缺血性心脏病代谢治疗从基础到临床万爽力

1、缺血性心脏病代谢治疗从基础到临床万爽力目录代谢治疗：缺血性心脏病治疗的新起点探索代谢治疗机制：优化心肌能量代谢及其多效性代谢治疗的临床应用进展探讨心脏缺血疼痛的分子机制从机械假说到化学假说的变迁E.H. ColbeckLewis T. Lewis提出了缺血性疼痛是缺血引发的心肌内致痛物质释放所致的假说Colbeck 提出缺血性心肌疼痛可能与心室壁扩张有关的观点1903年1932年“化学假说”“机械假说”Heart Metab. 2004;24:57腺苷是重要的心脏内源性疼痛介质冠脉内注射心房内注射P=安慰剂A=氨茶碱（腺苷受体拮抗剂）Circulation. 1990;81:164-172心房

2、注射腺苷可引发胸痛，冠脉内注射腺苷可更有效的引起典型心绞痛应用腺苷受体拮抗剂后，可见明显的心绞痛症状减轻n=22，稳定性心绞痛患者，均通过静脉注射腺苷，其中10例患者经左心房注射腺苷，7例经冠脉内注射。应用视觉类比量表（visual analog scale）评价心绞痛严重性从腺苷到心肌代谢异常心脏缺血性疼痛的重要机制心肌缺血心肌收缩做功心绞痛细胞内酸中毒ATPADP腺苷腺苷A1受体Fundamental & Clinical Pharmacology 17 (2003) 133145 Opie. L, et al. Lancet, 1999, 353:768-769心肌能量代谢改变是心肌缺血

3、最早期改变的主要表现心脏能量的储备不足1分钟，缺血数秒钟内细胞功能即受到抑制发作的心绞痛只是浮出水平面的冰山顶端“Lancet 1999;353:768769 教授目录代谢治疗：缺血性心脏病治疗的新起点代谢治疗机制探索：优化心肌能量代谢及其多效性代谢治疗的临床应用进展心脏是一个高耗能、低储备的器官10万 次6 公斤每日心脏收缩每日ATP消耗仅供跑100米之需心脏耗能居所有器官之首，但心脏能量的储备却极少，因此能量代谢稳态对于维持心脏正常功能是非常重要的心肌能量储备100 米维持正常心功能15秒心肌能量消耗正常心肌能量代谢特征低效途径：合成单位ATP需分子氧高效途径：合成单位ATP需分子氧葡萄糖

4、氧化脂肪酸氧化约占心肌供能的70%约占心肌供能的30%FABPpm:细胞质膜脂肪酸结合蛋白；GLUT：葡萄糖转运蛋白；CM：乳糜微粒；PDH：丙酮酸脱氢酶；VLDL：极低密度脂蛋白心肌缺血时能量代谢异常特征氧耗显著增加ATP合成效率降低能量储备显著降低乳酸堆积、酸中毒细胞内离子稳态失衡心肌缺血时，心肌细胞葡萄糖氧化途径受抑制、脂肪酸氧化途径过度激活：因此，促进刺激糖代谢和/或抑制脂肪酸代谢，提高氧利用率和心肌能量储备，使心肌最大程度的适应缺血环境，可能是心肌能量代谢治疗的理想方案优化心肌能量代谢药物治疗的探索历程1978年曲美他嗪上市，用于心绞痛发作的预防性治疗70年代初一些基础研究证实磷酸肌

5、酸/哌克昔林可能具有心肌保护作用1929年，Drury和Szent-Gyorgyi描述了腺苷类物质在心脏和血管中的潜在应用1962年，极化液首次被用于治疗AMI 70年代初，发现辅酶Q10可能具有一定的心脏保护作用1978年，曲美他嗪上市，用于心绞痛发作的预防性治疗 70年代,磷酸肌酸哌克昔林可能具有心肌保护作用 2006年，雷诺嗪上市，用于治疗慢性稳定性心绞痛 2000年，乙莫克舍被证实可能具有改善人类心脏功能的潜在作用 1985年，左卡尼汀被证实可能改善心绞痛发作频率 1988年，Dichloroacetate被证实可能改善CAD患者的心脏功能 1992年，发现核糖可能与CAD患者的缺血耐

6、受性有关 动物实验证实，谷氨酸和天冬氨酸可影响梗死后心脏功能Eur Heart J Supplements ,1999 , (1) :29Heart J ,1999 , ( suppl 1) :22Eur Heart J ,1999 ,1 (suppl 0) :1Current Pharmaceutical Design, 2009, 15, 841-8491920195019601970198019902000心脏代谢治疗的探索历程1988年二氯乙酸被证实可能改善CAD患者心功能2006年雷诺嗪上市，用于治疗慢性稳定性心绞痛不同代谢药物作用途径Heart Metab. 2006;32:917

7、部分抑制脂肪酸途径是目前应用最成熟、最广泛的代谢治疗心脏脂质过量蓄积导致心脏脂毒性明显肝毒性作用机制尚未完全明确，尚未在中国上市已在全球几十个国家上市，全球临床使用经验超过30年Heart Metab. 2006;32:917Heart Metab. (2011) 53:913心脏能量代谢途径选择性、部分抑制Fundamental & Clinical Pharmacology.2003;17:133European Heart Journal. 2006;27:942*长链3-酮酰辅酶A硫解酶，简称3-KAT：线粒体内进行脂肪酸氧化的关键酶曲美他嗪（曲美他嗪）选择性抑制3-KAT酶，利用有限

