齐鲁医学HSP诊治进展

1、儿童过敏性紫癜诊断治疗进展 吴小川中南大学湘雅二医院儿科1历史1802年，William Heberden 报道一例5岁患儿水肿、关节痛、血尿、腹痛、黑便、下肢关节红肿以及皮肤紫癜的病例1837年，Johann Schonlein 首次将关节痛和紫癜联系起来（Peliosis Rheumatica）他的学生 Eduard Henoch又认识到HSP可有胃肠道症状与肾损害，因此命名为Henoch Schonlein Purpura（HSP） 1914年William Osler认为其与过敏有关，故又命名Anaphylactoid purpura2概述过敏性紫癜（HSP）以小血管炎为主要病变的临床

2、综合征臀部、四肢为主的出血性皮疹胃肠道症状关节炎肾损害 3概述儿童最常见小血管炎 大部分症状都具有自愈性 病程较长可导致肾脏损害 紫癜性肾炎预防和治疗措施有很多争议 4流行病学HSP见于所有年龄段儿童，但多见于2-6岁儿童每年的发病率为10.520.4/100000，4-6岁发病率最高，达到了70.3/100000/年 Lancet, 2002;360:1197-1202台湾地区年发病率为12.9/10万,发病高峰在56岁Rheumatology (Oxford). 2005;44(5):618-622男女发病率之比为1.2:1，男性稍高，黑人发病率较白人和亚洲人稍低5病因目前HSP的发病机制

3、尚不明确，仅确定是一种免疫复合物介导的疾病既往认为上呼吸道感染尤其是A型链球菌是其最主要的病原菌，但目前发现支原体、腺病毒、B19细小病毒以及水痘疱疹病毒均可引起HSPHSP以及HSP伴肾损害被认为是具有遗传倾向的。人类白细胞抗原II基因、肾素血管紧张素系统基因多态性以及IL-1等细胞因子均参与其中6病因“Gal-d IgA1”在紫癜性肾炎（HSPN）患儿中较过敏性紫癜患儿无肾炎者以及健康对照组高 （为IgA1的一种异常形式，因IgA1铰链区O链接多聚糖缺少半乳糖 ）IgA抗体也会升高，如IgA类风湿因子和IgA抗中性粒细胞抗体 7病因过敏缺乏确切证据30%50%的病人有前驱上呼吸道感染史 A

4、m J kidney Dis, 2003,41:366-370 细菌和病毒感染是引起本病最常见原因8病因EBV 感染 Pediatr Nephrol,2004,19(2):247248HP感染 患者急性期抗HP-IgG、IgA明显升高 Orv Hetil，2003,144(6):263267乙肝疫苗接种、H1N1疫苗接种 Dematolog Treat,2003,14(3):1791819病因链球菌 感染者发生过敏性紫癜的风险增加10倍，且肾受累比例显著增加 Ana Trop Paediatr,1999,10(3):253255流感嗜血杆菌 紫癜性肾炎的肾小球系膜区该菌抗原呈弥漫性分布（34%

5、 vs 4%） Am J Kidney Dis,2000,36(1):475210病因HLA-I类抗原 DW35 、B27、B18是最早发现与过敏性紫癜相关的等位基因Clin Immunol Immunopathol, 1977;7(3):319 中华肾脏病杂志，1995，1（2）：87HLA-II类抗原 HLA-DRB1*01J Rheumatol. 2001 ;28(6):1266-70. HLA-III类抗原 C4基因丢失是易感因素 Nephron, 1996,73(3):39039511病因ACE 基因 DD型易发生中至大量蛋白尿，且有持续存在蛋白尿的可能 Arch Dis Child

6、 1998,79(5):394399IL-1受体基因 紫癜肾炎IL-1RN*2频率增多，与严重肾损害和肾脏后遗症相关 Kidney Int, 1997;51(6):19381942 12病因其他诱发因素，如寒冷刺激、外伤、结核杆菌试验以及精神因素等13诊断标准2006年，欧洲抗风湿病联盟和欧洲儿科风湿病学会制定了儿童血管炎的一个新的分类，自此替代了美国风湿协会1990年制定的HSP分类。HSP的诊断标准（EULAR/PRS统一标准）：明显皮疹伴如下任何一条： 弥漫性腹痛 任何部位活检示IgA沉积 急性关节炎/关节痛 血尿或蛋白尿等肾脏受损表现14临床特征皮疹是HSP的一个常见症状，有30-43

