肺动脉高压展望和挑战

1、肺动脉高压展望和挑战概 述肺动脉高压是一类严重危害人类身心健康的心血管疾病，近几年来研究进展很快。2006年美国胸科学会(ATS)会议和欧洲心脏病学会(ESC)会议均对此领域给予密切关注，发表了很多最新有关肺动脉高压的研究。了解这些研究进展对提高我国肺动脉高压研究具有重要意义。PAH的发病机制研究进展（一）肺动脉高压患者的肺血管平滑肌细胞收缩、增殖、凋亡抵抗等可导致肺动脉壁重构甚至闭塞，同时电压门控钾通道(Kv1.5)转录活性下调 ;钾通道转录活性下调可能是由于活化T淋巴细胞核因子(NFAT)激活所致 ;因此NFAT有望成为肺动脉高压的治疗靶点和生化标记物。 PAH的发病机制研究进展（二）K.

2、 Asosingh等人采用内皮细胞集落形成单位测试方法研究发现: 特发性肺动脉高压患者体内循环内皮干细胞明显增多。由于这些内皮干细胞具有促进血管新生的作用，因此可能在肺动脉高压的发病机制中起作用。 PAH的发病机制研究进展（三）加拿大S.E. Orfanos等人的研究发现，特发性肺动脉高压和结缔组织病相关性肺动脉高压患者的肺毛细血管内皮结合型血管紧张素转化酶(ACE)活性均较正常对照低；提示肺动脉高压患者存在明显的内皮功能紊乱和有功能的内皮面积减少。PAH的遗传学研究进展（一）BMPR2基因突变是部分家族性肺动脉高压和特发性肺动脉高压患者的遗传学基础；修饰基因在肺动脉高压的发病机制中也起重要作

3、用。 S.I. Said等人通过对VIP基因敲除小鼠模型进行研究发现，基因敲除后小鼠表现为右室压力明显升高；右室腔扩大；主肺动脉及其分支管壁增厚、管腔狭窄等改变，提示VIP基因可能是特发性肺动脉高压的重要修饰基因。 PAH的遗传学研究进展（二）D.N. Grigoryev等人通过对血管新生和调亡相关基因与硬皮病相关性肺动脉高压的关系进行研究发现，PBMC、VEGF、ANPEP、 AGGF1、IER3、SERPINB2等基因与肺动脉高压的严重程度相关。PAH的遗传学研究进展（三）当前研究表明肺血管反应性与内皮NO合酶基因多态性有关；捷克Jansa等人对35例心功能级和级的特发性肺动脉高压患者进行

4、基因多态性分析，结果发现eNOS基因Glu298Asp基因型患者的急性药物试验阳性率更低，因而治疗效果及预后可能也更差。诊断技术研究进展-超声心动图 尽管目前已知ALK-1基因突变是HHT的遗传学基础，但如何对此类相关性肺动脉高压进行诊断仍比较棘手； 德国吉森大学F. Reichenberger等人对7例HHT患者进行的研究发现，运动超声心动图检查的敏感性高，因此超声心动图是筛查此类患者是否合并肺动脉高压的可靠无创检查手段 。诊断技术研究进展-肺通气灌注扫描 A. Angan等人对2000年1月至2004年1月期间既接受肺通气灌注扫描又接受超声心动图检查的64例肺栓塞患者进行研究；结果表明肺通

5、气灌注扫描发现的血管闭塞程度并不能提示右室功能的情况，因此不能作为判断患者预后的指标。 诊断技术研究进展-多排螺旋CT造影 H. Shimizu等人以21例CTEPH和8例肺动脉高压(PAH)患者为研究对象，采用多排螺旋CT造影方法评价支气管动脉直径是否有助于评价CTEPH患者的手术疗效；结果表明，CTEPH患者的支气管动脉总直径较PAH患者明显扩张，并且支气管动脉总直径和平均直径与PET术后动脉血氧饱和度改善相关；因此评价支气管动脉直径有助于肺动脉高压的分类诊断及评价患者手术后的疗效。心电图研究进展急性药物试验敏感的特发性肺动脉高压患者，长期应用钙离子拮抗剂治疗可明显改善临床症状及血流动力学

6、参数，但这些患者的心电图变化目前尚未见研究报道。意大利Manes等人对21例长期钙离子拮抗剂敏感的特发性肺动脉高压患者的心电图进行研究发现，平均治疗11.49.0月后II导联P波的高度、电轴右偏的程度及V1导联R波的高度均较基线状态显著下降，提示钙离子拮抗剂长期敏感患者的右房扩大及右室肥厚可得到逆转。联合治疗- 吸入伊洛前列素、波生坦Hoeper 2003，第一个阳性结果的安慰剂对照的双盲研究：联合治疗耐受性好，治疗有效；*双盲、安慰剂对照的试验（STEP）：联合治疗的耐受性良好，临床指标改善，如纽约心脏协心会功能分级、血液动力学和到达临床临床恶化的时间。 在美国，据STEP研究结果，在吸入伊

