结核病的治疗解读

1、结核病的治疗核病TB在很多开展中国家都属于严重问题，中国也不例外。据统计，中国每年有140万人发病，其中60万是高传染性结核；在中国，每天有几百人死于该病。2000年全国第三次流调结果:出生至14岁小儿肺结核患病率为91. 8/10万痰液涂片阳性(涂阳)肺结核患病率为122/10万痰液培养阳性(菌阳)肺结核患病率为160/ 10万在确定治疗原那么和选择疗法之前，应确定结核病的类型现阶段病灶进展及活动情况检查肺以外其他部位有无活动性结核存在。在治疗过程中应：定期复查随访。小儿在患结核病的病程中宜防止并发各种传染病，尤其以防治麻疹和百日咳为最重要。结核化疗历史结核病特异抗结核药物治疗开始于20世纪

2、40年代。50年来可划分为5个阶段:链霉素( SM) 于1944 年发现用以治疗结核1946 年合成了对氨水杨酸钠(PAS)50 年代异烟肼( INH) 问世60 年代：不住院治疗、顿服和间歇疗法70 年代：开始了短程化疗的研究及试用90年代：直接督导下短程化疗(Directly Observed Treatment Short-course， DOTS)1.结核病化疗的现代观点(1)病变中结核菌的代谢状态结核菌为需氧菌，繁殖周期为每14-22 小时分裂一次， 最好生长环境为pH 7.40, PO2 为100-140mmHg 。在人体病变中存在三种菌群空洞壁内大量分裂繁殖活泼、代谢旺盛的结核菌

3、。闭合干酪病灶内的细菌，数量很少。巨噬细胞内的结核菌:数量少，仅偶尔分裂繁殖。以上称分裂活泼菌( dividing bacilli) ，及称持存菌( persisting bacilli) 。(2) 药物浓度一般认为抗结核药物浓度到达试管内最小抑菌浓度( MIC ) 10 倍以上时才能起到杀菌作用，如在10倍以下那么起到抑菌作用。INH及RFP 全杀菌药。SM及PZA 半杀菌药。其他药如乙胺丁醇(EB) 、对氨基水杨酸钠(PAS) 、氨硫脲(TB1 ) 等都是抑菌药。(3)细菌所处环境的pH肺空洞PO2 最高，环境是中性或略偏碱性，最适于结核菌生长分裂、繁殖。SM 在中性或偏碱性环境中有杀菌作

4、用，对细胞外菌杀菌力最强。PZA只在酸性环境中起作用，故对细胞内结核菌有特殊杀灭作用。INH及RFP在任何pH均可发挥作用。2. 抗结核药的分类第十三届国际防痨会议分类分类依据用药后平均血药浓度与该药最低抑菌浓度比值野生分枝杆菌功群中耐药菌率药物的治疗剂量与产生毒性反响剂量的比值病人对药物的耐受程度分类结果：甲类：INH RFP乙类：SM PZA EB KM ETH CS VM CM丙类：PAS TB1美国根据药物的效力及毒性反响大小将常用几 种抗结核药物分为三类:一级药物: 效力最大而毒力最小，如INH及RFP。二级药物:效力大但次于上二者，毒力亦较大，如SM、PAS、EB、PZA 。三级药

5、物: 效力最小而毒力最大， 如KM (卡那霉素 、CM 卷须霉素 、CS 环丝氨酸 、ETH 乙硫异烟胺 。中国防痨协会据WHO分类修订20213. 治疗原那么3. 治疗原那么(1)早期治疗 (2)剂量适宜(3)规律用药(4)联合用药(5)坚持全程(6)分段治疗4.几种常见的抗结核药物异烟肼(INH或H ) 仍是目前小儿化疗的首选药物，其特点是: 疗效高：能在化疗头几天杀死病灶中结核菌群的90 %， 杀菌作用不受环境酸碱度影响。INH分子小，通透性强:易于透过血脑屏障，对结脑的防治有特殊成效作用机制：可能是抑制结核分枝杆菌酸的合成，影响结核菌DNA的合成。副作用少，平安性好： INH 对肝的毒

6、性作用在剂量 l0mg/ ( kg d) 时有所增加。价格低廉，用药方便。利福平( RFP 或R ) 为短程化疗主要药物，其特点:杀菌作用发生最快：从药物接触结核菌到发生杀菌效力仅需1小时。是全杀菌药。其作用机制可能是抑制结核菌RNA聚合酶活性从而阻碍核糖核酸和蛋白质的合成。口服后吸收分布良好：应于早餐前1小时顿服。脑脊液( CSF) 的浓度为血浓度的20% 。但脑膜炎症时其在脑脊液浓度可增加4 -5 倍。与INH及EB有协同作用：为短程化疗最正确联合。主要副作用是肝损害：小儿用IN H + RFP时二者剂量最好各不超过l0mg/ kg d， RFP 与PZA 合用亦可增加肝损害时机。产生耐药