7、%的患儿以关节痛或腹痛起病，可持续14天无皮疹，极易误诊 皮疹为诊断必需条件。典型的紫癜形成前可能有类似荨麻疹或红色丘疹的皮疹，四肢或臀部对称性分布，以伸侧为主。可逐渐扩散至躯干及面部。并可能形成疱疹。皮疹数周后消退 15临床特征关节受累发病率82%，单个为主，主要累及双下肢，尤其是踝关节及膝关节。无后遗症胃肠道受累发病率50-75% ，轻度腹痛和/或呕吐，但有时为剧烈腹痛。偶尔有大量出血。肠套叠是一个很少见的并发症少见的胰腺炎、胆囊积水及蛋白丢失性肠病 16临床特征肾脏器官受累发病率20-60%镜下血尿和/或蛋白尿；肉眼血尿也常见高血压可单发或合并肾脏病变急性肾小球肾炎或肾病综合症或肾炎型肾

8、病综合症（占HSP患儿6-7%）急性肾衰竭病程6周内91%有肾脏受损，6个月内有97%肾损害可为暂时性和持续性17临床特征泌尿生殖道受累占男孩27%，睾丸炎常见，但要注意与精索假性扭转鉴别；有HSP相关性输尿管结石（常见于双侧）的个案报道 神经系统受累占2% ：常见头痛 ，有颅内占位、出血或血管炎报道，但少见 肺部受累1%：肺泡出血导致的间质性肺炎 18治疗过敏性紫癜具有自限性（有报道94%自愈），通常不需要治疗干预是否需要住院治疗大部分取决于患儿在院外是否能得到很好的照顾有急性关节痛、腹痛的患儿，需要卧床休息控制患儿急性症状如关节痛、腹痛和影响预后的因素如肾损害19治疗皮疹很少需要治疗，部分

9、使用氨苯砜和秋水仙素 关节痛的患者应用非甾体类抗炎药通常能很快止痛171名患者的随机对照实验表明口服泼尼松（1mg/Kg.d 2周，后2周减量）组较安慰剂组关节疼痛程度降低以及疼痛持续时间缩短（缩短1.3天，但无统计学差异）NSAIDs对HSP肾损害的治疗作用尚未明确20 Do Corticosteroids Shorten the Duration of Abdominal Symptoms in HSP? 21治疗糖皮质激素用于缓解急性HSP的胃肠道症状，有多个回顾性分析证明口服小剂量激素对HSP胃肠道症状是有效的。 Rosenblum的非随机对照试验证明激素治疗组腹痛消退更快，但是72h

10、之后组间没有差别 Reinehr等人回顾性分析证实激素治疗HSP胃肠道症状消退更快（24小时内）22治疗2004年， Huber一份40人的随机对照试验表明，口服泼尼松（2mg/kg1周，第2周减量）组与安慰剂组相比较，胃肠道症状的发病率没有明显差别Ronkainen等人做的同样一份171人的随机对照试验却说明激素组患儿较安慰剂组患儿腹痛程度明显减轻以及腹痛持续时间要短1.2天，两个差别都有统计学意义23治疗激素也应用于其它胃肠道症状，如低蛋白水肿严重的腹痛或明显的出血（如呕血、黑便或血便）需要严密监测患儿出血情况，甚至与消化道专家讨论后行内镜检查,注意激素使用后易掩盖肠穿孔，肠套叠的症状注意

11、外科情况，及早外科干预2007年Weiss的系统综述发现：虽然缺乏统计学意义，但HSP患儿早期给激素治疗可能减少外科干预的需要及疾病的复发24治疗HSP肠系膜血管炎少见，表现为肠出血、肠梗阻，但严重威胁生命有报道对于严重胃肠道血管病变应用丙种球蛋白、甲泼尼松静滴以及血浆置换有很好的疗效虽然HSP持续性或慢性腹痛不是很常见，但也有报道应用环磷酰胺和MMF取得好疗效25治疗26272829Conclusion Corticosteroid treatment did not reduce the median time to resolution of abdominal pail but did

