审评尺度和处理原则

1、审评尺度和处理原则一、通用名称处理原则二、处方和工艺三、结构确证四、质量研究与质量标准五、稳定性研究六、处理建议七、常见不批准一、通用名称处理原则同品种已经药典会核定，统一为核定的名称。无同品种经药典会核定，要求申报单位与药典会接洽进行通用名称核定。二、处方和工艺（一）注射剂该剂型品种的合理性审评1、分类：大容量注射剂（S50ml）小容量注射剂（20ml）2、评价剂型选择合理性考虑因素由稳定性优先考虑转变为无菌保证水平为首先考虑因素改变剂型没有明显益处的品种不批准。3、剂型选择的一般原则2首先要考虑备选剂型可采用灭菌工艺的无菌保证水平的高低，原则上首选剂型能采用终端灭菌工艺。2对于有充分的依据

2、证明不适宜采用终端灭菌工艺且临床上必须注射给药的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型。通常无菌生产工艺仅限于粉针剂或部分小容量注射剂。2大容量、小容量注射剂和粉针剂之间互改，所该剂型的无菌保证水平不得低于原剂型。（二）规格设计合理性审评2以药典收载或已经上市规格为合理性依据。2按照用法用量判断不合理的规格。2严格按照说明书的用法用量判断规格的合理性。2已完成临床试验，如规格不合理，不批准生产，要求修订规格。60公斤）2按照公斤体重给药或速度给药批中（单词用药的剂量存在不确定性），原创药品上市规格（常指进口或国外上市规格）如能满足用法用量基本需求，应视为规格设置的重要依据，如不能满足用法用量基

3、本需求，一临床应用的实际需要出发，一般按照成人体重（计算临床用量，据此判断规格的合理性。2注射剂一般不主张开发成大输液，如果原发厂家有输液剂型，其规格严格按照已上市的规格确定，不增加新的规格。（三）原料药合成工艺审评1、反应步骤要求2欧盟要求3步反应，美国要求至少1步反应（均不包括成盐/酸和精制）。2CDE原料药合成中至少应包括3步反应（包括成盐/酸和精制），即申报工艺至少提供一步合成步骤（有共价键形成的反应）。2外购粗品直接精制到原料药的方式不认可。（无机盐除外）2、一步合成工艺审评原则2对于申报生产的品种，应以补充资料的形式要求提供一步工艺中起始原料详细资料，如详细工艺路线，使用的有机溶剂

4、和有关物质情况等，并对起始原料制定严格的内控标准，其中有机溶媒、有关物质和含量测定需经方法学验证。如不能提供相关的资料，则建议修改合成路线。2对于申报临床的品种，在对终产品进行了严格的质量研究的前提下，可以将此问题留在批件中。3、文献处理原则：一般工艺资料应提供文献依据4、外购中间体处理原则：含多个手性中心药物的手性中间体、一部合成的复杂中间体、或者动物组织体液提取的多组分生化药的中间体，需要结合工艺过程来控制，这种情况下，一般要求提供上述中间体的制备路线，工艺、所用有机溶媒情况，质控方法等。5、原料药批准生产后改变工艺（常为缩短）2首先，要求提供外购中间体的详细制备工艺，并与原申报的工艺进行

5、比较。2如果工艺没有改变，则为保证该外购中间体的质量，申报单位应制订详细的质量标准，对工艺设计的有关物质及残留做必要的控制，并对终产品进行严格的质量研究，保证其质量不低于原工艺产品。2如果工艺有改变，则除以上要求外，还应对该外购中间体或终产品进行结构确证。2其次，为保证外购中间体质量的稳定，申报单位应固定外购中间体的生产厂家与制备工艺，如有变更，则应以补充申请的形式进行申报。（四）制剂中原料药来源审评要求2因历史原因，一些已批上市的制剂采用了按内控标准批准的原料药（甚至无合法来源），后续仿制的制剂如采用需同时申报原料药。2如采用原料的前体为原料，通过制剂过程制得目标制剂，根据相关法规要求，上述

6、研究不能获准，而应采用直接的原料制备制剂，并提供原料的合法来源。2制剂（含复方制剂）中含有无机盐类原料药，但这些原料药有些无合法来源（国内为批准或者已经上药典，但国内无厂家生产），如未注射剂，应同时申报原料药，如不同时申报，则不批准。如为口服制剂暂不作要求。2在注册过程中，不得更换原料来源：确需更换的，申请人应当先撤回原注册申请，更换原料药后，按原程序申报。2直接采用口服用原辅料生产注射剂：应对原料药进行精制，按照注射用的要求，对标准进行提高，制订内控标准。（五）制剂中辅料来源审评要求辅料的来源应包括：2生产企业（来源证明一一购买发票、供货协议等）2质量标准2检验报告2批准文号（非强制要求）1