7、变异菌株较SM及INH为少，但单用RFP那么可产生高耐药。RFP 类药物有利福定( RFD ) 及利福喷丁(RFT) 利福布丁吡嗪酰胺(PZA 或Z) 作用机制和耐药分子机理尚不清楚。一般认为pza是通过在菌体内被吡嗪酰胺酶转化为吡嗪酸而发挥作用。 PZA作用受环境酸碱度影响大，pH7 . 0无作用，5.0 -5. 5 时可发挥抑菌甚至杀菌作用。 PZA属半杀菌药。PZA口服后吸收极好。细胞内休眠菌的存在是结核复发的根底，故PZA对预防结核复发有重要意义。PZA渗透力强：对治疗结脑有效。PZA毒副作用与剂量有关： 20 30mg/ (kg d) ，副作用大大减少。此外可见高尿酸血症，主要见于成

8、人。单一用药PZA 极易产生耐药链霉素(SM 或S) 为1 944年生产的第-个抗结核药物，其特点: SM在细胞外pH 中性和偏碱性环境中发挥作用，对细胞内菌无活性，故称为半杀菌药。其作用机制可能是在核糖体水平阻碍结核菌蛋白合成。SM 对新鲜渗出性病灶和空洞中结核菌抗菌作用最强，对治疗小儿急性血行播散结核最为适宜。 SM能渗人肺、肝、肾等脏器及浆膜腔，但不易通过血脑屏障。SM 对巨噬细胞内休眠菌无能为力。 SM毒副作用主要是听力障碍和耳聋：但在应用时需进行电测昕监测，对家族中有药物性耳聋患儿应禁用。SM单用易产生耐药。一旦发现耐药应立即停用。 乙胶丁醇( EB 或B) 为抑菌药。近年来在标准化

9、疗中已取代PAS 。有人在短程化疗中取代了SM，其特点:EB在pH 中性时作用最强。其作用机制不明，可能与抑制生长繁殖期细菌的RNA合成有关。EB通透性较好。在正常情况下难通透过血脑屏障，而当脑膜炎症时CSF浓度增高，可达血浓度20% -40% 。 EB 常与INH 、RFP等联合应用，可延缓二者耐药性产生，但不够有力，故不是短程化疗之主要药物。EB副作用主要为球后视神经炎，视力减退，中心盲点和绿视能力丧失。 15 -25 mg/ kg 时副作用大大减少。利福喷汀RFT是利福霉素类药物，和利福平存在完全交叉耐药性。但RFT的主要特点是MIC为g/ml比RFP低，半衰竭期比RFP长4-5倍，细胞

10、内浓度较高，不良反响也比利福平略少，适合于间歇疗法中应用。口服成人用量周2-3次，儿童尚无用量规定，不良反响同利福平。对氨基水杨酸钠PAS对氨基水杨酸钠PAS：1946年创造，具有较弱的抑制结核菌作用，但能增强INH等抗结核药物的作用和预防耐药性的产生。目前国内主要使用注射剂、静脉滴注，一般成人日用量溶于5%葡萄糖液500ml中静滴。注意避光，口服数量多，胃肠道反响明显，一般不用。儿童每日150-200mg/kg。主要不良反响为肝毒性，其他如过敏反响、低钾、低钙，多发性神经炎、甲状腺功能减低等。氟喹诺酮类FQ包括氧氟沙星oflx、左氧氟沙星Lvfx、莫西沙星Mxfx，对结核菌具有不同程度的杀菌

11、活性，通过阻止DNA的复制，转录而杀菌，莫西沙星优于左氧氟沙星、氧氟沙星。它们之间具有不同程度的交叉耐药，用于对一线药耐药病人。不良反响主要有头痛、失眠，可诱发癫痫病、精神病发作、肾损害和对关节软骨的损害。因此对18岁以下青少年、儿童、孕妇不宜使用，有精神病史、癫痫病史、肾病史慎用。阿米卡星AK,A为氨基糖苷类药物，MIC约为4-8g/ml。成人常用剂量为每日400mg肌注或静脉滴注，儿童8mg/kg。不良反响主要是对第八对颅神经和肾脏的损害，电解质失衡，注射局部疼痛。肾功能障碍者、年龄超过65岁慎用或酌情减量，儿童慎用，孕妇禁用。环丝氨酸CS环丝氨酸CS通过阻碍结核菌壁的合成对结核菌有抑制作

12、用，口服吸收良好，各器官组织分布广泛，脑脊液中浓度与血液中近似。用于耐药结核病的治疗。成人日量500mg，儿童10mg/kg，主要不良反响为中枢神经系统毒性，表现为头痛、头晕、嗜睡、焦虑、精神异常等。有精神病史者禁用。力克肺疾对氨基水杨酸异烟肼片PAS有效地延缓和阻滞了INH在体内的乙酰化过程。因此，本品可在血液中维持较高、较久的INH浓度，并且降低了对肝脏的毒性。小儿按体重每日1020mg/kg，每日不超过，顿服。某些严重结核病患儿如结核性脑膜炎，每日按体重可高达30mg/kg一日量最高500mg，但要注意肝功能损害和周围神经炎的发生。小儿常用抗结核药5. 潜伏结核感染的治疗5. 潜伏结核感