12、 significantly reduce the mean resolution time and increased the odds of resolution with 24 hours30 Do Corticosteroids Decrease the Likelihood of Developing Persistent Renal Abnormalities? 31肯定结论1992年，Mollica做了一个回顾性分析（非随机化分组以及无安慰剂组） ，164名HSP非肾炎患儿被依次分成泼尼松治疗组和非治疗组。6周内治疗组无肾病患儿，非治疗组肾病发病率12%（10/84），24周和7

13、2周非治疗组又分别有1名患儿出现肾病。但 12个月后，12名肾病患儿中只有2名仍有持续性肾病2007年Weiss系统综述分析发现HSP早期给激素治疗可以减少发展为持续性肾病机率32否定结论 迄今为止最大的一个RCT（双盲、安慰剂-对照组）实验已经完成了353名新发的HSP患儿被随机分为泼尼松组（第1周2mg/kg、第二周1mg/kg）或安慰剂组 12个月后，泼尼松组较安慰剂组肾病的发病率无明显减少最近的一个cochrane回顾报道，通过Meta分析上述4个研究，HSP患儿连续应用泼尼松12个月组较安慰剂组，肾病的发生无明显差异，从而得出糖皮质激素不能阻止HSP患者肾病的发生Huber和Ronk

14、ainen的随机对照试验均未说明激素可阻止肾病的发生，但Ronkainen实验中发现可改变HSPN的症状333435紫癜性肾炎（HSPN）诊断标准:在过敏性紫癜病程6个月内，出现血尿和（或）蛋白尿亦有过敏性紫癜发病后一年或更长时间发生肾脏损伤的相关报道J Med Assoc Thai, 2002, 85 Suppl 4:S1213-8在临床上对虽有过敏性紫癜史、但肾脏损害发生时间相对较久的患儿仍应慎重诊断，以免造成对其他肾脏疾病的误诊、漏诊36紫癜性肾炎（HSPN）过敏性紫癜早期肾损害指标尿微量白蛋白（ B, IIa）中国实验诊断学, 2005;9(6): 995-996.实用儿科杂志, 20

15、01;16(4): 207-208. 1-MG、2-MG、RBP、NAG中国当代儿科杂志, 2000;2(4): 250-252. Pediatr Nephrol, 2000;15(1-2):85-9. 3738肾活检指征（国内指南推荐）即使轻中度蛋白尿，仍可能存有严重病理损害损伤，故蛋白尿患儿需早期行肾活检（ B ,IIa）无禁忌证的患儿，尤其是以蛋白尿为首发或主要表现的患儿，应尽可能早期行肾活检，根据病理分级选择治疗方案39HSPN治疗4041孤立性血尿或病理I级 可不予特殊治疗，但应密切监测患儿病情变化肾脏病与透析肾移植杂志, 2004;13(2): 147-149 但应密切监测患儿病情

16、变化，建议至少随访35年 （A, I） Arch Dis Child, 2005;90(9):916-2042孤立性蛋白尿、血尿和蛋白尿 或病理II a级ACEI和（或）ARB类药物有降蛋白尿的作用（A，I），建议可使用雷公藤多甙 1mg/kg/d ，每日三次，最大剂量每日不超60 mg，疗程36个月，同时联合抗凝治疗（C,IIa） 中国中西医结合肾病杂志, 2004;5(3): 185-18643非肾病水平蛋白尿或 病理II b、III a级 国外研究证据少,可参照前一级的用药 ACEI/ARB雷公藤多甙日本学者推荐：IIIa ：甲泼尼松龙+尿激酶冲击（MUT）或MUT+咪唑立宾 44非肾病