8、氧产生更多ATP曲美他嗪优化能量代谢使心肌能量储备提高33%曲美他嗪优化能量代谢使心肌能量储备提高33%万爽力氧化特异性阻滞3KAT酶3KAT抑制2040%脂肪酸代谢NADH2合成减少NADH2对丙酮酸脱氢酶抑制作用降低促进葡萄糖代谢乙酰辅酶A心肌能量储备33% Circulation Research. 2000;86:580-588.乳酸联合代谢治疗 缺血性心脏病的理想治疗方案越来越多的证据提示曲美他嗪除抗心肌缺血作用外还具有多重疗效抗心肌缺血心肌保护桡动脉内皮保护作用优化骨骼肌能量代谢，提高PAD患者运动耐量改善心肌能量饥饿减轻心肌炎症、氧化应激反应抑制心肌细胞凋亡减轻肾缺血再灌注损伤降

9、低造影剂对肾功能的损伤既往研究证实曲美他嗪具有新近基础/临床研究提示曲美他嗪可单一器官、单一脂代谢干预靶点多器官保护、多作用靶点曲美他嗪改善心功能不全患者 “能量饥饿”状态，改善左心功能European Heart Journal. 2006;27:942Braunwalds Heart Disease, 8th edition, P558目录代谢治疗：缺血性心脏病治疗的新起点探索代谢治疗机制：优化心肌能量代谢及其多效性代谢治疗的临床应用进展曲美他嗪治疗进展：从基础到临床维持肾脏线粒体功能减轻PCI围手术期造影剂肾病风险减轻氧化应激、抑制凋亡延缓心肌重构/降低心衰住院率改善骨骼肌能量代谢提高P

10、AD患者运动耐量优化心肌能量代谢提高心肌能量储备降低心绞痛/心肌缺血风险提高左心功能和生活质量基础研究临床研究疗效不断被肯定获益人群不断扩展：稳定性冠心病血运重建患者无症状心肌缺血2011年，注明心脏代谢学家Mario Marzili教授牵头发表了一篇迄今为止规模最大的曲美他嗪荟萃分析，该分析比较了曲美他嗪与其他抗心绞痛药物的抗心肌缺血疗效，弥补了抗心肌缺血药物间横向比较的空白Cardiology 2011;120:5972抗心绞痛/心肌缺血Cardiology 2011;120:5972meta分析，218项随机对照研究，n=19,028，心绞痛患者曲美他嗪治疗进展抗心绞痛疗效与各种抗心绞痛

11、药物相当曲美他嗪改善稳定性冠心病患者运动耐量与其他抗心绞痛药物相当Cardiology 2011;120:5972*研究使用的是标准化疗效值（size effect），即使用120s作为标准差，即下方横坐标的指代60s。*这里指二氢吡啶类CCB抗心绞痛/心肌缺血当疗效不相上下时，安全性成为抗心肌缺血药物选择的关键长期耐受性不佳低血压水肿代谢紊乱偶有轻微不良反应传统血流动力学药物曲美他嗪抗心绞痛/心肌缺血曲美他嗪安全性优 联合用药更放心抗心绞痛/心肌缺血Curr Med Res Opin. 2004, 1447-1454n=94，PCI患者，在-受体阻滞制治疗的基础上予曲美他嗪或安慰剂治疗12周

12、曲美他嗪显著减少PCI术后心绞痛复发TRIMPOL II研究P平均每周心绞痛发作次数43210美托洛尔+曲美他嗪美托洛尔+安慰剂45%心绞痛发生率15%10%5%曲美他嗪对照组n=306，CAD患者，术前随机予曲美他嗪或安慰剂治疗，并持续用药3年2010 ESC年会 论文摘要P血运重建曲美他嗪显著降低无症状心肌缺血发作糖尿病合并缺血性心脏病患者（n=30），在标准治疗基础上随机予曲美他嗪（20 mg .）或安慰剂治疗6个月，期间行24小时心电图监测010-10-20-30-4037%42%曲美他嗪安慰剂无症状心肌缺血发作次数/24h无症状心肌缺血发作总时间min/24hInt J Cardio

13、l. 2007;120:79与基线相比变化比例（%）无症状心肌缺血最新Meta分析提示：曲美他嗪可延缓LVD患者左室重构进程Rosano 2003Tuunanen 2006Vitale 2004汇总有利于曲美他嗪有利于安慰剂左室收缩末期直径 绝对值变化P 0.0001 mm左室收缩末期直径-50510-10有利于曲美他嗪有利于安慰剂左室舒张末期直径 绝对值变化P 0.0001 mm左室舒张末期直径-50510-1016项随机对照研究，n=884，慢性心力衰竭患者J Am Coll Cardiol 2012;59:91322心功能不全代谢治疗获益贯穿心血管事件链的始终1 Rev Clin Esp. 2005,205:572 Cochrane Database of Systematic Reviews. 2005,4:CD0036143 Curr Med Res Opin. 2004;20:144