药物效应动力学基础和理论

1、药物效应动力学基础和理论目的要求1、掌握药物的治疗作用和不良反应；2、掌握药物的量效关系；3、了解药物的作用机制及受体理论和 信号转导第一节：药物作用的基本规律第二节：药物剂量与效应关系第三节：药物的构效关系（药物化学）第四节：药物的作用机制第一节 药物作用的基本规律药物作用的性质和方式药物作用drug action ：指药物与机体组织间的初始作用,药物对机体生理功能和细胞代谢的影响；是动因药物效应 drug effect ：药物作用于机体后，机体器官原有功能水平的变化，是结果 药物作用的基本表现功能水平变化有：兴奋excitation 能使机体生理生化功能加 强的药物作用 引起兴奋的药物叫兴

2、奋药抑制inhibition 能使机体生理生化功能减 弱的药物作用 引起抑制的药物叫抑制药（一）兴奋作用（excitation)功能提高兴奋功能正常功能降低（二）抑制作用(inhibition)功能降低抑制功能正常功能亢进 化疗：chemotherapy 应用化疗 药物抑制或杀灭病原体 及肿瘤细胞 补充：supplement therapy维生素和激素 可补充机体的不足药物的作用方式按作用部位 局部作用：指无需药物吸收而在用药部位发挥的直接作用。 全身作用：指药物吸收入血液循环后分布到机 体各组织器官而发挥的作用 一、药物作用的选择性(selectivity)定义：药物对某些组织器官有作用或作

3、用强，而对另外一些组织器官无作用或作用弱称为选择性。1. 选择性的特点：选择性是相对的，与剂量有关。如咖啡因在小剂量时主要兴奋大脑皮层，剂量加大可兴奋延脑呼吸中枢，使呼吸加深加快。选择性高的药物活性高、针对性强，作用单纯；选择性低的药物作用广泛，针对性差，副作用多。 （一）选择性选择性：组织器官对药物的敏感性或亲和力敏感性高，亲和力高选择性高特异性高作用面窄敏感性低，亲和力低选择性低特异性低作用面广2选择性的意义 是药物进行分类的依据；临床指导选药和拟订治疗剂量的依据。 (二) 药物作用的差异性 高敏性 耐受性二、药物作用的两面性 两重（面）性：好治疗作用(therapeutic effect

4、) （效果） 不好不良反应adverse drug reaction，ADR ；如阿托品：解痉治疗腹痛（治疗） 抑制腺体分泌口干（不良反应） （一）治疗作用：符合用药目的，达到防治疾病的作用（1）对因治疗 etiological treatment ： 消除病因大叶性肺炎肺奈瑟菌感染（致病因子）青霉素杀死肺奈瑟菌；（2）对症治疗symptomatic treatment ：改善症状风湿性关节炎关节红、肿、热、痛布洛芬消除症状（3）补充治疗：维生素和激素可补充机体的不足 （二）不良反应 adverse drug reaction，ADR ； 定义： 不符合用药目的，与治疗作用无关，对病人不利1、

5、副反应（副作用）2、毒性反应3、变态反应5、停药反应7、特异质反应 4、后遗效应6、依耐性1、副反应（副作用） side reaction ：定义：在治疗量下，与治疗目的无关的反应可预知，难避免,随用药目的而发生改变 。 产生原因：选择性低副作用与治疗作用治疗肠绞痛 治疗作用可相互转化如阿托品1）松弛平滑肌2）抑制汗腺分泌口干、皮腺干燥 副作用伴有腹胀、便秘 副作用治疗盗汗时 治疗作用小结：副作用的特点 可知性：是药物固有的药理作用，可预知。 可变性：随着治疗目的不同而改变 可复性 ：停药后多可以自行恢复 （2）毒性反应toxic reaction ：定义：剂量过大或使用时间过长，对机体组织器

6、官产生严重的损害可以预知和应该避免的控制用药量及使用时间急性：发生快且多个器官功能的损害。慢性：发生慢，肝、肾、骨髓、内分泌功能损害。 如异烟肼：损害肝脏；磺胺肾功能。如安定：中毒死亡； 包括致癌、致畸、致突变；(1953,酞胺哌啶酸，“沙立度胺” 反应停 海豹婴儿) 药物的“三致作用”致癌（carcinogenesis）：导致肿瘤发生致畸胎（teratogenesis）：影响胚胎的正常发育致突变（mutagenesis）：使DNA分子中的碱基对排列顺序发生改变(基因突变).停药后，血药浓度下降到最低有效浓度以下时，对机体产生的药理效应 （3）后遗效应residual effect ：如：安定