13、染(latent tuberculosis infection)的治疗结素试验阳性，如果除外BCG接种后引起的，即是结核感染的标志。结核感染小儿一般无病症，且查体以及肺X线均正常，治疗目的是去除体内结核杆菌和防止感染日后进展到活动性结核，是结核病防治的一个有力措施。有些兴旺国家如美国从未开展过BCG接种而是通过化学预防成功地预防小儿活动性结核病。5. 潜伏结核感染(latent tuberculosis infection)的治疗在以下情况按潜伏结核感染治疗:接种过BCG ， 但结素最近2 年内硬结直径增大10 mm 者可认定为自然感染;新近结素反响由阴性变为阳性的自然感染儿;结素呈强阳性反响

14、的婴幼儿和少年;结素阳性并有早期结核中毒病症，但肺部X 线检查尚属正常的小儿; 结素呈阳性反响， 而同时因其他疾病需用肾上腺皮质激素治疗者;结素阳性的小儿，患麻疹和百日咳后。结素阳性艾滋病感染者及艾滋病患儿。接种卡介苗与自然感染阳性反响的主要区别全血特异性IFN-检测： 全血经抗凝后，与结核杆菌特异性的抗原如ESAT-6和CFP-10抗原，培养过夜，再用ELISA等方法检测培养上清液中IFN-的水平，可区分结核病人和BCG接种者以及NTM感染者。 目前已有试剂盒QuanticFeron-TB IFN-kit用于检测.ELISPOT酶联免疫斑点试验 体外测定分泌IFN-的T淋巴细胞数量，机制为致

15、敏的T淋巴细胞接受特异性抗原如ESAT-6和CFP10 ，即释放出IFN- ，使T淋巴细胞出现黑班，计数带黑班的T淋巴细胞数目，协助诊断。5. 潜伏结核感染(latent tuberculosis infection)的治疗化学预防一般用异烟肼10mg/ (kg . d) ，总量不超过0. 3/d，疗程9个月最正确。INH和RFP 3 个月对小儿潜伏结核感染同样有效。RFP和PZA 2月和INH每日服12月效果相同。6.各型结核病化疗方案我科常用的方案结核性脑膜炎INH：18-24月RFP：6-9月PZA：6月SM：3月qd1月；qod1月；biw1月当CSF中微量蛋白1g/L时，常采用鞘内注

16、射。方案：用药3岁 NS 1ml+异烟肼25mg+地米1mg3岁 NS 1ml+异烟肼50mg50 ml+地米2mg时间：1周后复查脑脊液，蛋白仍高于1g/L时，可休息1天后再进行1周。脑脊液微量蛋白下降后又上升1g/L时，可重复治疗。但假设考虑梗阻时可能必须外科治疗。肺结核及肺外结核INH：12月RFP：6-9月PZA：6月SM：3月qd1月；qod1月；biw1月7. 耐药菌的治疗20 世纪70 年代结核耐药主要是针对SM、INH或PAS，而目前那么愈来愈多地出现多种耐药且包括了RFP，因此耐多药结核病MDR-TB为90 年代后治疗的难点。耐药相关定义判断结核病患者是否耐药，需要通过实验室

17、药物敏感试验证实。耐药结核病是指结核病患者感染的MTB被体外试验证实对1种或多种抗结核药物耐药的现象。耐药结核病一般分为4类：1单耐药(monoresistance)：结核病患者感染的MTB经体外证实对1种抗结核药物耐药。2多耐药(polyresistance)：结核病患者感染的MTB经体外证实对1种以上的抗结核药物耐药，但不包括同时耐异烟肼、利福平。3耐多药(multidrug resistance，MDR)：结核病患者感染的MTB经体外证实至少同时对异烟肼、利福平耐药。4广泛耐药(extensively arc resistance，XDR)：结核病患者感染的MTB经体外证实除至少同时对异

18、烟肼、利福平耐药外，还对任何氟喹诺酮类药物产生耐药，以及3种二线抗结核注射药物(卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星)中的至少1种耐药。1方案中至少选择4种以上有效的药物组成方案。治疗MDRTB药物品种应到达5种或以上。应以二线注射剂和氟喹诺酮类药物各1种为核心，配以23种口服二线药和尚敏感的一线药组成方案。2未获得药敏试验结果前，应根据患者的既往用药史，选择未曾应用的或估计敏感药组成方案，待获得药敏试验结果后，再以药敏结果为依据调整方案。3方案中需包括1种敏感的注射剂，耐药结核病至少连续应用3个月，MDR-TB和XDRTB分别至少连续应用6和12个月。4在l一4组抗结核药物缺乏以组成有效的耐药结核病化疗方案时，可考虑选择第5组药物组成有效方案。化疗方案的设计原那么5耐单药和多耐药结核病治疗总疗程918个月(注射期3个月，继续期615个月)，MDR-TB和XDRTB需24个月或以上(注射期6一12个月，继续期1824个月)。6耐药结核病治疗方案分2个阶段，第l阶段为注射期，第2阶段为非注射期。方案中药物书写以药物字母缩写表示，括号内为备选药物，药物书写顺序按药效降序排列。字母前数字代表用药的月数，字母下方数字代表每周用药次数。字母下方无数字即表示每日用药。