7、、避免使用不常见的特殊辅料和有活性作用的辅料，如必须使用均需提供相关的支持性资料（证明在所选用量下，辅料不表现出特定的生理活性）。2、无药用标准的辅料，首先关注是否有在该给药途径、用量的确切依据，然后再审核其内控标准是否可行，并将这些评价意见清晰地反映在专业审评报告中。3、一般有食品添加剂标准的辅料可以作为口服药用辅料。4、对注射剂中的辅料更应重视。有使用依据但尚无符合注射用标准的辅料，需提供详细的精制工艺及其选择依据、内控标准的制定依据。必要时还应进行相关的安全性试验研究。首次应用于注射途径辅料，要求同时进行辅料注册。5、对于已有国家药用标准的辅料，应采用已批准的药用辅料，不采用其他途径批准

8、的产品（化工试剂或食品等）6、可允许未提供用于调节pH值的盐酸、氢氧化钠的来源和质量标准（仅限上述两个），如用磷酸或碳酸氢钠等调节pH均需发布要求提供相关资料。（六）注射剂工艺中活性炭吸附处理原则2活性炭的用量一般为溶液总量的0.1%1.0%（g/ml），对于最低使用浓度，CDE没有强制规定。2一般注射液工艺中均要求活性炭处理步骤，如活性炭吸附较大，导致不采用活性炭吸附步骤，常需发补。1、为采用吸附工艺的处理原则（1）活性炭处理比较困难（脂肪乳注射液）或吸附非常大，通过对原、辅料的控制达到注射剂要求（鞥加细菌内毒素），也可以达到对终产品的控制。（2）经过试验研究，确定一定浓度的活性炭对主要存在

9、吸附，可以先用适量的注射用水溶解其他辅料后脱碳，再在脱碳的溶液中加入主药溶解后精滤（一般对小规格注射剂认可）（3）如果主药需要脱色或活性炭的浓度和用量又不能降低，可根据吸附量，适当增加主药投料量，确保中间体和成品含量在质量标准规定的范围内。增加主要投料量一般不超过标准中含量限度的上限。2、不认可的处理原则（1）通过终产品细菌内毒素/热原控制工艺：规格较小且临床用量低，如样品经细菌内毒素或热原控制合格，工艺曾被认可，现在这个处理原则已被否定。（2）超滤控制：超滤膜孔径为0.0010.02gm，能除去热原，但对主药成分截留较严重，不经济，局限性打。化学药品注射液中一般不认可。（3）工艺中若未采用活

10、性炭处理的，为保障终产品的热原符合要求，需补充完善工艺增加除热原的工艺步骤。（七）配伍稳定性试验审评要求根据临床说明书进行配伍稳定性研究。如果根据已上市产品的信息，已经可以确定主药同常规的输液之间无相互作用，并且产品处方中用到的也是注射制剂的常规辅料，可不必补充进行配伍稳定性研究。其他条件下，可根据评价的需要考虑。（八）审评要求处方合理1、对比原料药和制剂制备及储存过程中有关物质变化情况，如制剂明显的增加，或制定限度或测定结果明显高于已批同品种的有关物质，常被认为本品处方和工艺过程不合理，建议对处方进行适当修改以增加产品的稳定性。2、申报生产处方与申报临床处方不一致，一般采用非书面补充资料。（

11、九）增加规格处理原则1、判断增加规格的合理性。2、需提供原规格和新增规格处方工艺的对比资料。3、增加规格产品的处方和工艺与原规格基本一致，可不进行质量研究（必须进行稳定性考察）三、结构确证2说明结构确证测试样品的来源（精制）和纯度2对照品的来源：是否合法2对含多个手性中心的原料药需确定本品的立体结构，长要求补充进行NOE谱或其他图谱的测定，或提供本品详细的同样测试条件下的核磁共振文献图谱和数据以进一步确定本品的立体结构。2晶型研究发补原则。对于难溶性化合物，制剂为口服固体制剂，同时从文献报道已知晶型对生物利用度或稳定性有明显影响，这种情况应在临床研究前要求进行晶型研究，其它情况可不要求。四、质

12、量研究与质量标准（一）有关物质2一般原料药都需进行有关物质研究，对于供注射用的原料尤其要关注。2仿制药一般不鼓励修订国家标准有关物质方法。2方法学验证中，要求进行主成分同关键中间体和破坏性降解产物分离情况。如未进行可结合影响因素试验考察情况确定，对于破坏性试验，可结合药物本身的稳定性，选择较为敏感的破坏条件即可，不必要求所有破坏条件下的考察。2对于3.1类杂质限度首先要遵循尽可能低的原则（即尽可能通过合成工艺、精制、制剂手段将有关物质的量降到最低），爱审评过程中,其限度的确定应尽可能借鉴已有的文献数据；同品种质量标准和审评意见对该3.1类药品的审评也具有重要的参考价值。如果没有以上的信息，则该类药物应按创新药的审评原则和思路进行审评，对于首家审评的品种，要求应更加严格一些。2注射剂有关物质单个杂志超过0.1%，就应该按照创新药的要求提供详细研究资料（推进这项工作，考虑从首家开始）。2自检与药检所结果了两者差别较大，如审评怀疑方法不合理或较难评价产品质量，可发补要求申报单位请分析原因（检测方法或产品