normal values five times normal valuesCholesterol Occ. elevated Freq. elevated NormalBile acid High High HighLipoprotein X Present Present A

14、bsentAlbumin Low Usually normal NormalBiochemical tests, bile Bile acid Low Low NormalPhospholipid Normal Normal LowRaffaella A. Morotti, M.D., Frederick J. Suchy, M.D., and Margret S. Magid, M.D. Progressive familial intrahepatic cholestasis PFIC) type 1, 2, and 3: a review of the liver pathology f

15、indings. SEMINARS IN LIVER DISEASE, 2011, 31(1):3-10.肝组织学检查 FIC1 Deficiency BSEP Deficiency MDR3 DeficiencyPortal findingsDuct paucity With disease progression? Yes NoDuctular proliferation/reaction No Yes（late） YesPortal inflammation Yes（late） Yes（late） YesCholestasisHepatocellular, diffuse Yes Yes

16、 YesCanalicular Yes Yes YesDuctular No No RareFibrosisLobular (before 1y) No Yes No Portal Not at presentation Yes, not always at presentation Yes, at presentationInterportal Bridging (before 1y) No Yes NoCirrhosis (before 1y) No Yes NoLobular findingsSmall hepatocytes Yes No NoGiant cell “ hepatiti

17、s ” No Yes NoHepatocellular necrosis No Yes, focal NoLobular inflammation No Yes/No NoRaffaella A. Morotti, M.D., Frederick J. Suchy, M.D., and Margret S. Magid, M.D. Progressive familial intrahepatic cholestasis PFIC) type 1, 2, and 3: a review of the liver pathology findings. SEMINARS IN LIVER DIS

18、EASE, 2011, 31(1):3-10.胆汁酸代谢障碍3-羟基5-C27类固醇脱氢酶（3-HSD）缺陷内质网Endoplasmic retriculum严重新生儿肝炎血清-GT正常血清总胆汁酸低无瘙痒，大便白色4-3氧固醇5还原酶缺陷细胞浆Cytoplasm严重胆汁淤积血清总胆红素增加Coagulopathy 凝血病24，25-Dihydroxy-cholanoic cleavage enzyme内质网巨大细胞性肝炎正常-GT血清胆固醇升高肝大，ALP升高血清胆汁酸浓度降低C27羟基酶缺陷Mitochondria特征胆汁酸代谢障碍PFIC1 and PFIC2 发病年龄 发病较晚 1岁

19、预后 好 PFIC2多在1年后死亡 肝脏 肝脾肿大 肝脾肿大 瘙痒 无 严重 生长发育 轻度障碍 严重障碍 黄疸 有/无 中度/严重 sALT 升高 升高 sGT 一般正常 正常 血清胆固醇 正常 正常胆汁酸 无初级胆汁酸 有初级胆汁酸 治疗 胆汁酸 胆汁引流、肝移植PFIC1, PFIC2与胆汁酸代谢障碍的鉴别诊断 进行性家族性肝内胆汁淤积症的诊断与鉴别诊断PFIC1 PFIC2 PFIC3 遗传方式 常染色体隐性遗传 常染色体隐性遗传 常染色体隐性遗传 染色体部位 缺陷基因 蛋白部位基因功能18q21-22 2q24 7q21 ATP8B1/ FIC1 ABCB11/BSEP ABCB4/

20、MDR3 FIC1 BSEP MDR3 肝细胞、结肠、小肠胰腺：膜的顶端 肝细胞毛细胆管膜肝细胞毛细胆管膜 ATP依赖氨基磷脂转运 ATP依赖胆汁酸转运ATP依赖磷脂酰胆碱转运临床特征 进行性胆汁淤积、腹泻胆汁性腹泻、生长迟缓严重瘙痒 进行性胆汁淤积、巨大细胞肝炎、生长迟缓、瘙痒继发胆汁淤积、门脉高压、轻微瘙痒、胆管胆囊结石组织学特征 电镜：肝细胞和胆小管胆汁淤积、胆小管周外质显著增生，微绒毛肿胀，胆小管内充满了非晶形粗颗粒物质新生儿巨大细胞性肝炎、非晶形毛细胆管胆汁胆管增生、门脉周纤维化、胆汁性肝硬化生化特征 血清r-GT正常、血清胆汁酸增高、胆汁中胆汁酸降低血清r-GT正常、血清胆汁酸增高

21、、胆汁中胆汁酸降低血清r-GT增高、胆汁中磷脂酰胆碱降低或缺如、血清低密度脂蛋白缺乏、胆汁中胆汁酸浓度正常治疗 胆汁引流 肝移植胆汁引流 肝移植UDCA 肝移植病例介绍血清低-GT胆汁淤积症的临床病例黄陈雨欣，女，6个月 出生后3天出现皮肤巩膜黄染，伴皮肤瘙痒，持续6个月肝右肋下，质中硬，脾肋下未及大便浅黄色，尿深黄实验室检查（见表1） 血生化监测表1 日期 皮肤 瘙痒 TB DB BileSalts CHO ALT AST GGT ALP 黄染 （ umol/L） （mmol/L）(IU/L) (U/L) 程度 25/7 重 + 437.7 245.2 293.6 37 93 21 15/8

