胃肠肿瘤靶向治疗祝学光

1、胃肠肿瘤靶向治疗祝学光靶向治疗特点增强特异性、选择性避免药物毒副作用、耐药性靶向治疗现状抗癌治疗希望多数处于I/II期临床试验阶段少数III期或临床应用靶向治疗胃肠肿瘤的各种制剂一.EGFR通路抑制剂EGFR家族 4种RTK蛋白ErbB-1(EGFR), ErbB-2(HER-2), HER-3和HER-4结构特点:细胞外、跨膜、细胞内功能区EGF通路: 配体受体细胞外区构型改变跨膜区激活胞内区TK底物磷酸化启动细胞生长、分化信号通路肿瘤发生、增长、转移受体示意图胃肠肿瘤高表达EGFRCRC 2570胃癌 33胰癌 3050表达与肿瘤侵犯、转移及预后不良相关 两类EGFR阻断剂（一）避免配体与

2、受体细胞外区结合（二）抑制细胞内区TK蛋白磷酸化（一）针对受体细胞外区的单克隆抗体制剂 1. Cetuximab (IMC-C225, Eritux) 人小鼠嵌合的IgG1mab CRC:单用 6/57(11%) PR,13/57(23%) SD Erituxirinotecan (n=117) 17% PR, 31%SD2. Trustugumab (曲妥珠单抗，Herceptin 赫赛汀）重组DNA 衍生人源化 IgG1 mab选择性作用于HER-2 细胞外区，治疗转移性乳癌CRC中表达率不确3. Edrecolomal（Panotex， EDR）抗EGF样肽（Trop-1,Trop-2）

3、mab Trop-1 Trop-2CRC (+) (+)胃癌 (+)作用尚待III期多中心试验结果确定二.针对受体细胞内区的小分子抑制物Gefitinil(ZD1839, Iressa) 口服，喹唑啉(quinazoline)生物碱、细胞内TK抑制物， 对多种肿瘤（前、乳、卵、NSCLC、CRC、胃）有 抑制作用 降低其他类GF（VEGF，bFGF和TGF-） EGF（）实体瘤中，2/3肿瘤退化 CRC临床前试验：逆转瘤细胞耐药性 、放射增敏 CDR5FU/FA 合用于转移性CRC2. Erolotinil （OSI774， Tasceva）主要用于乳、NSCLC、卵、头颈、子宫内膜癌、胰腺肿

4、瘤3. Imatinil (伊马替尼)（STI 571, Gleevec,Glivec 格列卫）口服，特异选择性TK 跨膜受体 （C-KIT, BCR-ABI, PDGFR）拮抗剂对CML和GIST有效C-KIT（CD-117）过表达 400mg Bid8W或400mg qd付作用:血液学、恶心、眶周、踝水肿RAS/RAF信号通路为靶点的制剂RAS蛋白位于信号通路的中心地带上游RTK RAS PKs 级联效应（人类肿瘤占30）RAS蛋白前体 法尼基化（farnesylation）（分子开关）、活化 下游效应 （RAC, Rho, RAF-1）RAS 基因突变、过表达见于：90胰腺癌 ，50CR

5、C以RAS信号通路为靶点的药物FTI能加强/协同细胞毒性制剂(gemcitabine, taxanes, cisplatin)1.SCH66336 + gemcitabine 治疗进展期胰腺癌 疗效好（高百分比 SD）2.RI 15777 用于体外癌细胞系抑制试验中（LOVO和CAPAN2） 300mg Bid28d 休 12 W 毒性:骨髓抑制3.二者合用未见优势 ,有待进一步观察VEGF为靶点的抗血管生成剂新生血管形成肿瘤生长、侵犯、转移阻断新生血管生长:瘤体缩小血管生成程度受兴奋和抑制两方面平衡的控制瘤细胞分泌多种分子瘤周围组织特异受体 内皮细胞受体结合 瀑布样分子事件累积 新生血 管生

6、成 VEGFR1（Flt1） VEGFR2（KDR）VEGF与CRC 是CRC生长的必须条件、 判断化疗反应预后的 重要因素 CRC复发者（121例）VEGF(+)50%,(-)11.7% 手术切除(79例)淋巴结(+)者 经辅助性放化疗后， 无瘤生存者 89 VEGF (-) 局部复发或远处转移者 VEGF(+) 占83和81以VEGF为靶点的药物VEGF受体细胞外区的单抗 Bevacizumab（Avastin,BV）单独应用或与化疗药物 合用(515mg/kg iv q 2-3w) 6-12m 治疗转移性CRC 病人受益（联合好）BV10mg/kgq2w+/-FU/LV(104例）2.

7、IMC-I C11 VEGFR-II (KDR) 阻断抗体避免配体结合 抑制VEGF诱导内皮增生I期试验：14例CRC mg/kg 4w 耐受好，安全，有效3.Thalidomide（TLD, 反应停）对骨髓瘤,Kaposi肉瘤,肾癌,神经节母细胞瘤,恶黑有效TLD 400mg qd 开普拓 350mg/m2 iv q3w 20例CRC 10 CR, 20 PR, 25SDTLDXeloda治疗： 4例耐药胃癌 姑息存活811个月 20例不能切除肝癌:1例CR,1例PR(5),7例 (35)SD 毒付作用: 疲倦（85）便秘（50）周围神经病变（45）粒细胞减少（25）四.MMP抑制剂MMP与

8、细胞外基质降解、穿透基底膜有关参与肿瘤侵犯、转移、新生血管生成MMP抑制剂 marimastat (BB 2516):口服(5,10, 25mg bid) 治疗进展期胰腺癌 一组(n=113)临床II/III期试验 51SD 疼痛减轻、止痛药评分降低 19例进展期胰腺癌:BB2516 10mg bid放-化疗 中位生存期 16月，1年存活 55 毒付作用:骨骼肌痛、僵硬、压痛BB 2516 治疗GI 肿瘤 CRC 疗效在发生付作用 时出现 2.进展期胃癌(360例) 5FUBB2516 10mg tid , 相当于安慰剂(P0.09)五. COX2抑制剂 参与肿瘤发生与增长，在许多肿瘤中过表达 Cox-2 抑制剂对CRC 有化学预防作用 Celecoxib能降低FAP 数目及体积 正常结肠粘膜Cox-2表达低，APC基因突变，过表达时明显升高肿瘤发生、侵犯通过许多机制 血管生成(VEGF,bFGF,PDGF)、MMP 凋亡抑制,炎症反应抑制的调节 CRC:Dukes分期 与Cox-2含量相关 27例CRC标本 Dukes C Cox-2表达量(+) 转移性