7、洛前列素的药物说明书上加注了可与波生坦联合治疗；在德国一项关于波生坦和吸入伊洛前列素联合治疗的随机研究仍在进行中。* Hoeper MM et al. Eur. Respir. J. (2003);22: pp. 330334.联合治疗- 吸入伊洛前列素和5型磷酸二酯酶抑制剂 3项研究提示：联合治疗组优于任一单独用药组，联合用药期间未发生副反应：Wilkens H et al., “Effect of inhaled iloprost plus oral sildenafil in patients with primary pulmonary hypertension” Circulatio

8、n (2001);104: pp. 1,2181,222.Ghofrani HA et al., “Combination therapy with oral sildenafil and inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension”,Ann. Intern. Med. (2002);136: pp. 515522.Ghofrani HA et al., “Oral sildenafil as long-term adjunct therapy to inhaled iloprost in severe pulmonary arteri

9、al hypertension”, J. Am. Coll. Cardiol. (2003);42: pp. 15864.联合治疗- 波生坦、西地那非只有一篇发表的9例IPAH病人研究，提示阳性结果，因此经验稀少；*波生坦和西地那非的联合是先前唯一强调有显著药物相互作用的一个联合，这些相互作用导致波生坦和西地那非的血浆浓度分别增加和下降50%。* *Hoeper MM et al., Eur. Respir. J. (2004);24: pp. 1,0071,010.* Hoeper et al., Drugs. (2005);65(10): pp. 1,3371,354.新药治疗研究血管内皮

10、素受体ETA拮抗剂：Sitaxsentan和ambrisentan长效磷酸二酯酶-5抑制剂：tadalafil曲前列环素吸入制剂和口服制剂房间隔造口研究进展肺动脉高压往往伴随交感神经兴奋性增强，心房低氧可使肺动脉高压患者的交感神经进一步兴奋。房间隔造口虽然可因右向左分流使心房血氧和度下降，但可改善肺动脉高压患者的症状。房间隔造口后是否会导致交感神经进一步兴奋呢？比利时Ciarka等人进行的研究表明，房间隔造口并不会引起交感神经兴奋性增加，但导致的低氧血症可阻碍心率的下降。中国特发性肺动脉高压注册登记研究阜外医院的荆志成等人首次报道了我国特发性肺动脉高压注册登记研究结果： 该研究共入选72例特发

11、性肺动脉高压患者，所有患者均接受传统治疗，无一例接受最新药物治疗。 结果发现我国患者入选时的平均年龄为35.8岁，男女性别比为1：2.4。随访研究发现我国特发性肺动脉高压的1年、2年、3年和5年生存率分别为68.0%、56.9%、38.9%和20.8%，与美国上世纪八十年代的生存率研究结果相似。缺乏有效治疗药物是导致我国特发性肺动脉高压患者生存率低的主要原因。 法国肺动脉高压的生存率研究法国Z.C. JING等人对近20年来收治的648例肺动脉高压患者根据不同治疗时间分为3个时代：1992年以前的传统治疗时代(118例)；1993-1998年依前列醇治疗时代(259例)；1999年以后的最新治

12、疗及联合治疗时代(271例)。生存分析发现，1993年以后肺动脉高压患者的生存率较传统治疗时代明显改善，但后两个时代的生存率比较没有明显差异。 英国儿童肺动脉高压防治网络研究(1)Hislop等人公布了英国最新儿童肺动脉高压的防治网络研究结果。 该研究在2001年4月至2005年6月期间共入选178例儿童肺动脉高压患者，其中特发性肺动脉高压46例，其它为继发于心脏疾病(70%)、呼吸系统疾病(19%)和结缔组织病(11%)的肺动脉高压患者；英国儿童肺动脉高压防治网络研究(2)Kaplan-Meier生存分析表明，所有特发性肺动脉高压患者的1年和3年生存率分别为84%和76%，平均生存时间为3.

13、32年；接受波生坦和/或依前列醇治疗的36例患者的平均生存时间提高到3.8年；而未应用血管扩张剂治疗前的生存率还不到1年；英国儿童肺动脉高压防治网络研究(3)继发于其它疾病肺动脉高压患者的生存率受基础疾病的影响，平均生存时间为3.46年；该研究表明建立一个有效的防治网络可有效改善儿童肺动脉高压患者的预后。英国肺动脉高压生存率研究 (1)英国J. Suntharalingam等人对1994-2005年间的35例远端肺栓塞和96例特发性肺动脉高压患者的生存率进行研究。结果发现远端肺栓塞和特发性肺动脉高压的发病年龄分别为55.9岁和46.1岁 (p=0.002)；男性所占的比例分别为42.9% 和 29.2% (p0.05)；平均肺动脉压分别为47.3mmHg 和54.8mmHg (p=0.003)；总肺血管阻力分别为12.9WU 和 18.4WU (p=0.001)；英国肺动脉高压生存率研究 (2)其余指标如WHO功能分级、6分钟步行距离、肺功能检查、血流动力学参数及治疗均无差异；结果两组患者的生存率无明显