7、头痛、困乏； （4）变态反应allergic reaction ：原因：抗原或半抗原药物本身、药物的代谢产物或药剂中的杂质过敏不正常的免疫反应，也称过敏反应轻：皮疹、药热停药后可消失 青霉素、磺胺；重：过敏性休克青霉素 AD+GCS抢救皮试；过敏体质病人多见特点：反应性质与药物原有效应无关，用 药理拮抗药解救无效； 反应严重度差异很大； 与剂量无关（青霉素的例子）可能只有一种症状，也可能多种症状同时出现 过敏反应不易预知 （5）停药反应withdrawal reaction ：某药治疗某病达到了很好的疗效突然停药原有的病症加剧。（也叫反跳）高血压可乐定降压突然停药血压上升；6、依耐性反复用药后

8、，停药出现不适，使患者强烈要求继续使用。（精神、躯体依耐）（7）特异质反应idiosyncrasy ：有的病人对某些药物的反应特别敏感，用了这种药物出现与正常人不一样的反应原因：遗传所致蚕豆病（溶血性贫血）先天性6-G-PD缺乏蚕豆、磺胺类药物（8）继发反应（治疗矛盾）：药物治疗作用所引起的不良后果。例：二重感染如长期使用广谱抗生素后继发 的葡萄球菌性肠炎。 第二节、药物剂量与效应关系 Dose-effect relationship概念：在一定的剂量范围内，药物量与效应成正比关系，称为量效关系。用量效曲线dose-effect curve表示剂量（Dose）效应（Effect）最小有效量（阈

9、剂量）：刚能引起效应的剂量或浓度；最小中毒量：出现中毒反应的最小剂量；治疗量：大于最小有效量而小于极量（最小中毒量）的剂量范围；常用量：临床上常用的治疗量；极量：出现疗效的最大剂量，临床上允许使用的最大治疗量（药典规定）最小有效量最小中毒量治疗量常用量最小致死量极量量反应与质反应1、量反应：药理效应的高低可以用数量的分级来表示，高低或多少，称为量反应。如心率，血压，尿量等值剂量（D）效应（E）量反应的量效曲线量反应的量效曲线logC100%50最小有效量常用量最大有效量logC100%E50最小有效量常用量E：效应强度(E/Emax)；C：药物浓度（2）、强度（效价） potency ：反映药

10、物产生同一效应(1/2Emax)时所需要的剂量大小。剂量越小、浓度越低，强度或效价越大（3）、效能：药物产生最大效应的能力，称效能efficacy(Emax) 增加药物的剂量不再引起效应的增加例：最大效能：呋塞米氢氯噻嗪 =环戊噻嗪=氯噻嗪； 效价：环戊噻嗪 氢氯噻嗪 呋噻米 氯噻嗪剂量（D）效应（E）Emax2、质反应：药理效应用有或无、阳性或阴性表示，称为质反应。如死亡、睡眠、麻醉等出现或不出现。质反应的量效曲线100%ElogC50%量效曲线死亡曲线ED50LD503、几个概念 （1）半数有效量50% effective dose ：能够引起量反应中50%最大效应的剂量（浓度）或半数实验

11、动物出现阳性反应的药物剂量（ED50、EC50）（2）半数致死量50% lethal dose ：引起一半动物死亡的药物剂量 （浓度），LD50（3）、治疗指数（ therapeutic index，TI ）：药物作用安全性 LD50 ED50 TI=3治疗指数越大，药物越安全 安全指数=安全界限= 100%(4) 安全范围：ED95-TD5之间的距离，距离越大越安全；两个药物的治疗指数一样，安全范围可能不同；LD5（LD1-ED99）ED95 ED99 第三节 药物的构效关系结构相似的化合物,其作用相似或相反。立体构象相似的药物其作用可能相似。药物的结构式相同，但光学活性不同而成为光学异构体

12、，它们的药理作用既可表现有量（作用强度）的差异，也可发生质（作用性质）的变化。 第四节 药物的作用机制药物作用机制（一）、非特异性药物作用改变细胞周围的理化条件 如渗透压、pH等 脂溶性络合作用补充机体所缺乏的物质（二）、特异性药物作用 对受体的激动或拮抗 影响递质释放或激素分泌 影响自身活性物质 影响酶活性 如激活酶或抑制酶的药物 影响离子通道 如Na+通道K+或Ca2+通道等一、概念 1、受体：是一种存在于生物膜上的大分子蛋白质，能识别体内或外来的化学物质并与之结合，并通过中介的信号转导与放大系统，触发产生一系列生理或药理反应。2、受体理论的起源和发展：（1）1878年Langly最早提出