17、水平蛋白尿或病理II b、III a级1项无对照临床研究:糖皮质激素+环磷酰胺冲击治疗对4例病理为IIb级的有效率达100%临床药学, 2005;14(5): 64-653项关于激素联合环孢素A的无对照临床研究:12例病理分级为II级（5例）或IIIa级（7例）的患儿予联合治疗后临床好转Pediatr Nephrol, 2003;18(4):347-50Scand J Rheumatol, 2005;34(5):392-5Pediatr Nephrol, 2003;18(11):1138-42 对蛋白尿显著的患儿可采用激素和/或免疫抑制剂（ C /IIa）45肾病综合征、肾病水平蛋白尿或病理I

18、II b、IV级糖皮质激素联合环磷酰胺冲击治疗（ A /I）该疗效最为肯定，Meta分析显示，6篇证据级别分别为Ib（1）、IIa（2）和IIb（3）的研究报道均显示，此疗法有效激素联合CTX治疗紫癜性肾炎的有效率、治愈率均比单用激素高 中国循证儿科杂志, 2007;2(2): 88-10146病理III b、IV级或急性肾炎型、肾病综合征、肾病水平蛋白尿糖皮质激素+硫唑嘌呤 4项研究共纳入患儿72例,60例接受联合治疗，10例单用硫唑嘌呤治疗，2例单用激素治疗联合治疗组治愈率60%，有效率100%；单用药物组治愈率40%，有效率60%联合治疗对于改善临床症状及病理损伤均有明显疗效，且疗效优于

19、单用激素或硫唑嘌呤治疗IIa，B） Pediatr Nephrol, 2005;20(8):1087-92 Rheumatol Int, 2002;22(4):133-7 Pediatr, 2000;136(3):370-5 Clin Nephrol, 1998;49(1):9-14 47肾病综合征、肾病水平蛋白尿或病理III b、IV级糖皮质激素+环孢素A （C,IIa）3项非对照临床研究 ，共纳入患儿21例16例均为首次接受治疗，随访1-9年示患儿尿蛋白显著降低另5例患儿因予强的松、甲强龙和/或环磷酰胺治疗无明显疗效，改用环孢素联合激素治疗12例重复肾活检示病理损伤好转平均用药1.4月后，

20、病情出现好转，4例持续缓解，3例环孢素依赖Pediatr Nephrol, 2003;18(4):347-50 Scand J Rheumatol, 2005;34(5):392-5 Pediatr Nephrol, 2003;18(11):1138-42 48肾病综合征、肾病水平蛋白尿或病理III b、IV级糖皮质激素+霉酚酸酯（B,IIa） 3项国内研究，共纳入患儿56例1项激素联合MMF（19例）与联合CTX冲击治疗（18例）比较，MMF 对肾病综合征有相近的临床缓解率, 而在缓解蛋白尿和血尿方面,MMF 较CTX更为有效临床儿科杂志, 2007;25(4): 271-274 另2项研究

21、,19例患儿在激素常规治疗无效后加用MMF治疗6月，除1例无效外均临床有效， 8例治愈实用药物与临床, 2004;7(4): 87 福建医药杂志, 2004;26(2): 38 49肾病综合征、肾病水平蛋白尿或病理III b、IV级首先糖皮质激素联合环磷酰胺冲击治疗当环磷酰胺治疗效果欠佳、患儿不能耐受CTX时，可更换其他免疫抑制剂但因这些药物在儿童中应用较少，且部分患儿亦可能产生耐药或依赖，如环孢素A，因此临床需慎重选择 Pediatr Nephrol, 2003;18(11):1138-4250急进性肾炎或病理IV、V级37例病理IVb级以上A组20例:甲强龙+尿激酶冲击治疗组 B组17人:甲强龙+尿激酶冲击治疗+CTX口服。治疗6月后，B组尿蛋白明显少于A组。重复肾活检:活动性病变均好转，慢性病变 B组较A组好, A组有4人表现为持续性肾病甲强龙+尿激酶冲击治疗+CTX口服可有效治疗重症紫癜肾 （ B ,IIa）Nephrol Dial Transplant,2004;19(4):858-6451病理IV、V级或急进性肾炎临床症状重、病情进展快采用三至四联疗法甲