22、 重 + 126.37 93.35 390 29 64 24 25/8 重 + 378.3 189.7 399.7 30 101 12 13/9 重 + 222.2 187.5 141.1 5.72 22 53 20 331 影像学检查： 肝胆超声检查：肝脏切面形态正常，实质光点分布不均匀，肝内未见局限性异常回声，门静脉主干内径，胆囊切面内径，内未见异常回声，肝内外胆管无扩张，肝外胆管内径约。血氨基酸分析：血浆中组氨酸浓度高于正常，除异亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸浓度低于正常外，其他氨基酸浓度在正常范围内。尿有机酸气相色谱质谱联用（GC/MS）检查：除尿中有中等乳酸外，未检出异常氨基酸代谢底物。肝脏

23、病理检查： 镜下见肝细胞广泛轻中度水样变，部分肝细胞内胆汁淤积，汇管区纤维组织轻度增生，少许慢性炎细胞浸润。肝脏超微电镜检查： 肝细胞广泛肿胀，胞浆内内质网扩张，线粒体结构模糊，糖原含量不同轻度增加，部分肝细胞胞浆内可见数量不等的淤胆性色素颗粒，毛细胆管未见明显扩张和淤胆，除枯否细胞散在分布外，其他炎性细胞少见。基因检测 ATP8B1基因热点突变所在区域第2、3、4、7、10、12、13、15、16、17、18、19、22、23、25号外显子及其邻近序列检查未见异常突变。 ABCB11基因突变所在区域第2、4、6 15、19、2128号外显子及其邻近序列检测：患儿ABCB11基因第13号外显子

24、存在1331TC杂合突变导致氨基酸V444A。患儿该基因其他位点未见异常变异。患儿父亲该位点为TT野生型，患儿母亲该位点为CC纯合突变型。内容提要婴儿胆汁淤积的定义及病因分析肝内胆汁淤积性肝病与胆道闭锁的鉴别诊断低-GT胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断高-GT胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断治疗小结高r-GT胆汁淤积性肝病进行性家族性肝内胆汁淤积症3型Alagille综合征胆道闭锁硬化性胆管炎1抗胰蛋白酶缺乏症囊性纤维变其他：感染性 中毒性 代谢性病例分析血清高 -GT胆汁淤积症的临床病例患儿，女，3个月20天。因“皮肤、巩膜黄疸3个月，肝脏肿大 ”入院第一胎，第一产，足月顺产，出生体重，出生后一

25、直母乳喂养 。面部无畸形，耳有抓痕样皮损，全身皮肤巩膜中度黄。 心界不大，心音有力，胸骨左缘第3肋间可闻及/6级收舒期杂音。 肝右锁骨中线肋下4cm，质中，脾未及。血生化监测表动态2 入院 总蛋白 白蛋白 TB DB 胆固醇 TBA ALT AST GGT 5NT 天数 （g/L） （ umol/L)（mmol/L）(umol/L) (U/L) （IU/L） 146.6 118.5 10.2 160 76 140 10 66.2 40.2 109 87.6 - - - 72 111 692 - 45 肝胆超声检查：肝脏切面形态正常，实质光点分布尚均匀肝内未见局限性异常回声，门静脉主干内径，胆囊

26、切面大小，餐后胆囊切面大小。肝胆MRCP检查：肝脏增大，形态正常，肝内可见胆管，胆囊较正常略小，约614mm，肝外胆管部分可见，脾脏增大。诊断意见：先天性胆道闭锁不除外，请结合临床诊断。动态持续十二指肠液24h检查：无胆汁成分。 99mEHIDA肝胆显像检查：肝摄取功能和排泄功能受损，肠道无放射性物质。肝脏病理检查：七八个汇管区内未见胆管，其余汇管区虽有小胆管和胆管上皮变性。汇管区轻-中度纤维化散在慢性炎性细胞浸润。肝脏电子显微镜检查：大部分肝细胞形态结构基本正常，细胞内可见多少不等的胆色素颗粒沉淀物，肝巨噬细胞内也可见胆色素颗粒。肝细胞间隙变宽，无胶原纤维增生。毛细胆管扩张胆管上皮微绒毛减少

27、或缺失，胆管外膜增厚，部分管腔内可见胆汁淤积。 基因检测检测内容：JAG1基因热点突变所在区域第2、4、6、9、17、23、24号外显子及其邻近序列检测结果：患者JAG1基因第6号内含子存在IVS6+1 GA杂合突变，其余检测位点未见异常。内容提要婴儿胆汁淤积的定义及病因分析肝内胆汁淤积性肝病与胆道闭锁的鉴别诊断低-GT胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断高-GT胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断治疗小结胆汁淤积的治疗药物治疗 熊去氧胆酸（UDCA） 促进内源性胆汁酸的分泌，竞争性抑制回肠对内源性疏水性胆汁酸盐的重吸收； 拮抗疏水性胆汁酸的细胞毒作用，保护肝细胞膜；溶解胆固醇性结石； 免疫调节作用。 中药：茵栀黄口服液 激素 ： 婴儿胆汁淤积肝功能损害脂肪泻蛋白质营养不良脂溶性维生素缺乏脂肪吸收生长发育迟缓VitDVitAVitEVitK中链甘油三酯蛋白胆汁淤积营养治疗糖代谢紊乱低血糖低蛋白血症肝功能衰竭营养治疗肠粘膜病变腹泻食物过敏肠内营养治疗（EN）改善肠道功能与形态改善肝脏功能，促进胆汁流限制细菌异位与菌血症促进肠道免疫功能促进生长发育，减少胆汁淤积相关并发症中链甘油三酯（MCT）中链脂肪水溶性大、分子较小，表面张力较低，与水易于乳化不需与胆盐形成微胶粒即可吸收几乎全部形成甘油和游离脂肪酸在胃和结肠中也可部分水解容易通过病变的肠粘膜在肠粘膜中不