13、受体假设阿 托品和毛果香碱对唾液分泌的增加和抑 制作用体内有“接受物质”；（2）1913年Ehrich认为受体与药物的结合具 有特异性，即“锁与钥匙”的关系；（3）1933年Clark阐明了受体与药物的构效关 系，并于1937年提出了占领学说；（4）由于放射性自显影技术的发展，以及电 子计算机技术的发展，对受体的分子结 构、立体结构、亚型、分布、功能有了 比较明确的认识。二、特点 1、体内存在着天然的配基（配体,ligand）；2、饱和性：受体数目一定，同类配体竞争3、特异性：配体-受体 4、可逆性：与配体的复合物可解离5、高亲和力（灵敏性）：1mg组织一般只含10fmol(1fmol=10-

14、15mol)左右受体分子，含量极微。 6、多样性：7、可调节性：（一）占领学说(20世纪30年代)：（三）速率学说：（二）修正的受体占领学说(50年代) -（备用受体学说）（四）变构学说和能动学说三、受体学说：解释药物的作用、机制、以及药物的构效关系。药物的效应与药物占领受体的数量成正比，药物与受体的相互作用是可逆的，药物占领受体的数量与受体周围药物的浓度、单位面积或单位容积内受体的总数有关。（一）占领学说：（二）修正的受体占领学说（备用受体学说）受体学说曾经解决了很多问题，得到了广泛应用，但占领学说不能解决所有的问题，而且还遇到了一些不能解决的问题，如1、完全激动剂只需要少量就能发挥最大药效

15、；发挥最大效应时,95%-99%受体未被占领.2、药物的效应与占领受体的数目不成比例；故有人提出了修正的受体学说。（三）速率学说：1961年由Paton 提出：药物的作用并不与被占领受体数量成正比，而是与单位时间内药物的结合速率常数K1和解离速率常数K2有关激动剂：K2大，结合后迅速解离；拮抗剂：K2小，结合后不能立即解离，阻断激动剂的作用，故表现为拮抗。（四）变构学说和能动学说变构学说：二态学说，即受体有两种构象，无活性的静息态（R）和有活性的活化态（R*）激动剂：与R*结合产生效应；拮抗剂：与R结合不产生效应；部分激动剂：与R和R*均能结合；能动学说：受体与药物结合不能直接产生效应，必须通

16、过一系列能动过程，如受体的运动、偶联、传递和介导。四、作用于受体的药物（一）激动剂和部分激动剂 1.激动剂也称完全激动剂，有很大的亲和力和内在活性，能与受体结合产生效应（E） 2.部分激动剂 具有一定的亲和力，但内在活性低 （二）竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂 1.竞争性拮抗剂 拮抗剂(B)与激动剂(A)竞争相同的受体 竞争性拮抗剂其拮抗作用是可逆的随拮抗剂浓度增加,激动剂A+B的累积浓度效应曲线平行右移斜率和最大效应不变。2.非竞争性拮抗剂拮抗剂B与激动剂A争夺非同一受体，它与受体结合后妨碍A与特异性受体结合。或竞争同一受体，但共价键结合不断提高A药浓度也不能达到单独使用A药时的最大效应斜率降

17、低，最大效应降低另外，非竞争性桔抗剂B也可使激动剂A+B的量效曲线右移。五、受体类型 根据受体的分布部位一般分为三类：1、细胞膜受体2、细胞质受体3、细胞核受体位于细胞膜上位于胞质内如甲状腺素受体；如肾上腺素受体、胰岛素受体、阿片受体、组胺受体、多巴胺受体等；如肾上腺皮质激素受体、性激素受体；位于靶细胞的细胞核内根据受体蛋白结构、信息转导过程、效应性质、受体位置特点1、离子通道的受体3、具有酪氨酸激酶的受体：2、G-蛋白偶联受体：5、其他类型受体：分为4、细胞内受体：六、受体介导的信号转导 药物作用于受体，在细胞内经过多级转导，将信号逐级放大传递并激活细胞的效应系统而产生效应，这一过程叫级联反应。1通过G蛋白中介 2环磷腺苷 3环磷鸟苷 4磷脂酰肌醇 5、钙离子七、受体的调节受体蛋白不是一成不变的，其数目、亲和力和效应力在病理或药物的作用下可发生变化，这